Trị liệu miễn dịch công nghệ gen

MỞ ĐẦU

Ý tưởng khai thác hệ miễn dịch để điều trị ung thư – trị liệu miễn dịch (cancer Immunotherapy) đã nảy sinh cách đây ít nhất một thế kỷ. Trị liệu miễn dịch nói chung nếu phân loại theo chức năng thì gồm 2 thể loại:

Trị liệu miễn dịch thụ động – đưa các yếu tố biểu hiện của hệ miễn dịch (các kháng thể phản ứng khối u, các cytokin kháng u hoặc các TB hiệu ứng diệt ung thư) tới bệnh nhân với mục đích là để các tác nhân này tấn công trực tiếp các TB ung thư.

Trị liệu miễn dịch chủ động (bao hàm các vaccin kháng u và các cytokin kích thích miễn dịch) nhằm kích thích hệ miễn dịch kháng u một cách hiệu quả. Cả trị liệu miễn dịch chủ động và thụ động đều là những bộ phận không thể tách rời của thực hành y học hiện đại với các vấn đề đa dạng như điều trị rắn cắn và phòng ngừa các bệnh truyền nhiễm.

Nhưng đối với ung thư  thì vai trò  của hệ miễn dịch và trị liệu miễn dịch đã là một chủ đề tranh cãi suốt 50 năm qua, trọng điểm tranh cãi là liệu các TB khối u sinh miễn dịch trong túc chủ của chúng là gốc rễ của vấn đề hay là hệ miễn dịch có khả năng kiểm soát hoặc loại trừ các TB ác tính.

Hiện tại, lý lẽ có vẻ ngả theo hướng có lợi cho trị liệu miễn dịch ung thư, một phần là do người ta am hiểu hơn về sinh học khối u cũng như đã phát động được các cơ chế điều hòa miễn dịch kháng u hiệu quả.

Nếu các TB ung thư dễ bị kiểm soát bởi hệ miễn dịch thì sự thành công của miễn dịch trị liệu ung thư chỉ đơn giản là vấn đề về sự né tránh của khối u khỏi sự kiểm soát miễn dịch.

Người gây được uy tín trong thử nghiệm trị liệu miễn dịch chủ động đầu tiên là Coley. Ngay từ cuối thế kỷ 19 đầu thế kỷ 20 ông đã tiêm vi khuẩn chết vào các khối u. Sau đó lại thử nghiệm tiêm vào khối u các tác nhân khác gây cảm ứng đáp ứng viêm (như các chủng BCG của Mycobacterium bovis hoặc các virus), hoặc tiêm chủng cho bệnh nhân ung thư các chế phẩm của tế bào khối u toàn phần. Mặc dầu một số bệnh nhân biểu lộ có hiệu ứng với trị liệu miễn dịch sớm, nhưng thắng lợi tổng thể thì dường như là chưa có.

Nhờ sự phát triển của công nghệ lai tế bào B và kháng thể đơn dòng vào những năm 1970, các bệnh nhân đã được xử lý bằng trị liệu miễn dịch thụ động với các kháng thể đơn dòng của chuột đã làm tinh khiết để phản ứng với các kháng nguyên ung thư xác định. Cùng thời gian trên, lymphokin interleukin 2 (IL-2) kích thích miễn dịch cũng đã được phân dòng và dẫn đến các thử nghiệm lâm sàng trị liệu miễn dịch với cytokin tái tổ hợp. Công nghệ DNA tái tổ hợp nhanh chóng tiến tới các thử nghiệm về các cytokin khác có khả năng thúc đẩy các hoạt tính miễn dịch kháng u hoặc làm trung gian cho các hiệu ứng kháng u trực tiếp. Công nghệ này cũng dẫn đến việc sản xuất ra các protein kháng nguyên khối u tái tổ hợp cho các vaccin đặc hiệu kháng u.

Mặc dù sự ngụy biện cho các chiến lược trị liệu miễn dịch trên cơ sở điều hành các protein tái tổ hợp ngày càng gia tăng, nhưng những thành công được đánh giá là kiểm soát được khối u thì tương đối hiếm.  Quan trọng hơn là việc sử dụng một số cytokin tái tổ hợp trong các TNLS  thường đi kèm với các độc tính rất nguy hiểm thậm chí đe dọa tới sinh mạng con người. 

Gen trị liệu có tiềm năng đề xuất các phương thức trị liệu miễn dịch vừa hiệu quả hơn lại ít nguy hiểm hơn. Việc điều phối các protein trị liệu mã hóa cho các gen có thể duy trì được mức protein “tự nhiên” hơn in vivo, giảm thiểu các vấn đề liên quan tới cytokin vừa có độc tố với nồng độ cao mà lại có đời sống bán phần ngắn. Trị liệu miễn dịch công nghệ gen cũng phải khắc phục vấn đề là cần sản xuất và làm tinh khiết một lượng lớn các protein tái tổ hợp – một quá trình có thể gây cản trở cho việc khởi đầu các thử nghiệm trên người. Đối với các vaccin kháng u thì sự chuyển giao bằng công nghệ gen cũng có thể nhận dạng được miễn dịch kháng nguyên làm lợi hơn cho sự khởi đầu đáp ứng miễn dịch kháng u.

Đây là những lý do làm cho gen trị liệu được đón chào nhiệt liệt trong việc phát triển các chiến lược trị liệu miễn dịch hiện nay. Trong chương này chúng tôi sẽ đề cập một cách tổng quan về hệ miễn dịch liên quan với ung thư và sau đó giới thiệu ngắn gọn các phương pháp trị liệu miễn dịch công nghệ gen đã được khảo sát trên các mô hình động vật cũng như các thử nghiệm trên người cho tới thời điểm này. Trên Bảng 1 trình bày các ví dụ về trị liệu miễn dịch công nghệ gen của các thử nghiệm lâm sàng trên người hiện thời.

Bảng 8.1. Các ví dụ về các thử nghiệm lâm sàng sử dụng trị liệu miễn dịch công nghệ gen   trên các bệnh nhân ung thư

MIỄN DỊCH HỌC KHỐI U

Các cơ chế hiệu ứng miễn dịch

Đáp ứng miễn dịch về nguyên tắc được phân thành 2 con đường cơ bản: miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thu được. Một cách đơn giản là, các đáp ứng miễn dịch thu được là kết quả từ sự “rèn luyện” (education) kháng nguyên của hệ thống miễn dịch, trong khi đó thì các đáp ứng bẩm sinh được hiểu là “được thừa hưởng” (inherited). Trong đáp ứng miễn dịch bẩm sinh, hoạt tính hiệu ứng được phát ra thông qua việc gắn kết của các receptor được mã hóa bởi các gen dòng mầm. Các đáp ứng miễn dịch thu được phụ thuộc vào sự đa dạng của các receptor có thể biến đổi, được biểu hiện bởi các tế bào T hoặc B, chúng được lắp ráp bởi tái tổ hợp soma của các yếu tố gen dòng mầm. Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh có thể được hình dung như là một cơ chế bảo vệ miễn dịch tiền tiêu được phát triển theo dẫn liệu của các kháng nguyên nghi ngờ, trong khi đó miễn dịch thu được là một đáp ứng muộn do gặp gỡ kháng nguyên đặc hiệu. Các đáp ứng miễn dịch cả trong miễn dịch bẩm sinh cũng như miễn dịch thu được đều liên quan tới kiểm soát miễn dịch ung thư. Bảng 8.2 dưới đây liệt kê các hiệu ứng có liên quan tới miễn dịch khối u.

Bảng 8.2. Các hiệu ứng của các đáp ứng miễn dịch kháng u