U Tân sinh Đường mật, ấn bản 2026. CHƯƠNG 10. TỐI ƯU HÓA LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH CHO UNG THƯ ĐƯỜNG MẬT

U Tân sinh Đường mật, ấn bản 2026 (Biliary Tract Neoplasms, First Edition) – (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier.
Chủ biên: GS.TS.BS. Timothy M. Pawlik, GS.TS.BS.Shishir K. Maithel
Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Ths.Bs. Nguyễn Viết Bình, Ts.BS. Nguyễn Văn Đăng, TS.BS. Nguyễn Huy Toàn, TS.BS. Nguyễn Văn Thuỷ, Ts.BS. Nguyễn Hải Hoàng, BSCKII. Trần Huy Kính, Ths.Bs. Nguyễn Ngọc Tuấn Anh

U TÂN SINH ĐƯỜNG MẬT (Biliary Tract Neoplasms)

CHƯƠNG 10. TỐI ƯU HÓA LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH CHO UNG THƯ ĐƯỜNG MẬT

Frances J. Bennett, Emilie A.K. Warren, Shishir K. Maithel và Gregory B. Lesinski
Phân khoa Ung thư Ngoại khoa, Khoa Ngoại, Viện Ung thư Winship, Đại học Emory, Atlanta, GA, Hoa Kỳ; Phân khoa Ung thư Ngoại khoa, Khoa Ngoại, Đại học Northwestern, Chicago, IL, Hoa Kỳ; Khoa Huyết học và Ung thư Nội khoa, Viện Ung thư Winship, Đại học Emory, Atlanta, GA, Hoa Kỳ

Các Con Đường Miễn Dịch Có Thể Nhắm Mục Tiêu Trong Ung Thư Biểu Mô Đường Mật

Ung thư biểu mô đường mật (Cholangiocarcinoma – CCA), bệnh lý ác tính nguyên phát tại gan phổ biến thứ hai, bắt nguồn từ các tế bào biểu mô đường mật (Yang và cs., 2023) và được phân loại dựa trên vị trí giải phẫu khởi phát bệnh trong cây đường mật, bao gồm ung thư biểu mô đường mật trong gan (intrahepatic CCA – iCCA), ung thư biểu mô đường mật rốn gan (perihilar CCA – pCCA), chiếm 50% đến 60% các trường hợp, và ung thư biểu mô đường mật ngoài gan đoạn xa (distal CCA – dCCA) (Banales và cs., 2020). Mặc dù bệnh lý học nền tảng và tiên lượng thay đổi tùy theo từng phân tuýp, CCA mang một tiên lượng xấu với tỷ lệ sống thêm toàn bộ (overall survival – OS) sau 5 năm dưới 25% và tỷ lệ tái phát sau 1 năm là 60% (Banales và cs., 2020; Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ – American Cancer Society, 2023). CCA thường phát triển trên nền tình trạng viêm mạn tính và xơ hóa mô kẽ, tạo ra một vi môi trường khối u xơ hóa (desmoplastic tumor microenvironment – TME). Một bối cảnh phức tạp và không đồng nhất cũng được thể hiện rõ, bao gồm nhiều loại tế bào miễn dịch, như nguyên bào sợi liên quan đến ung thư (cancer-associated fibroblasts – CAFs), tế bào nội mô liên quan đến ung thư, đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, tế bào diệt tự nhiên (natural killer – NK) và tế bào T (Banales và cs., 2020). Gần đây, liệu pháp miễn dịch đã được bổ sung vào phác đồ ưu tiên trước đây gồm hóa trị gemcitabine và cisplatin như một tiêu chuẩn chăm sóc mới trong bối cảnh bệnh lý giai đoạn tiến triển, dựa trên kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng pha III gần đây là TOPAZ-1 và KEYNOTE-966 (Oh và cs., 2022; Kelley và cs., 2023; Yang và cs., 2023). Khi chúng ta nỗ lực hướng tới việc cải thiện hơn nữa hiệu quả của liệu pháp miễn dịch trong căn bệnh này, việc thấu hiểu các tương tác đa diện diễn ra trong TME là một điều vô cùng quan trọng. Trong chương này, chúng tôi sẽ làm nổi bật một số con đường miễn dịch có thể nhắm mục tiêu trong CCA, cũng như thảo luận về các dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng mới nổi.

Ung thư biểu mô đường mật: Bối cảnh miễn dịch

CCA thể hiện tính không đồng nhất về mặt phân tử ở mức độ cao dựa trên vị trí giải phẫu khởi phát bệnh (Banales và cs., 2020). Đã có nhiều nghiên cứu nỗ lực cung cấp các khung khái niệm để thông qua đó phân loại CCA sâu hơn ở cấp độ phân tử, hầu hết đều liên quan đến sự xâm nhập của tế bào miễn dịch trong khối u (Job và cs., 2020; Carapeto và cs., 2022; Chen và cs., 2022b). Chen và cộng sự (2022b) đã thu thập 66 mẫu mô khối u từ 16 người bệnh mắc iCCA đa ổ được chỉ định phẫu thuật cắt bỏ và phân loại các khối u này dựa trên cụm miễn dịch (immune clustering). Tình trạng cụm miễn dịch cao tương ứng với mức độ xâm nhập của tế bào miễn dịch nhiều hơn, bao gồm các tế bào T CD8+, tế bào T CD4+ và tế bào B CD20+, đi kèm với sự điều hòa tăng cường của các con đường miễn dịch, và sự biểu hiện lớn hơn của một dấu ấn gen interferon (interferon – IFN), vốn là yếu tố dự báo đáp ứng với thuốc kháng PD-1 (anti-programmed death-1) trong nhiều loại khối u đặc. Hơn nữa, sự biểu hiện của CD8B và chất đồng kích thích tế bào T cảm ứng (inducible T cell costimulator – ICOS) có thể được sử dụng để phân biệt giữa các kiểu hình cụm miễn dịch cao và thấp, tiếp tục củng cố khả năng ứng dụng của bảng phân loại này trong bối cảnh lâm sàng (Chen và cs., 2022b). Tương tự, Carapeto và cộng sự (2022) đã đánh giá các mẫu mô cắt bỏ từ 96 người bệnh mắc iCCA dựa trên kiểu hình miễn dịch “nóng” (hot) hoặc “lạnh” (cold). Trong báo cáo này, hai phân nhóm người bệnh đã được xác định dựa trên sự biểu hiện tại trung tâm khối u của các tế bào có mức độ PD-1 hoặc gen kích hoạt tế bào lympho 3 (lymphocyte-activation gene-3 – LAG-3) cao, hoặc các tế bào có mức độ CD3/4/ICOS thấp, vốn có liên quan đến tỷ lệ OS kém hơn. Những dữ liệu này chỉ ra rằng người bệnh thuộc một phân nhóm nhất định có thể hưởng lợi từ các liệu pháp nhắm mục tiêu vào PD-1 và LAG-3. Phát hiện này củng cố quan điểm cho rằng sự xâm nhập tế bào miễn dịch vào khối u CCA có tương quan với các tiên lượng (Carapeto và cs., 2022). Một sơ đồ phân loại khác phân nhóm iCCA dựa trên các loại tế bào xâm nhập khối u, cụ thể là phân tuýp sa mạc miễn dịch (immune desert), viêm (inflammatory), dòng tủy (myeloid) hoặc trung mô (mesenchymal) (Job và cs., 2020). Phân tuýp viêm nói riêng được đặc trưng bởi một TME chứa nhiều tế bào miễn dịch và biểu hiện cao của nhiều chốt kiểm soát miễn dịch khác nhau, qua đó giúp nhận diện một phân tuýp iCCA tiềm năng có thể nhạy cảm hơn với liệu pháp miễn dịch (Job và cs., 2020). Bất kể mức độ biểu hiện ra sao, các mức độ đáp ứng khác nhau với liệu pháp ức chế chốt kiểm soát miễn dịch với những đáp ứng hạn chế trong nhiều nghiên cứu một phần là do các con đường ức chế miễn dịch bên trong TME của CCA (Diggs và cs., 2021). Với khả năng thấu hiểu và phân loại CCA tốt hơn dựa trên bối cảnh miễn dịch, các phác đồ điều trị cá thể hóa cho từng người bệnh cụ thể trở nên khả thi hơn. Dưới đây, chúng tôi sẽ thảo luận về một tập hợp con của nhiều loại tế bào miễn dịch và con đường miễn dịch đang được khảo sát như là các mục tiêu điều trị đối với CCA (Hình 10.1).

Hình 10.1 Vi môi trường miễn dịch của khối u biểu mô đường mật. Ung thư biểu mô đường mật (CCA) thường phát sinh trong bối cảnh viêm mạn tính và xơ hóa mô kẽ, dẫn đến một vi môi trường khối u (TME) xơ hóa. TME bên trong CCA bao gồm nhiều loại tế bào miễn dịch khác nhau, thúc đẩy tình trạng ức chế miễn dịch làm suy yếu chức năng chống khối u của các tế bào miễn dịch tự nhiên, bao gồm khả năng gây độc tế bào của các tế bào T CD8+. Một số tế bào miễn dịch góp phần vào sự ức chế miễn dịch này bao gồm nguyên bào sợi liên quan đến ung thư (CAFs), tế bào T điều hòa (Treg), tế bào ức chế nguồn gốc dòng tủy (MDSCs), bạch cầu đa nhân trung tính liên quan đến khối u (TANs) và đại thực bào liên quan đến khối u (TAMs). (Nguồn: Từ Chen, Y., McAndrews, K.M., Kalluri, R., 2021, Clinical and therapeutic relevance of cancer-associated fibroblasts. Nat. Rev. Clin. Oncol. 18 (12), 792-804. doi: 10.1038/s41571-021-00546-5. Từ Ravichandra, A., Bhattacharjee, S., Affo, S., 2022, Cancer-associated fibroblasts in intrahepatic cholangiocarcinoma progression and therapeutic resistance. Adv. Cancer Res. 156, 201-226. doi:10.1016/bs.acr.2022.01.009. Từ Montori, M., Chiara, S., Argenziano, M.E., Balducci, D., Blasio, F.D., Martini, F., Buono, T., Benedetti, A., Marzioni, M., Maroni, L., 2022. Cancer-associated fibroblasts in cholangiocarcinoma: current knowledge and possible implications for therapy. J. Clin. Med. 11 (21), 6498. doi: 10.3390/jcm11216498. Từ Greten, T.F., Schwabe, R., Bardeesy, N., Ma, L., Goyal, L., Kelley, R.K., Wang, X. W., 2023. Immunology and immunotherapy of cholangiocarcinoma. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 20 (6), 349-365. doi: 10.1038/s41575-022-00741-4.)

Nhắm mục tiêu vào tế bào lympho: Tế bào T và ức chế chốt kiểm soát

Sự xâm nhập nhiều hơn của tế bào T vào TME của khối u CCA có liên quan đến đáp ứng vượt trội với các liệu pháp nhắm mục tiêu vào chốt kiểm soát miễn dịch và cải thiện kết cục lâm sàng, cụ thể là OS (Goeppert và cs., 2013; Banales và cs., 2020). Nghiên cứu trước đây phân tích mối quan hệ giữa tính không đồng nhất phân tử nội khối u và quá trình sinh ung thư bằng phương pháp phân tích hệ phiên mã tế bào đơn đã xác định được 20 phân tuýp tế bào T CD4+ và CD8+ bên trong TME của iCCA, bao gồm các tế bào T ngây thơ (naïve), tế bào T gây độc tế bào (cytotoxic) và tế bào T kiệt sức (exhausted) (Ma và cs., 2021). Một phân tích tế bào đơn khác (Ma và cs., 2019) đã chứng minh rằng các khối u CCA có tính không đồng nhất phân tử nội khối u thấp hơn có xu hướng biểu hiện nhiều phân tử chốt kiểm soát miễn dịch hơn so với các khối u có TME đa dạng hơn. Điểm khác biệt này ủng hộ khái niệm cho rằng những người bệnh có sự xâm nhập tế bào miễn dịch vào khối u nhiều hơn, nhưng lại ít không đồng nhất hơn, có thể là quần thể người bệnh CCA lý tưởng cho liệu pháp chốt kiểm soát miễn dịch (Ma và cs., 2019).

Con đường thụ thể chết theo chương trình-1/phối tử chết theo chương trình-1 (PD-1/PD-L1) là một con đường chốt kiểm soát miễn dịch thường được nhắm tới trong nhiều bệnh lý ác tính, bao gồm cả CCA. Nhìn chung, chức năng chống khối u của các tế bào T đã hoạt hóa sẽ bị suy giảm khi PD-L1 hoặc PD-L2 liên kết với thụ thể PD-1 trên tế bào T. Việc ức chế sự tương tác này bằng liệu pháp miễn dịch kháng PD-1/PD-L1 được giả thuyết là sẽ bảo tồn được chức năng chống khối u tự nhiên của các tế bào T bên trong khối u đặc (Hình 10.2) (Sun và cs., 2018). Giống như các báo cáo về sự biểu hiện PD-L1 trong các ung thư đường mật (biliary tract cancers – BTC) có sự dao động rất lớn, từ mức thấp nhất là 9% đến mức cao nhất là 72% (Ahn và cs., 2020), cũng có những phát hiện trái chiều trong y văn mô tả về mối quan hệ giữa sự biểu hiện PD-1/PD-L1 và khả năng đáp ứng với liệu pháp nhắm mục tiêu trong CCA (Kim và cs., 2020; Oh và cs., 2022; Kelley và cs., 2023). Thử nghiệm TOPAZ-1 là thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đầu tiên chứng minh được sự cải thiện về kết cục lâm sàng ở những người bệnh mắc CCA không thể phẫu thuật cắt bỏ khi được điều trị bước một bằng hóa trị phối hợp gemcitabine và cisplatin (tiêu chuẩn chăm sóc trước đây), cộng với durvalumab, một thuốc ức chế PD-L1 (Oh và cs., 2022). Tỷ lệ OS ước tính sau 2 năm ở nhánh dùng durvalumab là 24,9% (Khoảng tin cậy – CI 95%, 17,9-32,5) so với chỉ 10,4% (CI 95%, 4,7-18,8) ở nhánh dùng giả dược (Oh và cs., 2022). Ngay sau đó, thử nghiệm KEYNOTE-966 đã được tiến hành, đây cũng tương tự là một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng pha III so sánh phác đồ chỉ dùng gemcitabine cộng với cisplatin, hoặc phối hợp thêm với pembrolizumab, một thuốc ức chế PD-1 (Kelley và cs., 2023). Những người bệnh trong nhánh dùng pembrolizumab đã cho thấy sự cải thiện về trung vị thời gian OS so với nhánh dùng giả dược (lần lượt là 12,7 tháng; CI 95% 11,5-13,6 so với 10,9 tháng; CI 95% 9,9-11,6) (Kelley và cs., 2023). Dựa phần lớn vào các phát hiện của thử nghiệm TOPAZ-1, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt việc sử dụng durvalumab phối hợp với gemcitabine cộng với cisplatin cho những người bệnh mắc ung thư đường mật tiến triển tại chỗ hoặc di căn vào tháng 9 năm 2022 (Oh và cs., 2022; Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ, 2022). Điều này đánh dấu bước tiến đầu tiên trong các lựa chọn điều trị cho quần thể người bệnh này kể từ thử nghiệm ABC-02 vào năm 2010 (Valle và cs., 2010).

Hình 10.2 Vi môi trường khối u biểu mô đường mật: Tế bào T. Nhiều con đường và các tương tác tế bào miễn dịch khác nhau bên trong vi môi trường khối u hoạt động nhằm làm suy giảm hoạt tính chống khối u của tế bào T, từ đó thúc đẩy sự tiến triển của khối u. (A) PD-L1, được biểu hiện trên tế bào khối u, liên kết với PD-1 trên tế bào T CD8+, dẫn đến sự ức chế độc tính tế bào. (B) Các chất ức chế PD-1/PD-L1 hoạt động bằng cách ngăn chặn sự liên kết của PD-L1 và PD-1, cứu vãn hoạt tính chống khối u của các tế bào T bên trong khối u. (C) Tế bào trình diện kháng nguyên (APCs) biểu hiện CD40, gắn kết với phối tử CD40 (CD40L) trên tế bào T gây ra sự hoạt hóa tế bào T ở xuôi dòng. (D) Các chất chủ vận CD40 tạo tiềm năng hoạt hóa tế bào T mạnh mẽ hơn. (Nguồn: Từ Sun, C., Mezzadra, R., Schumacher, T.N., 2018. Regulation and function of the PD-L1 checkpoint. Cell Press 48 (3), 434–452. doi: 10.1016/j.immuni.2018.03.014. Từ Diggs, L.P., Ruf, B., Ma, C., Heinrich, B., Cui, L., Zhang, Q., McVey, J.C., Wabitsch, S., Heinrich, S., Rosato, U., Lai, W., Subramanyam, V., Longerich, T., Loosen, S.H., Luedde, T., Neumann, U.P., Desar, S., Kleiner, D., Gores, G., Wang, X.W., Greten, T.F., 2021. CD40-mediated immune cell activation enhances response to anti-PD-1 in murine intrahepatic cholangiocarcinoma. J. Hepatol. 74 (5), 1145-1154. doi:10.1016/j.jhep.2020.11.037.)

Mặc dù các thử nghiệm TOPAZ-1 và KEYNOTE-966 đã mang lại một bước tiến bộ trong các lựa chọn điều trị cho thuần tập người bệnh này, một số nghiên cứu đang diễn ra và gần đây đang tiếp tục khám phá các liệu pháp bổ sung phối hợp cùng với liệu pháp miễn dịch kháng PD-1/PD-L1 nhằm tạo tiềm năng cho một đáp ứng chống khối u mạnh mẽ hơn và cải thiện hơn nữa các kết cục lâm sàng. Người bệnh mắc CCA không tạo ra những đáp ứng thực sự mạnh mẽ đối với đơn trị liệu nhắm mục tiêu vào PD-1/PD-L1 một phần là do TME có tính ức chế, điều này một phần có thể quy cho sự ức chế chức năng và/hoặc sự sống còn của tế bào T thông qua nhiều cơ chế phức tạp khác nhau (Diggs và cs., 2021). Các chiến lược để vượt qua sự suy giảm này đang được nghiên cứu, cụ thể là các cách tiếp cận làm thay đổi cơ chế giao tiếp chéo (crosstalk) giữa các tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cells – APCs) và tế bào T hiệu ứng. Ví dụ, sự hoạt hóa của tế bào T hiệu ứng CD8+ được kích ứng ở ngược dòng nhờ sự tương tác giữa CD40 và phối tử CD40 (CD40L) tương ứng trên tế bào APCs và tế bào T (Hình 10.2) (Diggs và cs., 2021). Do đó, nhắm mục tiêu thông qua hoạt động chủ vận CD40 để tăng cường sự hoạt hóa và mồi khởi động tế bào T CD8+ đã được đặt giả thuyết là sẽ cải thiện đáp ứng với các thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch. Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh với các mô hình iCCA khác nhau trên chuột bạch rằng, việc phối hợp thuốc chủ vận CD40 với liệu pháp kháng PD-1 đã làm giảm đáng kể gánh nặng khối u so với điều trị đơn trị liệu bằng bất kỳ loại thuốc nào, mang đến một phối hợp trị liệu mới mẻ để khám phá sâu hơn trong điều trị CCA (Diggs và cs., 2021). Ngoài ra, các kháng thể đặc hiệu kép gắn kết tế bào T (bispecific T cell engagers – BiTEs) đại diện cho một phương pháp khác để tăng cường đáp ứng của tế bào T đối với khối u. Kháng thể BiTEs liên kết sự gắn kết của tế bào T với sự gắn kết của một mục tiêu khác, điển hình là một protein được biểu hiện trên tế bào khối u (Wathikthinnakon và cs., 2022). Trong một mô hình CCA in vitro, việc tiền điều trị các tế bào CCA bằng gemcitabine đã được thực hiện để gây ra sự gia tăng biểu hiện PD-L1, tiếp theo đó là sử dụng kháng thể BiTE PD-L1xCD3, qua đó đã tăng cường thành công tính độc tế bào của tế bào T chống lại các tế bào CCA trong khi vẫn chẹn được tín hiệu PD-1/PD-L1 (Wathikthinnakon và cs., 2022). Do tính không đồng nhất của CCA gây khó khăn cho việc áp dụng một kháng thể BiTE nhắm mục tiêu kháng nguyên khối u, một kháng thể PD-L1xCD3 có thể mang lại ưu thế như một liệu pháp “sẵn có” (off-the-shelf).

Khi cân nhắc người bệnh cho điều trị liệu pháp miễn dịch, các dấu ấn sinh học thường được đánh giá là tình trạng sửa chữa bắt cặp sai (mismatch repair – MMR) và tính mất ổn định vi vệ tinh (microsatellite instability – MSI), do những yếu tố này dẫn đến sự tích lũy các đột biến DNA gây gia tăng phản ứng viêm và sự xâm nhập của tế bào miễn dịch tại khối u, qua đó làm tăng sự nhạy cảm với liệu pháp miễn dịch (Ju và cs., 2020; Marabelle và cs., 2020). Một phân tích trên 96 người bệnh CCA ghi nhận rằng, sự thiếu hụt MMR của CCA chỉ hiện diện ở 6% mẫu bệnh phẩm và xảy ra thường xuyên nhất ở kiểu hình bệnh lý thâm nhiễm không điển hình (Ju và cs., 2020). Thật thú vị là, ở cả hai thử nghiệm TOPAZ-1 và KEYNOTE-966, việc bổ sung thuốc ức chế chốt kiểm soát vào hóa trị liệu đã mang lại lợi ích cho người bệnh bất kể mức độ biểu hiện của PD-L1. Do vậy, mặc dù các dấu ấn như PD-L1 hay tình trạng thiếu hụt MMR/MSI cao có thể có tiện ích hạn chế với tư cách là các dấu ấn sinh học tiên lượng độc lập, các nghiên cứu sâu hơn là điều cần thiết để hiểu rõ hơn cách áp dụng tất cả các dấu ấn này như một tập hợp chung nhằm nhận diện hiệu quả hơn những người bệnh CCA nào sẽ đáp ứng với liệu pháp miễn dịch.

Điều chỉnh các thuốc ức chế phân tử nhỏ và kháng thể cho các phối hợp liệu pháp miễn dịch