Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN III. NỘI TIẾT HỌC TRẺ EM VÀ THANH THIẾU NIÊN

Chương 24: Béo phì, Hội chứng Chuyển hóa và Các Rối loạn Cân bằng Năng lượng

Joan C. Han; Ram Weiss
Obesity, Metabolic Syndrome and Disorders of Energy Balance

Sperling Pediatric Endocrinology, 24, 939-1003

Giới thiệu

Tỷ lệ béo phì ở trẻ em trên toàn cầu đã tăng gấp tám lần trong 4 thập kỷ qua, với ước tính hiện tại là 124 triệu trẻ em từ 5 đến 19 tuổi bị béo phì trên toàn thế giới. Quan niệm rằng tế bào mỡ (adipocyte) hoạt động như một cơ quan nội tiết thay vì chỉ đơn thuần là nơi dự trữ lipid đã xuất hiện từ một phần tư thế kỷ trước, khi leptin được xác định là adipokine đầu tiên trong số nhiều loại do mô mỡ sản xuất. Do đó, với cơ sở sinh lý bệnh của béo phì là một dạng rối loạn nội tiết, và vì nhiều biến chứng liên quan đến béo phì có bản chất là một yếu tố nội tiết, các bác sĩ nội tiết nhi khoa ngày càng nhận được nhiều lượt giới thiệu để điều trị béo phì và các bệnh đi kèm. Đái tháo đường tuýp 2, từng hiếm gặp ở trẻ em và thường liên quan đến béo phì, hiện chiếm khoảng một phần ba tổng số ca chẩn đoán đái tháo đường mới ở trẻ em và tiếp tục tăng gần 5% tỷ lệ mắc hàng năm ở thanh thiếu niên.

Chương này cung cấp một khuôn khổ để hiểu về sự điều hòa cân bằng năng lượng và tóm tắt các phương pháp tiếp cận để đánh giá và quản lý bệnh nhân nhi bị béo phì. Ở khía cạnh ngược lại của cán cân năng lượng, các rối loạn do thiếu hụt năng lượng cũng được thảo luận trong chương này, và chúng cung cấp cái nhìn sâu sắc về vấn đề ngược lại của tình trạng thiếu hụt dinh dưỡng. Mặc dù sự thiếu hụt tương đối kiến thức hiện tại về cách cải thiện tốt nhất các yếu tố sinh học, hành vi và môi trường phức tạp góp phần gây ra mất cân bằng năng lượng đặt ra một thách thức điều trị, những tiến bộ gần đây trong các phương pháp tiếp cận “y học chính xác” mới nhắm vào các khiếm khuyết cụ thể trong cân bằng nội môi năng lượng đã mang lại những hiểu biết về các phương pháp điều trị tiềm năng hiệu quả cho cả béo phì và các rối loạn nhẹ cân.

Cân bằng năng lượng

Các thành phần chính của cân bằng năng lượng là lượng năng lượng nạp vào, tiêu hao năng lượng và dự trữ năng lượng. Các nguồn năng lượng nạp vào bao gồm carbohydrate (4 kCal/g), protein (~4 kCal/g), chất béo (9 kCal/g) và cồn (7 kCal/g), thường không đáng kể ở trẻ em nhưng có thể có ý nghĩa ở một số thanh thiếu niên. Tiêu hao năng lượng bao gồm tỷ lệ chuyển hóa cơ bản (BMR – năng lượng cần thiết để duy trì các chức năng của cơ thể, có tương quan cao với khối lượng cơ nạc và các cơ quan, và bị ảnh hưởng bởi các tình trạng bệnh lý khác nhau), hiệu ứng nhiệt của thực phẩm (năng lượng được sử dụng để tiêu hóa thức ăn, sinh nhiệt do chế độ ăn [DIT]), và hoạt động thể chất (sinh nhiệt do tập thể dục và sinh nhiệt do các hoạt động không phải tập thể dục [NEAT], bao gồm các hoạt động sinh hoạt hàng ngày, bồn chồn và duy trì tư thế). Dự trữ năng lượng, chủ yếu ở dạng mỡ, xảy ra khi lượng nạp vào vượt quá lượng tiêu hao. Sử dụng hình ảnh một bồn tắm (Hình 24.1) như một phép ẩn dụ cho cân bằng năng lượng với mực nước đại diện cho tổng dự trữ năng lượng, thể tích nước (tổng lượng mỡ cơ thể) được quyết định bởi việc thêm nước không liên tục từ vòi (các bữa ăn), việc múc nước ra từng đợt (hoạt động thể chất gắng sức), nước liên tục thoát ra từ lỗ thoát đáy (BMR), và nước thoát ra từ lỗ thoát tràn phía trên (NEAT và DIT) được đặt ở điểm thiết lập cho mực nước tối đa (điểm thiết lập cân bằng nội môi của cá nhân). Những thay đổi về tốc độ dòng chảy của vòi, kích thước của các xô nước, đường kính của các lỗ thoát nước, và chiều cao của điểm thiết lập tràn cùng nhau quyết định mực nước trong bồn tắm.

Hình 24.1 Các yếu tố quyết định tổng dự trữ năng lượng của cơ thể được biểu thị bằng nước trong bồn tắm.

Cân bằng năng lượng của con người được điều hòa bởi các cơ chế cân bằng nội môi và phi cân bằng nội môi kết nối phức tạp với nhau. Hệ thống cân bằng nội môi duy trì dự trữ mỡ cơ thể trong một phạm vi khá hẹp cho mỗi cá nhân, đáng chú ý là trong khoảng 10 kCal/ngày trung bình, sao cho ngay cả những xáo trộn nhỏ trong cân bằng cũng có thể dẫn đến tăng cân tích lũy theo thời gian. Hệ thống phi cân bằng nội môi trung gian cho các yếu tố môi trường và nhận thức thúc đẩy việc ăn uống, bao gồm các khía cạnh tưởng thưởng của việc ăn và các hành vi học được dẫn đến việc tiêu thụ thực phẩm vì những lý do khác ngoài việc đáp ứng nhu cầu dinh dưỡng. Mạng lưới thần kinh và các hormone thần kinh-nội tiết của các quá trình cân bằng nội môi và phi cân bằng nội môi tương tác và chồng chéo lên nhau để tạo thành một hệ thống phức tạp tích hợp các tín hiệu về thời gian, không gian và bối cảnh của tình trạng chuyển hóa và chức năng não bộ bậc cao. Bởi vì sự sống còn phụ thuộc vào nguồn cung cấp năng lượng đầy đủ, sự hiệu chỉnh tiến hóa của cân bằng năng lượng ưu tiên việc tiêu thụ thực phẩm và thúc đẩy dự trữ năng lượng dư thừa để bảo vệ chống lại nạn đói khi thực phẩm khan hiếm. Do đó, trong thời đại hiện đại của chúng ta, ở những nơi thực phẩm có sẵn dồi dào, đặc biệt là các loại thực phẩm ngon miệng, giàu năng lượng, các cơ chế ức chế điều hòa cảm giác thèm ăn có thể không đủ để ngăn chặn việc tiêu thụ quá mức.

Điều hòa việc ăn uống

Kiểu ăn uống của con người thường được đặc trưng bởi các đợt tiêu thụ thực phẩm rời rạc xen kẽ với các giai đoạn nhịn ăn. Diễn biến thời gian của mỗi bữa ăn tuân theo một chu kỳ, bao gồm các pha đầu, pha dạ dày, và pha ruột, theo sau là trạng thái sau hấp thu. Pha đầu bao gồm các phản ứng sinh lý đối với suy nghĩ, hình ảnh, mùi và vị của thức ăn để chuẩn bị cho việc ăn vào. Trong pha dạ dày, thức ăn được đưa vào dạ dày và quá trình tiêu hóa chính thức bắt đầu. Khi thức ăn rời khỏi dạ dày, pha ruột bắt đầu, nơi các enzyme tuyến tụy được tiết ra giúp tăng cường tiêu hóa và hấp thu chất dinh dưỡng. Cuối cùng, trong trạng thái sau hấp thu, việc hấp thu chất dinh dưỡng từ bữa ăn đã hoàn tất và nồng độ glucose trong tuần hoàn được duy trì bằng quá trình ly giải glycogen và tân tạo glucose cho đến khi bắt đầu bữa ăn tiếp theo.

Sự điều hòa cảm giác thèm ăn trong ngắn hạn quyết định cảm giác no (satiety – khoảng thời gian giữa các bữa ăn trước khi cảm giác đói thúc đẩy bắt đầu bữa ăn) và cảm giác thỏa mãn (satiation – cảm giác đã ăn đủ, dẫn đến kết thúc bữa ăn). Việc ăn uống được thúc đẩy bởi sự kết hợp của cảm giác đói, bối cảnh xã hội và các yếu tố đầu vào cảm quan. Cảm giác đói được trung gian bởi sự sụt giảm các tín hiệu gây chán ăn (ức chế cảm giác thèm ăn) trong trạng thái sau hấp thu sau bữa ăn trước, và bởi sự gia tăng của ghrelin, một peptide gây thèm ăn (kích thích cảm giác thèm ăn) được tiết ra bởi các tế bào nội tiết của dạ dày trong quá trình nhịn ăn. Việc ăn vào chất dinh dưỡng dẫn đến sự gia tăng các tín hiệu gây chán ăn, bao gồm sự căng giãn của thành dạ dày và sự tiếp xúc cơ học với thức ăn, sự tiết ra các peptide đường ruột (ví dụ: cholecystokinin [CCK], peptide YY, glucagon-like peptide 1 [GLP-1], v.v.), và sự đi vào của các chất dinh dưỡng đã tiêu hóa vào tuần hoàn. Dây thần kinh phế vị là kết nối thần kinh chính giữa đường tiêu hóa (GI) và hệ thần kinh trung ương (CNS). Đây là dây thần kinh sọ dài nhất và chứa cả các sợi cảm giác và vận động tham gia vào việc điều hòa cân bằng nội môi của hệ thần kinh đối giao cảm (“nghỉ ngơi và tiêu hóa”). Các sợi hướng tâm cảm giác của dây phế vị từ ruột kết thúc ở não sau, nơi có các kết nối đến các vùng vỏ não, não trước và não giữa tham gia vào việc điều hòa vận động ly tâm của dây phế vị đối với nhu động và các chức năng bài tiết của đường tiêu hóa để tiêu hóa. Điều quan trọng là, đường tiêu hóa cũng được chi phối bởi các dây thần kinh cột sống, truyền các tín hiệu cảm giác từ đường ruột đến các trung tâm cân bằng nội môi. Cảm giác thỏa mãn đạt được khi ghrelin giảm; sự căng dạ dày kích hoạt các sợi hướng tâm của dây phế vị gây chán ăn đến não sau; và sự gia tăng glucose, insulin và các peptide gây chán ăn dẫn đến làm chậm nhu động dạ dày và truyền tín hiệu cảm giác no đến CNS. Cảm giác no, quyết định khoảng thời gian cho đến bữa ăn tiếp theo, bị ảnh hưởng bởi số lượng và thành phần của bữa ăn trước đó và các yếu tố sinh lý bổ sung, chẳng hạn như hệ vi sinh vật đường ruột, các sản phẩm lên men và axit mật.

Các khía cạnh phi dinh dưỡng của việc điều hòa bữa ăn bao gồm độ ngon của thực phẩm và các yếu tố tâm thần kinh, chẳng hạn như sự tỉnh thức, căng thẳng, yêu cầu nhận thức và sự tỉnh táo. Cảm giác thèm ăn có liên quan đến các khía cạnh khoái lạc của việc ăn uống do sự kích hoạt của con đường tưởng thưởng vỏ não-vùng rìa (mesocorticolimbic reward pathway). Sự kích hoạt thụ thể opioid trung gian cho cảm giác tưởng thưởng của thức ăn và niềm vui khi ăn, trong khi sự kích hoạt hệ dopaminergic trung gian cho giá trị tưởng thưởng của thức ăn và động lực để có được thức ăn. Bối cảnh xã hội (các cuộc tụ họp và sự kiện nơi việc tiêu thụ thực phẩm được mong đợi) và các yếu tố đầu vào cảm quan (hình ảnh và mùi của thức ăn ngon miệng) có thể thúc đẩy việc ăn uống khi không có cảm giác đói, làm cho các yếu tố ngẫu nhiên của môi trường và việc kiểm soát kích thích trở nên quan trọng không kém các tín hiệu sinh lý trong việc quản lý béo phì.

Hệ thống cân bằng nội môi cho cân bằng năng lượng

Hệ thần kinh trung ương (CNS) là trung tâm kiểm soát cân bằng nội môi năng lượng. Các tín hiệu hướng tâm từ ngoại vi cung cấp thông tin về tình trạng năng lượng đến não, nơi xử lý các tín hiệu này và sau đó gửi các tín hiệu ly tâm để điều chỉnh lượng năng lượng nạp vào và tiêu hao. Hệ thống này được điều khiển bởi một số nhân vùng dưới đồi, nhận một loạt các tín hiệu đầu vào từ hormone, thần kinh, môi trường và vỏ não. Các tín hiệu này, dựa trên hướng của chúng, kích hoạt các con đường truyền tín hiệu gây chán ăn (anorexigenic) hoặc gây thèm ăn (orexigenic). Đầu ra của hệ thống được truyền qua hệ thần kinh tự chủ và được các cơ quan ngoại vi chuyển thành hành vi tìm kiếm thức ăn, bảo tồn/lãng phí năng lượng và các thích ứng sinh lý (một cái nhìn đơn giản hóa về các con đường này được trình bày trong Hình 24.2). Mục tiêu sinh lý của cân bằng nội môi năng lượng là duy trì mức độ ổn định của tổng lượng mỡ cơ thể hơn là trọng lượng tổng thể. Do đó, leptin, được tiết ra tương ứng với tổng khối lượng mỡ, hoạt động phù hợp như một tín hiệu tuần hoàn quan trọng để truyền đạt tình trạng mỡ đến CNS. Sự gắn kết của các hormone này với các thụ thể tương ứng của chúng trong nhân cung (ARC) của vùng dưới đồi làm tăng các tín hiệu gây chán ăn/dị hóa từ các tế bào thần kinh biểu hiện proopiomelanocortin (POMC)/cocaine-amphetamine–related transcript (CART) và làm giảm các tín hiệu gây thèm ăn/đồng hóa từ các tế bào thần kinh biểu hiện Agouti-related peptide (AgRP)/neuropeptide Y (NPY). Một sơ đồ về các con đường cân bằng nội môi năng lượng này được trình bày trong Hình 24.3, và các chi tiết hơn về từng hormone sẽ được mô tả sau.

Hình 24.2 Cái nhìn đơn giản hóa về hệ thống năng lượng cân bằng nội môi và các đầu vào/đầu ra của nó. Các nhân vùng dưới đồi chi phối cân bằng nội môi. Các đầu vào của chúng bao gồm hormone (như leptin hoặc ghrelin), các tín hiệu thần kinh (trực tiếp từ đường tiêu hóa), chất dinh dưỡng và các tín hiệu môi trường. Sự tích hợp của các tín hiệu này dẫn đến một đầu ra tự chủ quyết định sự chiếm ưu thế của nhánh gây thèm ăn hoặc gây chán ăn.

Hình 24.3 Sơ đồ các con đường cân bằng nội môi năng lượng. Các đường có mũi tên chỉ tác động kích thích. Các đường có vạch vuông góc ở cuối chỉ tác động ức chế. AgRP, peptide liên quan đến Agouti; BDNF, yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não; CART, transcript liên quan đến cocaine-amphetamine; CCK, cholecystokinin; CPE, carboxypeptidase E; GI, đường tiêu hóa; GLP-1, glucagon-like peptide 1; IR, thụ thể insulin; LR, thụ thể leptin; MSH, hormone kích thích tế bào hắc tố; NPY, neuropeptide Y; PC1, prohormone convertase 1; POMC, proopiomelanocortin; PP, polypeptide tuyến tụy; PYY, peptide YY; TrkB, tropomyosin-related kinase B; Y2R, thụ thể neuropeptide Y loại 2; Y4R, thụ thể neuropeptide Y loại 4.

Hệ thống hướng tâm

Việc theo dõi tình trạng chuyển hóa diễn ra ở nhiều vùng của cơ thể và đánh giá các dạng năng lượng tuần hoàn có sẵn để sử dụng ngay lập tức và dao động trong suốt chu kỳ bữa ăn, cũng như các dạng năng lượng dự trữ ổn định hơn, cụ thể là mỡ. Việc phát hiện trực tiếp các dạng năng lượng tuần hoàn sử dụng các thụ thể đặc hiệu cho vi chất dinh dưỡng hoặc các hệ thống phát hiện tế bào, chẳng hạn như dòng chảy đường phân tạo ra lượng adenosine triphosphate (ATP) khác nhau tùy thuộc vào sự sẵn có của glucose. Việc giám sát gián tiếp liên quan đến các hormone cận tiết và nội tiết phản ánh tình trạng năng lượng và cả các thụ thể căng giãn trong đường tiêu hóa phát hiện thể tích của vật chất trong ruột, dù có dinh dưỡng hay không, thay vì các vi chất dinh dưỡng cụ thể. Dòng máu và hệ thần kinh tự chủ, chủ yếu là dây thần kinh phế vị hướng tâm, là các tuyến đường chính để truyền thông tin chuyển hóa từ ngoại vi đến CNS. Vùng dưới đồi nền giữa (MBH, chứa nhân cung [ARC], nhân bụng giữa vùng dưới đồi [VMH], và lồi giữa [ME]) và phức hợp phế vị lưng (DVC, chứa nhân bó đơn độc [NTS], vùng postrema [AP], và nhân vận động lưng của dây thần kinh phế vị [DMV]) của hành não có một hàng rào máu não (BBB) dạng cửa sổ đặc biệt, cho phép các hormone và vi chất dinh dưỡng tuần hoàn khuếch tán vào các vùng não này để được phát hiện bởi các thụ thể và cơ chế cảm nhận đặc hiệu. DVC cũng nhận các sợi hướng tâm cảm giác từ dây thần kinh phế vị, chi phối đường tiêu hóa từ thực quản đến đại tràng và cung cấp thông tin từ các cảm biến hóa học và cơ học trong ruột đến CNS.

Điều hòa dương

Ngoài mạng lưới thần kinh nội tại mặc định ưu tiên cân bằng năng lượng dương, hiện tại, một tín hiệu điều hòa dương bổ sung từ ngoại vi được biết là có thể tăng cường xu hướng này.

Ghrelin. Ghrelin là một peptide 28 axit amin được octanoyl hóa, là một phối tử của thụ thể tiết hormone tăng trưởng (GHSR) và được dạ dày và tá tràng tiết ra một cách nội sinh trong trạng thái đói. Ghrelin lưu thông trong dòng máu đến CNS, nơi nó gắn vào các thụ thể GHSR ở vùng dưới đồi và thân não, tiếp cận qua các cửa sổ và vận chuyển chọn lọc qua BBB. Kích thích GHSR ở tuyến yên gây giải phóng hormone tăng trưởng (GH) trong khi kích thích GHSR ở VMH thúc đẩy cân bằng năng lượng dương thông qua việc tăng cảm giác đói, ăn vào, tích tụ mỡ và giảm tiêu hao năng lượng. Cho đến nay, ghrelin là hormone peptide gây thèm ăn duy nhất được biết đến sản xuất ở ngoại vi. Sự bài tiết ghrelin của dạ dày kết thúc khi chất dinh dưỡng đi vào dạ dày và ruột sau bữa ăn. Ghrelin tăng cùng với cảm giác đói tăng lên, và ghrelin đạt đỉnh khi cảm giác no kết thúc và việc ăn uống tự nguyện bắt đầu. Việc truyền ghrelin ngoại sinh gây ra việc ăn uống, hỗ trợ vai trò của ghrelin trong việc khởi xướng bữa ăn. Những người béo phì so với những người có cân nặng bình thường có nồng độ ghrelin huyết tương thấp hơn trên toàn cầu nhưng vẫn giữ được mô hình tăng ghrelin khi đói và giảm khi ăn theo nhịp sinh học tương tự, cho thấy ghrelin phản ứng với béo phì hơn là nguyên nhân gây ra nó. Giảm cân do hạn chế chế độ ăn dẫn đến tăng ghrelin trong khi phẫu thuật nối tắt dạ dày dẫn đến giảm ghrelin, điều này có thể góp phần vào sự khác biệt trong việc tăng cân trở lại sau khi giảm cân bằng các phương pháp khác nhau này. Điều quan trọng là, ghrelin được kích hoạt từ dạng tiền hormone của nó bằng cách gắn axit octanoic vào một gốc serine bởi ghrelin O-acetyltransferase (GOAT). Dạng không acyl hóa hoạt động như một tín hiệu cân bằng nội môi nhưng không gắn vào thụ thể GH.