U Tân sinh Đường mật, ấn bản 2026. CHƯƠNG 2. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ BỆNH CẢNH LÂM SÀNG CỦA UNG THƯ ĐƯỜNG MẬT

U Tân sinh Đường mật, ấn bản 2026 (Biliary Tract Neoplasms, First Edition) – (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier.
Chủ biên: GS.TS.BS. Timothy M. Pawlik, GS.TS.BS.Shishir K. Maithel
Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Ths.Bs. Nguyễn Viết Bình, Ts.BS. Nguyễn Văn Đăng, TS.BS. Nguyễn Huy Toàn, TS.BS. Nguyễn Văn Thuỷ, Ts.BS. Nguyễn Hải Hoàng, BSCKII. Trần Huy Kính, Ths.Bs. Nguyễn Ngọc Tuấn Anh

U TÂN SINH ĐƯỜNG MẬT (Biliary Tract Neoplasms)

CHƯƠNG 2. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ BỆNH CẢNH LÂM SÀNG CỦA UNG THƯ ĐƯỜNG MẬT

Mohammad Saeid Rezaee-Zavareh (a) và Ju Dong Yang (b,c,d)

a Trung tâm Bệnh lý Gan Trung Đông (MELD), Tehran, Iran. b. Phân khoa Tiêu hóa và Gan mật Karsh, Trung tâm Y tế Cedars-Sinai, Los Angeles, CA, Hoa Kỳ. c. Trung tâm Ghép tạng Toàn diện, Trung tâm Y tế Cedars-Sinai, Los Angeles, CA, Hoa Kỳ. d. Viện Ung thư Toàn diện Samuel Oschin, Trung tâm Y tế Cedars-Sinai, Los Angeles, CA, Hoa Kỳ.

2.1 Các Yếu Tố Nguy Cơ Của Ung Thư Đường Mật

2.1.1 Giới thiệu

Nhiều yếu tố đã được chứng minh là có liên quan đến ung thư đường mật (biliary tract cancers), trong đó một số được xem là yếu tố nguy cơ, trong khi những yếu tố khác lại được báo cáo là có tác dụng bảo vệ. Các yếu tố này có tác động đa dạng lên toàn bộ phổ bệnh của ung thư đường mật, cũng như các phân tuýp cụ thể bao gồm ung thư biểu mô đường mật trong gan (intrahepatic cholangiocarcinoma) hoặc ngoài gan (extrahepatic cholangiocarcinoma), ung thư túi mật (gallbladder cancer), hoặc ung thư bóng Vater (ampulla of Vater cancers). Trong chương này, chúng tôi phân loại các yếu tố này thành tám nhóm chính: Rối loạn đường mật, bệnh gan mạn tính, nhiễm trùng mạn tính, bệnh tự miễn, rối loạn di truyền, thuốc, đa hình biến thể gen liên quan đến ung thư biểu mô túi mật, và hệ vi sinh vật ruột và đường mật (gut and biliary microbiome). Chúng tôi đã cung cấp một bản tóm tắt về một số yếu tố nguy cơ quan trọng liên quan đến ung thư đường mật (Bảng 2.1). Mặc dù một số yếu tố nhất định, chẳng hạn như nhiễm virus viêm gan mạn tính, có thể xếp vào nhiều nhóm, chúng tôi đã tổ chức các yếu tố này thành các phần riêng biệt nhằm mục đích trình bày rõ ràng. Các yếu tố khác liên quan đến lối sống, bao gồm hút thuốc lá và uống rượu, cũng như các yếu tố nguy cơ chuyển hóa như đái tháo đường, béo phì, và hội chứng chuyển hóa, cùng với các yếu tố môi trường và nghề nghiệp, được thảo luận trong một chương riêng biệt.

Bảng 2.1 Các yếu tố nguy cơ quan trọng ảnh hưởng đến sự phát triển của ung thư đường mật.

Giải thích: Tỷ số số chênh (OR) hoặc nguy cơ tương đối (RR): <4: mối liên quan thấp/trung bình (√); 4 đến 8: mối liên quan cao (√√); >8: mối liên quan rất cao (√√√); Yếu tố bảo vệ (+); Không có hoặc chưa rõ mối liên quan / Cần thêm bằng chứng (?).

2.1.2 Các rối loạn đường mật

2.1.2.1 Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát

Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát (Primary sclerosing cholangitis – PSC) là một rối loạn viêm mạn tính và tự miễn hiếm gặp, dẫn đến tình trạng xơ hóa quanh ống mật đồng tâm, thường được gọi là xơ hóa “dạng củ hành” (“onion-skin” fibrosis), gây hẹp đa ổ và tắc nghẽn cả ống mật trong và ngoài gan. Quá trình này cuối cùng có thể dẫn đến xơ gan và suy gan, đòi hỏi phải tiến hành ghép gan cho những người bệnh có bệnh lý tiến triển. Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát được xem là một yếu tố nguy cơ đã được xác lập quan trọng đối với sự phát triển của ung thư biểu mô đường mật (cholangiocarcinoma – CCA), đặc biệt là bệnh lý vùng rốn gan (perihilar disease). Hơn nữa, ung thư biểu mô đường mật ở những người bệnh mắc viêm đường mật xơ hóa nguyên phát đóng góp một phần đáng kể vào tỷ lệ tử vong ở nhóm người bệnh này và chiếm 30% tổng số ca tử vong liên quan đến viêm đường mật xơ hóa nguyên phát. So với dân số chung, người bệnh mắc viêm đường mật xơ hóa nguyên phát có nguy cơ mắc ung thư biểu mô đường mật tăng gấp 400 đến 600 lần. Người ta ước tính rằng tỷ lệ mắc mới hàng năm của ung thư biểu mô đường mật ở các trường hợp viêm đường mật xơ hóa nguyên phát là từ 0,5% đến 1,5%, và nguy cơ phát triển ung thư biểu mô đường mật trong suốt cuộc đời ở những người bệnh này dao động từ 5% đến 15%. Ung thư biểu mô đường mật thường được chẩn đoán ở độ tuổi trẻ hơn (thập kỷ thứ tư) ở người bệnh viêm đường mật xơ hóa nguyên phát so với dân số chung (thập kỷ thứ bảy). Năm đầu tiên sau khi chẩn đoán viêm đường mật xơ hóa nguyên phát rất quan trọng, vì có tới 50% các trường hợp ung thư biểu mô đường mật được chẩn đoán trong năm đầu tiên chẩn đoán viêm đường mật xơ hóa nguyên phát.

Nguy cơ phát triển ung thư biểu mô đường mật cao hơn ở các trường hợp viêm đường mật xơ hóa nguyên phát là do tình trạng viêm mạn tính, sự sản xuất nội sinh của các chất gây đột biến trong mật, sự gia tăng nồng độ axit mật trong đường mật, và sự ứ trệ dòng chảy của mật. Hơn nữa, sự gia tăng nồng độ histamine và Interleukin-6 (IL-6) trong huyết thanh ở cả người bệnh viêm đường mật xơ hóa nguyên phát và ung thư biểu mô đường mật đã được quan sát thấy; ngoài ra, một số microRNA (miRNA) riêng biệt như miR-222 và miR-483-5p có thể đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển ung thư biểu mô đường mật ở người bệnh viêm đường mật xơ hóa nguyên phát. Trong số các người bệnh mắc viêm đường mật xơ hóa nguyên phát, tuổi cao và giới tính nam có liên quan đến nguy cơ phát triển ung thư biểu mô đường mật cao hơn. Phát hiện này có thể liên quan đến khả năng tiếp xúc nhiều hơn với các yếu tố môi trường như hút thuốc lá và uống rượu. Thời gian mắc bệnh và mức độ nghiêm trọng của viêm đường mật xơ hóa nguyên phát, cũng như sự hiện diện của xơ gan, đều có liên quan đến sự phát triển của ung thư biểu mô đường mật. Thú vị là, chảy máu do vỡ tĩnh mạch trướng đã được báo cáo là một yếu tố nguy cơ phát triển ung thư biểu mô đường mật ở người bệnh viêm đường mật xơ hóa nguyên phát – có lẽ đây là một yếu tố thay thế đại diện cho mức độ xơ gan tiềm ẩn. Ung thư biểu mô đường mật có thể được quan sát thấy ở người bệnh viêm đường mật xơ hóa nguyên phát ngay cả khi không có các chỗ hẹp mức độ cao hoặc hẹp ưu thế (dominant strictures). Cần lưu ý, nguy cơ phát triển ung thư biểu mô đường mật từ bất kỳ loại hẹp đường mật nào dao động từ 5% đến 26%. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy ngay cả những loại hẹp ưu thế đã được chứng minh là lành tính cũng có thể được xem là một yếu tố nguy cơ cho sự phát triển ung thư biểu mô đường mật trong tương lai. Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát có mối liên quan với bệnh viêm ruột (inflammatory bowel disease – IBD), đặc biệt là với viêm loét đại tràng (ulcerative colitis – UC). Mặc dù một số nghiên cứu đã chỉ ra sự gia tăng nguy cơ phát triển ung thư biểu mô đường mật ở các trường hợp viêm đường mật xơ hóa nguyên phát có kèm bệnh viêm ruột hoặc ở những cá nhân có thời gian mắc bệnh viêm ruột lâu hơn, nhưng các nghiên cứu khác lại ghi nhận không có sự gia tăng nguy cơ ung thư biểu mô đường mật quá mức ở các trường hợp viêm đường mật xơ hóa nguyên phát kèm bệnh viêm ruột. Việc bệnh viêm ruột có làm tăng nguy cơ phát triển ung thư biểu mô đường mật ở người bệnh viêm đường mật xơ hóa nguyên phát hay không cần được nghiên cứu thêm.

Một số phương thức chẩn đoán hình ảnh, chẳng hạn như siêu âm, chụp cắt lớp vi tính (computed tomography – CT), và chụp cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging – MRI) kết hợp với chụp mật tụy bằng cộng hưởng từ (magnetic resonance cholangiopancreatography – MRCP) có các đặc điểm giám sát thuận lợi, chi phí phải chăng và không xâm lấn. Những ưu điểm của việc chẩn đoán hình ảnh thường quy hoặc theo lịch trình trong việc giảm thiểu tử vong do ung thư gan mật và làm tăng tỷ lệ sống còn toàn bộ đã được chứng minh trong các nghiên cứu khác nhau. Vì chụp cộng hưởng từ kết hợp chụp mật tụy bằng cộng hưởng từ không sử dụng tia xạ và có thể cung cấp thông tin toàn diện hơn so với siêu âm ổ bụng, nên đây được xem là phương pháp ưu tiên để giám sát ung thư biểu mô đường mật. Nói chung, chụp mật tụy bằng cộng hưởng từ nên được thực hiện hàng năm ở những người bệnh có viêm đường mật xơ hóa nguyên phát ống lớn. Những cá nhân mắc viêm đường mật xơ hóa nguyên phát ống nhỏ và các trường hợp bệnh nhi thuộc nhóm nguy cơ thấp hơn, do đó việc giám sát không được khuyến cáo một cách bắt buộc. Do độ chính xác thấp và giá trị tiên đoán dương tính thấp của kháng nguyên ung thư 19-9 (cancer antigen 19-9 – CA19-9) đối với ung thư biểu mô đường mật, nhiều hướng dẫn không khuyến cáo việc kiểm tra thường quy dấu ấn này mỗi 6 tháng ở người bệnh viêm đường mật xơ hóa nguyên phát như một chiến lược giám sát. Mặc dù nồng độ cao của CA19-9 có liên quan đến ung thư biểu mô đường mật giai đoạn tiến xa, các giá trị ngưỡng cắt khác nhau của CA19-9 đã được đánh giá cho ung thư biểu mô đường mật với các giá trị độ nhạy và độ đặc hiệu được báo cáo khác nhau. Trong khi CA19-9 không phải là một dấu ấn tối ưu để chẩn đoán sớm ung thư biểu mô đường mật, sự gia tăng nhanh chóng của CA 19-9 rất hữu ích để tiên đoán khả năng ác tính. Một số dữ liệu đã gợi ý rằng việc kiểm tra CA 19-9 với khoảng thời gian ngắn hơn có thể giúp phát hiện ung thư biểu mô đường mật ở giai đoạn sớm hơn.

Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát cũng có liên quan đến ung thư túi mật và ung thư bóng Vater. Trong một nghiên cứu trên 286 trường hợp viêm đường mật xơ hóa nguyên phát từ năm 1995 đến năm 2005, một phần tư số người bệnh có sỏi túi mật và một tỷ lệ tương tự mắc viêm túi mật. Ngoài ra, 18 người bệnh (6%) có một khối u ở túi mật (với kích thước trung bình là 21 mm). Trong số 18 người bệnh này, 10 người (56%) mắc ung thư biểu mô túi mật. Hơn nữa, nghịch sản biểu mô (epithelial dysplasia) của túi mật được ghi nhận ở chín trường hợp. Một nghiên cứu khác đã đánh giá tỷ lệ lưu hành của tân sinh túi mật ở các người bệnh viêm đường mật xơ hóa nguyên phát đã trải qua phẫu thuật ghép gan tại chỗ. Nghiên cứu này bao gồm 72 túi mật từ 100 mảnh ghép gan liên tiếp do viêm đường mật xơ hóa nguyên phát. Nghịch sản hiện diện ở 27 trong số 72 trường hợp (37%), với 12 túi mật có nghịch sản độ thấp và 15 túi mật có nghịch sản độ cao. Ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma) được ghi nhận ở 10 trường hợp (14%), với 2 trường hợp có sự xâm lấn vào lớp đệm (lamina propria) và 8 trường hợp xâm lấn vào lớp cơ hoặc lớp thanh mạc. Các yếu tố nguy cơ của tân sinh túi mật ở người bệnh viêm đường mật xơ hóa nguyên phát đã được xác định, bao gồm nghịch sản ống mật trong gan, ung thư biểu mô đường mật, bệnh viêm ruột, và tuổi cao tại thời điểm ghép gan.

Từ 6% đến 16% người bệnh viêm đường mật xơ hóa nguyên phát có thể có polyp túi mật. Tồn tại các nghiên cứu mâu thuẫn về nguy cơ ác tính tổng thể liên quan đến polyp túi mật ở người bệnh viêm đường mật xơ hóa nguyên phát. Một số nghiên cứu đã gợi ý rằng nguy cơ ác tính của polyp túi mật ở người bệnh mắc viêm đường mật xơ hóa nguyên phát là tương đối thấp. Trong một nghiên cứu công bố năm 2020, tỷ lệ lưu hành của polyp túi mật được phát hiện qua chẩn đoán hình ảnh được báo cáo là 16% và tỷ lệ mắc mới ung thư túi mật trong số các polyp túi mật được phát hiện qua X-quang ở người bệnh viêm đường mật xơ hóa nguyên phát được báo cáo là 8,8 trên 1000 người-năm, với khoảng tin cậy (CI) 95% từ 1,8 đến 25,7. Các yếu tố như kích thước polyp vượt quá 10 mm, sự phát triển hướng vào trong, và các tổn thương dạng khối được phát hiện trên hình ảnh học trước phẫu thuật được xem là các yếu tố nguy cơ của ung thư túi mật. Do đó, cần xem xét việc giám sát hình ảnh học trong thời gian ngắn hoặc tiến hành phẫu thuật cắt túi mật ngay lập tức.

Đối với người bệnh viêm đường mật xơ hóa nguyên phát có polyp túi mật, phẫu thuật cắt túi mật được khuyến cáo cho các polyp có kích thước ít nhất từ 8 đến 10 mm hoặc các polyp nhỏ hơn nhưng đang phát triển. Đối với các polyp nhỏ hơn, siêu âm có tiêm chất cản âm có thể xác định các polyp ngấm thuốc, điều này cũng có thể là chỉ định phẫu thuật. Các polyp không ngấm thuốc nên được theo dõi bằng siêu âm mỗi 3 đến 6 tháng để theo dõi sự phát triển. Đối với việc giám sát ung thư túi mật ở người bệnh viêm đường mật xơ hóa nguyên phát, siêu âm, chụp cắt lớp vi tính hoặc chụp cộng hưởng từ có thể được sử dụng kèm hoặc không kèm xét nghiệm CA-19-9 mỗi 6 tháng đến 1 năm. Việc giám sát không được khuyến cáo cho những người bệnh dưới 20 tuổi hoặc mắc viêm đường mật xơ hóa nguyên phát ống nhỏ. Các yếu tố làm tăng tầm quan trọng của việc giám sát bao gồm năm đầu tiên sau khi chẩn đoán viêm đường mật xơ hóa nguyên phát, người bệnh đồng thời mắc cả viêm đường mật xơ hóa nguyên phát và viêm loét đại tràng, và tuổi cao.

2.1.2.2 Bất thường kênh chung mật tụy, nang ống mật chủ hoặc nang đường mật, và bệnh Caroli