Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng. CHƯƠNG 11. CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ CÓ SỰ SẮP XẾP LẠI GEN ALK

Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng (Lung Cancer: An Evidence-Based Approach to Multidisciplinary Management)
(C) 2025 Nhà xuất bản ELSEVIER – Nguyên tác bởi: Erin Alexis Gillaspie, Leora Horn, Amanda S. Cass
Dịch & Chú giải: TS.BS. LÊ NHẬT HUY, THS.BS. LÊ ĐÌNH SÁNG 
Xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận, duy nhất trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com bởi THƯ VIỆN MEDIPHARM

CHƯƠNG 11. CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ CÓ SỰ SẮP XẾP LẠI GEN ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE (ALK)

Thomas E. Stinchcombe, MD

Giới Thiệu

Về mặt lịch sử, ung thư phổi không tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer – NSCLC) được phân chia dựa trên đặc điểm mô học (ví dụ: ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô vảy), nhưng cùng với sự phát triển của các liệu pháp điều trị nhắm trúng đích, ung thư phổi không tế bào nhỏ đã được phân chia chi tiết hơn dựa trên sự hiện diện hay vắng mặt của một biến đổi phân tử. Ví dụ, các thuốc ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitors – TKIs) nhắm vào thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor – EGFR) ban đầu được phát triển ở những bệnh nhân không được chọn lọc. Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng cao hơn đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân có các đặc điểm lâm sàng như tiền sử chưa từng hút thuốc, có mô học ung thư biểu mô tuyến, và là người gốc Châu Á. Quan sát lâm sàng này đã dẫn đến việc xác định đột biến EGFR. Một thử nghiệm pha 3 tiến cứu sau đó đã cho thấy tính ưu việt của thuốc ức chế tyrosine kinase đích EGFR so với hóa trị ở những bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR, và đồng thời cũng cho thấy thuốc ức chế tyrosine kinase đích EGFR có hoạt tính rất thấp ở ung thư phổi không tế bào nhỏ mang EGFR týp hoang dã (wild-type). Điều này đã thiết lập nên nền tảng chăm sóc y tế dựa trên dấu ấn sinh học (biomarker-driven care) và đại diện cho một sự thay đổi hệ hình (paradigm shift) trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn. Trọng tâm nghiên cứu trong lĩnh vực ung thư lồng ngực đã chuyển hướng sang việc xác định các biến đổi phân tử mới và phát triển các liệu pháp nhắm trúng đích cho từng biến đổi cụ thể.

Các sự sắp xếp lại gen (rearrangements) anaplastic lymphoma kinase (ALK) đã được xác định vào năm 2007. Sự biến đổi này bao gồm một sự đảo đoạn (inversion) bên trong nhiễm sắc thể 2p, dẫn đến việc tạo ra một gen dung hợp (fusion gene) bao gồm các phần của gen echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) và gen ALK. Điều này dẫn đến sự kích hoạt các con đường tín hiệu Ras/Mek/Erk và PI3K/Akt, làm tăng khả năng sống sót và tăng sinh của tế bào. Các đặc điểm lâm sàng thường gắn liền với ung thư phổi không tế bào nhỏ có sắp xếp lại gen ALK dương tính (ALK+) là tuổi chẩn đoán trẻ hơn, mô học ung thư biểu mô tuyến, và tiền sử chưa bao giờ hút thuốc hoặc hút thuốc rất ít. Tỷ lệ sắp xếp lại gen ALK ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có mô học ung thư biểu mô tuyến là khoảng 5% đến 7%.

Hình 11.1 Sơ đồ các gen sinh ung thư dung hợp ALK và các con đường tín hiệu xuôi dòng quan trọng. Gen sinh ung thư dung hợp EML4-ALK là kết quả của một sự đảo đoạn nhiễm sắc thể liên quan đến nhiễm sắc thể 2p (bên trái). Protein dung hợp EML4-ALK được biểu hiện bất thường và kích hoạt các con đường tín hiệu kinh điển, bao gồm các chuỗi phản ứng Ras/Mek/Erk và PI3K/Akt. Con đường tín hiệu STAT3 đóng vai trò trung tâm trong sự chuyển dạng qua trung gian NPM-ALK, nhưng tầm quan trọng của sự kích hoạt STAT3 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính với EML4-ALK vẫn chưa được biết rõ. (Nguồn: Shaw AT, Solomon B. Targeting anaplastic lymphoma kinase in lung cancer. Clin Cancer Res. 2011:17(8):2081-2086.)

Quá trình phát triển thuốc ban đầu của các thuốc ức chế tyrosine kinase đích ALK có sự khác biệt cơ bản so với các thuốc ức chế tyrosine kinase đích EGFR, ở chỗ bệnh nhân được yêu cầu phải có sự sắp xếp lại gen ALK thông qua xét nghiệm tập trung (central testing) mới được ghi danh vào các thử nghiệm ban đầu. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (US Food and Drug Administration – FDA) đã phê duyệt crizotinib dựa trên một nghiên cứu pha 1 có đoàn hệ mở rộng (expansion cohort), cùng với một xét nghiệm chẩn đoán đi kèm (companion diagnostic) dành cho sự sắp xếp lại gen EML4-ALK vào năm 2011. Sự phát triển đồng thời của dấu ấn sinh học và tác nhân nhắm trúng đích đã thiết lập nên chiến lược phát triển thuốc cho các liệu pháp nhắm trúng đích trong tương lai.

Chẩn Đoán