Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng. CHƯƠNG 11. CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ CÓ SỰ SẮP XẾP LẠI GEN ALK

Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng (Lung Cancer: An Evidence-Based Approach to Multidisciplinary Management)
(C) 2025 Nhà xuất bản ELSEVIER – Nguyên tác bởi: Erin Alexis Gillaspie, Leora Horn, Amanda S. Cass
Dịch & Chú giải: TS.BS. LÊ NHẬT HUY, THS.BS. LÊ ĐÌNH SÁNG 
Xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận, duy nhất trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com bởi THƯ VIỆN MEDIPHARM

CHƯƠNG 11. CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ CÓ SỰ SẮP XẾP LẠI GEN ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE (ALK)

Thomas E. Stinchcombe, MD

Giới Thiệu

Về mặt lịch sử, ung thư phổi không tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer – NSCLC) được phân chia dựa trên đặc điểm mô học (ví dụ: ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô vảy), nhưng cùng với sự phát triển của các liệu pháp điều trị nhắm trúng đích, ung thư phổi không tế bào nhỏ đã được phân chia chi tiết hơn dựa trên sự hiện diện hay vắng mặt của một biến đổi phân tử. Ví dụ, các thuốc ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitors – TKIs) nhắm vào thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor – EGFR) ban đầu được phát triển ở những bệnh nhân không được chọn lọc. Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng cao hơn đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân có các đặc điểm lâm sàng như tiền sử chưa từng hút thuốc, có mô học ung thư biểu mô tuyến, và là người gốc Châu Á. Quan sát lâm sàng này đã dẫn đến việc xác định đột biến EGFR. Một thử nghiệm pha 3 tiến cứu sau đó đã cho thấy tính ưu việt của thuốc ức chế tyrosine kinase đích EGFR so với hóa trị ở những bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR, và đồng thời cũng cho thấy thuốc ức chế tyrosine kinase đích EGFR có hoạt tính rất thấp ở ung thư phổi không tế bào nhỏ mang EGFR týp hoang dã (wild-type). Điều này đã thiết lập nên nền tảng chăm sóc y tế dựa trên dấu ấn sinh học (biomarker-driven care) và đại diện cho một sự thay đổi hệ hình (paradigm shift) trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn. Trọng tâm nghiên cứu trong lĩnh vực ung thư lồng ngực đã chuyển hướng sang việc xác định các biến đổi phân tử mới và phát triển các liệu pháp nhắm trúng đích cho từng biến đổi cụ thể.

Các sự sắp xếp lại gen (rearrangements) anaplastic lymphoma kinase (ALK) đã được xác định vào năm 2007. Sự biến đổi này bao gồm một sự đảo đoạn (inversion) bên trong nhiễm sắc thể 2p, dẫn đến việc tạo ra một gen dung hợp (fusion gene) bao gồm các phần của gen echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) và gen ALK. Điều này dẫn đến sự kích hoạt các con đường tín hiệu Ras/Mek/Erk và PI3K/Akt, làm tăng khả năng sống sót và tăng sinh của tế bào. Các đặc điểm lâm sàng thường gắn liền với ung thư phổi không tế bào nhỏ có sắp xếp lại gen ALK dương tính (ALK+) là tuổi chẩn đoán trẻ hơn, mô học ung thư biểu mô tuyến, và tiền sử chưa bao giờ hút thuốc hoặc hút thuốc rất ít. Tỷ lệ sắp xếp lại gen ALK ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có mô học ung thư biểu mô tuyến là khoảng 5% đến 7%.

Hình 11.1 Sơ đồ các gen sinh ung thư dung hợp ALK và các con đường tín hiệu xuôi dòng quan trọng. Gen sinh ung thư dung hợp EML4-ALK là kết quả của một sự đảo đoạn nhiễm sắc thể liên quan đến nhiễm sắc thể 2p (bên trái). Protein dung hợp EML4-ALK được biểu hiện bất thường và kích hoạt các con đường tín hiệu kinh điển, bao gồm các chuỗi phản ứng Ras/Mek/Erk và PI3K/Akt. Con đường tín hiệu STAT3 đóng vai trò trung tâm trong sự chuyển dạng qua trung gian NPM-ALK, nhưng tầm quan trọng của sự kích hoạt STAT3 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính với EML4-ALK vẫn chưa được biết rõ. (Nguồn: Shaw AT, Solomon B. Targeting anaplastic lymphoma kinase in lung cancer. Clin Cancer Res. 2011:17(8):2081-2086.)

Quá trình phát triển thuốc ban đầu của các thuốc ức chế tyrosine kinase đích ALK có sự khác biệt cơ bản so với các thuốc ức chế tyrosine kinase đích EGFR, ở chỗ bệnh nhân được yêu cầu phải có sự sắp xếp lại gen ALK thông qua xét nghiệm tập trung (central testing) mới được ghi danh vào các thử nghiệm ban đầu. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (US Food and Drug Administration – FDA) đã phê duyệt crizotinib dựa trên một nghiên cứu pha 1 có đoàn hệ mở rộng (expansion cohort), cùng với một xét nghiệm chẩn đoán đi kèm (companion diagnostic) dành cho sự sắp xếp lại gen EML4-ALK vào năm 2011. Sự phát triển đồng thời của dấu ấn sinh học và tác nhân nhắm trúng đích đã thiết lập nên chiến lược phát triển thuốc cho các liệu pháp nhắm trúng đích trong tương lai.

Chẩn Đoán

Bởi vì crizotinib chỉ có sẵn cho bệnh nhân nếu khối u của họ cho thấy có sự sắp xếp lại gen ALK, việc xét nghiệm tìm sự sắp xếp lại gen ALK cho tất cả các bệnh nhân có ung thư biểu mô tuyến bất kể độ tuổi, tiền sử hút thuốc, hay các đặc điểm lâm sàng đã trở thành thực hành lâm sàng tiêu chuẩn. Xét nghiệm chẩn đoán đi kèm được phê duyệt là xét nghiệm lai tại chỗ gắn huỳnh quang (fluorescence in situ hybridization – FISH) tách rời (break-apart) với đầu dò kép. Chất phát quang màu xanh lá cây liên kết với vùng 5′ của gen ALK, và chất phát quang màu đỏ liên kết với vùng 3′ của vùng mã hóa kinase ALK. Khi không có sự sắp xếp lại gen ALK, các tín hiệu này nằm sát nhau, nhưng một sự sắp xếp lại gen ALK sẽ dẫn đến sự tách rời của các tín hiệu. Để xét nghiệm này được coi là dương tính, một tín hiệu tách rời (nghĩa là các chất phát quang xanh và đỏ bị tách xa nhau) hoặc sự mất đi tín hiệu màu xanh của đầu dò 5′ với việc tín hiệu màu đỏ của đầu dò 3′ còn lại không có cặp ghép (chỉ ra một sự sắp xếp lại không cân bằng) phải được quan sát thấy ở lớn hơn hoặc bằng 15% số tế bào với ít nhất 50 nhân tế bào được đánh giá. Điểm yếu của xét nghiệm này là chi phí tương đối đắt đỏ, tín hiệu có thể rất khó nhận biết, đòi hỏi chuyên môn đặc thù, và không xác định được các loại chuyển vị (translocation types) cụ thể. Ưu điểm là nó sẽ phát hiện được sự dung hợp bất kể gen đối tác dung hợp (fusion partner) là gì.

Do những hạn chế của xét nghiệm FISH đối với gen ALK và tính đơn giản của các xét nghiệm hóa mô miễn dịch (immunohistochemistry – IHC), các xét nghiệm hóa mô miễn dịch đã được phát triển để phát hiện protein dung hợp ALK. Kháng thể dòng vô tính (antibody clone) đặc hiệu rất quan trọng, và một số kháng thể đã được đánh giá, nhưng xét nghiệm hóa mô miễn dịch D5F3 là xét nghiệm hiện đang được FDA phê duyệt làm chẩn đoán đi kèm. Một số nghiên cứu đã khảo sát xét nghiệm này, và xét về tổng thể, chúng cho thấy độ nhạy đạt từ 76% đến 100% và độ đặc hiệu đạt từ 76% đến 100%. Độ nhạy thấp có liên quan đến xét nghiệm dương tính khu trú và/hoặc dương tính yếu với ALK, và các cải tiến trong xét nghiệm đã cải thiện cả độ nhạy và độ đặc hiệu. Mức độ đồng thuận trong việc phiên giải kết quả giữa các Bác sĩ Giải phẫu bệnh (pathologists) là > 95%. Kháng thể đơn dòng 5A4 hiện cũng đã có sẵn trên thị trường. Một phân tích gộp (meta-analysis) đối với cả hai loại kháng thể cho thấy độ nhạy gộp là 97% và độ đặc hiệu gộp là 99%. Ưu điểm của xét nghiệm hóa mô miễn dịch ALK là chi phí thấp hơn, mức độ sẵn có rộng rãi của xét nghiệm hóa mô miễn dịch, và thời gian trả kết quả ngắn hơn.

Nhiều trung tâm đã áp dụng giải trình tự gen thế hệ mới (next-generation sequencing – NGS) như một phương pháp đánh giá một loạt các biến đổi phân tử bằng cách sử dụng một nền tảng xét nghiệm duy nhất. Phương pháp này cho phép phát hiện các chuyển vị (translocations), các chèn đoạn hoặc mất đoạn (insertions or deletions), và các biến thể số bản sao (copy number variants) bằng cách sử dụng một bảng gen nhắm trúng đích (targeted gene panel). Giải trình tự gen thế hệ mới đã cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu tương tự như xét nghiệm FISH ALK. Đã có sự chấp thuận rằng những bệnh nhân có kết quả dương tính bằng giải trình tự gen thế hệ mới có thể được điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine kinase đích ALK nhờ vào độ đặc hiệu cao của phương pháp. Ưu điểm của xét nghiệm giải trình tự gen thế hệ mới là khả năng xác định chính xác các vùng điểm gãy (breakpoint regions) và phát hiện ra các gen đối tác chưa được biết đến. Nhược điểm là sự đa dạng trong các phương pháp xét nghiệm giải trình tự gen thế hệ mới, khả năng phát hiện các biến đổi chưa rõ ý nghĩa (alterations of uncertain significance), và những lo ngại về kết quả âm tính giả do sự biến thiên ở gen đối tác dung hợp.

Khuyến cáo hiện tại là xét nghiệm FISH ALK hoặc xét nghiệm hóa mô miễn dịch ALK đều có thể được chấp nhận, và hiện chưa có đủ dữ liệu để khuyến cáo ủng hộ hoặc phản đối việc sử dụng giải trình tự gen thế hệ mới như là yếu tố quyết định duy nhất để lựa chọn thuốc ức chế tyrosine kinase đích ALK. Về mặt lâm sàng, những tình huống thách thức hơn là khi có mối nghi ngờ về kết quả dương tính giả hoặc âm tính giả hoặc một kết quả xét nghiệm không rõ ràng. Một số kết quả không rõ ràng có thể liên quan đến chất lượng hoặc số lượng của mẫu bệnh phẩm khối u, và nếu có sự nghi ngờ lâm sàng cao, việc sinh thiết lại nên được thực hiện nếu đảm bảo an toàn và khả thi. Một xét nghiệm bổ sung (ví dụ, xét nghiệm FISH ALK không rõ ràng thì chuyển sang xét nghiệm bằng hóa mô miễn dịch ALK) có thể hữu ích. Nếu cả hai xét nghiệm đều âm tính, thì liệu pháp điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine kinase đích ALK sẽ không có chỉ định và thuốc ức chế tyrosine kinase đích ALK có thể được bắt đầu sử dụng nếu một trong các xét nghiệm cho kết quả dương tính.

Một lĩnh vực mới nổi đang được quan tâm là vai trò của DNA khối u tuần hoàn (circulating tumor DNA – ctDNA) trong việc phát hiện các đột biến sinh ung thư. Độ nhạy của các xét nghiệm DNA khối u tuần hoàn đối với sự sắp xếp lại gen ALK là khoảng 80%, và độ đặc hiệu là 100%. Độ nhạy của các xét nghiệm này cao hơn ở những bệnh nhân có di căn ngoài lồng ngực và có nhiều vị trí di căn, phản ánh một lượng DNA khối u tuần hoàn cao hơn. Ưu điểm của phương pháp xét nghiệm này là thời gian trả kết quả nhanh hơn so với xét nghiệm giải trình tự gen thế hệ mới trên mô u, và bảng xét nghiệm cho phép kiểm tra nhiều biến đổi cùng một lúc. Nếu xét nghiệm DNA khối u tuần hoàn phát hiện sự sắp xếp lại gen ALK, các thuốc ức chế tyrosine kinase đích ALK có thể được bắt đầu. Tuy nhiên, nếu xét nghiệm không có DNA khối u tuần hoàn thể phát hiện được hoặc không bộc lộ một gen dẫn dắt sinh ung thư (oncogenic driver) nào khác, xét nghiệm trên mô u nên được thực hiện do có những lo ngại về độ nhạy của phương pháp DNA khối u tuần hoàn.

Phân Giai Đoạn

Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính với ALK thường trình diện bệnh ở giai đoạn tiến xa, và đánh giá phân giai đoạn tiêu chuẩn bao gồm hình ảnh học vùng ngực và bụng bằng chụp cắt lớp vi tính (computed tomography) cùng với hình ảnh học sọ não, tốt nhất là bằng chụp cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging). Tỷ lệ hiện mắc (prevalence) của di căn não tại thời điểm chẩn đoán là khoảng 15% đến 40% dựa trên số liệu ghi danh tham gia các thử nghiệm điều trị bước một gần đây. Tỷ lệ lưu hành di căn não cao đòi hỏi phải đánh giá bệnh lý ở hệ thần kinh trung ương (central nervous system – CNS) vào thời điểm bắt đầu điều trị. Tổn thương di căn não dạng nang (cystic brain metastases) đã được quan sát thấy ở các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính với ALK. Xạ hình xương (bone scan) hoặc chụp cắt lớp phát xạ positron (positron emission tomography) để đánh giá di căn xương nên được thực hiện nếu có chỉ định lâm sàng.

Điều Trị Bước Một Cho Bệnh Lý Di Căn

Các sự sắp xếp lại gen ALK được xác định là một sự kiện sinh ung thư vào năm 2007, và FDA đã phê duyệt crizotinib vào năm 2011 dựa trên một nghiên cứu pha 1 có đoàn hệ mở rộng. Khoảng thời gian cực kỳ ngắn từ khi khám phá ra mục tiêu điều trị cho đến khi có được một tác nhân trị liệu sẵn có này là một thành công quan trọng trong quá trình phát triển thuốc ung thư. Một thử nghiệm pha 3 sau đó đã so sánh crizotinib với hóa trị bước hai (docetaxel hoặc pemetrexed) và cho thấy tỷ lệ đáp ứng khách quan (objective response rate – ORR) và thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (progression-free survival – PFS) vượt trội hơn khi dùng crizotinib. Một thử nghiệm pha 3 tiếp theo đã so sánh crizotinib với phác đồ platinum-pemetrexed ở những bệnh nhân chưa từng được điều trị (treatment-naïve patients). Đáng chú ý, những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhánh hóa trị có thể chuyển đổi (cross over) sang dùng crizotinib, điều này mang lại cho tất cả bệnh nhân cơ hội tiếp cận với crizotinib như một phần của thử nghiệm. Thử nghiệm này đã chứng minh sự cải thiện có ý nghĩa thống kê của crizotinib so với hóa trị đối với thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (tỷ số nguy cơ (hazard ratio – HR) là 0,45; khoảng tin cậy (confidence interval – CI) 95% là 0,36-0,60; P < 0,001; trung vị tương ứng là 10,9 tháng và 7,0 tháng) và tỷ lệ đáp ứng khách quan (74% so với 45%, P < 0,001). Crizotinib gắn liền với sự giảm bớt nhiều hơn các triệu chứng ung thư phổi và cải thiện chất lượng cuộc sống (quality of life – QoL) tốt hơn. Các biến cố bất lợi (adverse events – AEs) phổ biến nhất được quan sát thấy ở những bệnh nhân được chỉ định dùng crizotinib là rối loạn thị giác, tiêu chảy, buồn nôn, nôn mửa, táo bón, tăng men gan, phù nề và mệt mỏi. Các biến cố bất lợi độ 3 hoặc 4 phổ biến nhất ở những bệnh nhân được chỉ định dùng crizotinib là tăng men gan (16%) và khó thở (4%). Thời gian sống thêm toàn bộ (overall survival – OS) chung cuộc nghiêng về phía có lợi cho crizotinib so với hóa trị (tỷ số nguy cơ là 0,760; khoảng tin cậy 95% là 0,548-1,053; P = 0,0978; trung vị tương ứng là chưa đạt được và 47,5 tháng). Ở nhánh hóa trị, 84% bệnh nhân đã nhận crizotinib như một liệu pháp điều trị tiếp theo, và sau khi điều chỉnh cho việc chuyển đổi nhóm, thời gian sống thêm toàn bộ nghiêng về phía có lợi cho crizotinib (tỷ số nguy cơ là 0,346; khoảng tin cậy 95% là 0,081-0,718).