Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng. CHƯƠNG 10. UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ CÓ ĐỘT BIẾN THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG BIỂU BÌ: CÁCH TIẾP CẬN LÂM SÀNG

Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng (Lung Cancer: An Evidence-Based Approach to Multidisciplinary Management)
(C) 2025 Nhà xuất bản ELSEVIER – Nguyên tác bởi: Erin Alexis Gillaspie, Leora Horn, Amanda S. Cass
Dịch & Chú giải: TS.BS. LÊ NHẬT HUY, THS.BS. LÊ ĐÌNH SÁNG 
Xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận, duy nhất trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com bởi THƯ VIỆN MEDIPHARM

CHƯƠNG 10. UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ CÓ ĐỘT BIẾN THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG BIỂU BÌ: CÁCH TIẾP CẬN LÂM SÀNG

Mohana Roy (MD), Sukhmani K. Padda (MD)

Giới Thiệu Và Dịch Tễ Học

Khám phá về các đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor – EGFR) đã cách mạng hóa việc quản lý bệnh ung thư phổi tiến xa. Trong 2 thập kỷ qua, sự hiểu biết về các đột biến EGFR, cùng với các bất thường phân tử khác (ví dụ: ALK, ROS1, BRAF), đã mang lại vô số lựa chọn liệu pháp nhắm trúng đích (targeted therapy). Đột biến EGFR xuất hiện ở khoảng 10% đến 15% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer – NSCLC) ở các quần thể phương Tây và lên tới 50% đến 60% ở các quần thể châu Á. Mặc dù theo kinh điển thường liên quan đến nhóm bệnh nhân chưa từng hút thuốc, tỷ lệ mắc đột biến EGFR có thể lên tới 37% ở những người hút thuốc thường xuyên trong các thuần tập người châu Á. Chương này sử dụng lăng kính lâm sàng để tập trung vào các dữ liệu hiện tại hỗ trợ mô hình chẩn đoán và điều trị NSCLC có đột biến EGFR. Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng được trình bày theo thứ tự sau: tỷ số nguy cơ (hazard ratio – HR), kèm theo khoảng tin cậy (confidence interval – CI) 95% và giá trị P cho sự so sánh giữa hai nhóm. Chúng tôi nhấn mạnh tầm quan trọng của các phương pháp xét nghiệm phân tử chính xác (tức là xét nghiệm máu và mô), việc lặp lại xét nghiệm phân tử tại thời điểm kháng thuốc và các cân nhắc khi sắp xếp trình tự các lựa chọn điều trị hiện có.

Con Đường Phân Tử Và Các Đột Biến

Con đường tín hiệu EGFR, đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sự hình thành khối u và sự sống sót của tế bào, được biểu hiện quá mức trong sự phát triển và tiến triển của NSCLC. EGFR tồn tại dưới dạng một đơn phân (monomer) trên bề mặt tế bào và do đó phải nhị phân hóa (dimerize) để kích hoạt hoạt tính tyrosine kinase. Các đột biến soma kích hoạt (activating somatic mutations) xảy ra ở vùng của gen EGFR mã hóa cho miền tyrosine kinase (các exon từ 18 đến 24), dẫn đến sự kích hoạt cấu thành của EGFR và thúc đẩy sự tăng sinh tế bào. Hai đột biến kích hoạt EGFR phổ biến nhất là đột biến mất đoạn trong khung (in-frame deletions) tại exon 19 và đột biến thay thế (substitution mutations) L858R tại exon 21, chiếm khoảng 80% đến 90% tất cả các đột biến EGFR được tìm thấy trong NSCLC. Những đột biến EGFR này cũng được coi là các đột biến “nhạy cảm” (sensitizing mutations), có nghĩa là chúng dễ bị tác động bởi các thuốc ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitors – TKIs) của EGFR hiện có. Các thuốc TKI EGFR là những phân tử có khả năng ngăn chặn sự gắn kết của adenosine-5-triphosphate vào miền xúc tác tyrosine kinase của EGFR đã được kích hoạt cấu thành, làm gián đoạn con đường tín hiệu bất thường và do đó ngăn chặn sự tiến triển của chu kỳ tế bào và sự tăng sinh.

Xuyên suốt các đột biến nhạy cảm EGFR phổ biến nhất, tỷ lệ đáp ứng khách quan (objective response rates – ORR) là rất cao (khoảng 60%) với liệu pháp TKI EGFR. Dữ liệu từ các thử nghiệm so sánh liệu pháp TKI EGFR với hóa trị liệu bộ đôi platinum (platinum-doublet chemotherapy) cho thấy những bệnh nhân có đột biến mất đoạn exon 19 của EGFR có thể có kết cục tốt hơn so với những bệnh nhân có đột biến thay thế L858R tại exon 21 của EGFR. Trên thực tế, trong một phân tích gộp được lên kế hoạch trước của hai thử nghiệm trên 709 bệnh nhân kiểm tra thuốc TKI EGFR afatinib (một loại TKI EGFR thế hệ thứ hai) so với hóa trị liệu bộ đôi platinum, thời gian sống thêm toàn bộ (overall survival – OS) trung vị không được cải thiện khi sử dụng afatinib; tuy nhiên, trong phân tích phân nhóm theo loại đột biến, có một lợi ích mang ý nghĩa thống kê về OS chỉ ở những bệnh nhân có đột biến mất đoạn exon 19 của EGFR. Điều này khác với các thuốc TKI EGFR thế hệ thứ nhất, vốn không cho thấy lợi ích về OS khi tách biệt hai đột biến nhạy cảm phổ biến này.

Trong một phân tích gộp từ bảy thử nghiệm đủ điều kiện kiểm tra các thuốc TKI EGFR thế hệ thứ nhất và thứ hai, tỷ số nguy cơ (hazard ratio – HR) cho thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (progression-free survival – PFS) ủng hộ liệu pháp TKI EGFR so với hóa trị ở những bệnh nhân có đột biến mất đoạn exon 19 EGFR mạnh mẽ hơn (HR, 0,24; CI 95%, 0,20-0,29) so với những bệnh nhân có đột biến thay thế L858R tại exon 21 EGFR (HR, 0,48; CI 95%, 0,39-0,58; giá trị P cho sự tương tác < 0,001). Thú vị là, dữ liệu gần đây hơn từ nghiên cứu pha III FLAURA, kiểm tra thuốc TKI EGFR thế hệ thứ ba (tức là osimertinib) so với các TKI thế hệ trước (tức là gefitinib hoặc erlotinib), cũng cho thấy xu hướng cải thiện cả PFS và OS ở những bệnh nhân có đột biến mất đoạn exon 19 của EGFR, so với những bệnh nhân có đột biến thay thế L858R, (mất đoạn exon 19: HR của PFS 0,43 [CI 95%, 0,32-0,56] và HR của OS 0,68 [CI 95%, 0,51-0,90]; L858R: HR của PFS 0,51 [CI 95%, 0,36-0,71] và HR của OS, 1,00 [CI 95%, 0,71-1,40]). Thử nghiệm quan trọng này được mô tả chi tiết hơn ở phần sau. Tuy nhiên, tác động khác biệt này không nhất quán trong tất cả các nghiên cứu so sánh giữa các thuốc TKI EGFR. Dữ liệu mới nổi cho thấy ngay cả phân nhóm phụ của đột biến mất đoạn exon 19 EGFR (tức là L747-A750>P) cũng có thể có ý nghĩa đối với độ nhạy của TKI EGFR.

Cũng có những đột biến nhạy cảm EGFR ít gặp (ví dụ: G719X tại exon 18, L861Q; S768I tại exon 20) chiếm khoảng 10% đến 12% tất cả các đột biến EGFR. Có ít dữ liệu hơn để hỗ trợ một phương pháp điều trị chuẩn mực ở những bệnh nhân mang các đột biến ít phổ biến này, mặc dù họ có thể có kết cục kém hơn với liệu pháp TKI EGFR (được thảo luận chi tiết hơn ở phần sau). Đáng chú ý, không phải tất cả các đột biến EGFR đều nhạy cảm với các thuốc TKI EGFR hiện có. Ví dụ, các đột biến chèn cặp base trong khung (in-frame base pair insertions) tại exon 20 cũng dẫn đến sự kích hoạt của EGFR và chiếm khoảng 3% đến 5% tất cả các NSCLC có đột biến EGFR. Tuy nhiên, hầu hết các đột biến này đều liên quan đến khả năng kháng thuốc TKI EGFR nguyên phát, với tỷ lệ đáp ứng chỉ khoảng 3% đến 8% và PFS trung vị khoảng 2 tháng. Bảng 10.1 trình bày bản tóm tắt các TKI được sử dụng nhiều nhất và các đặc tính chính của chúng, có liên quan đến việc sử dụng trên lâm sàng.

Xét Nghiệm Phân Tử Tại Thời Điểm Chẩn Đoán

Xét nghiệm thường quy đối với các đột biến EGFR, như một phần của bảng xét nghiệm phân tử rộng hơn, được khuyến cáo ở tất cả các bệnh nhân NSCLC không phải loại biểu mô vảy tiến xa hoặc tái phát. Tiêu chuẩn quốc tế về xét nghiệm đột biến dựa trên các hướng dẫn của Hội Bác sĩ Giải phẫu bệnh Hoa Kỳ (College of American Pathologists – CAP) và Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Phổi Quốc tế (International Association for the Study of Lung Cancer – IASLC), được Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (American Society of Clinical Oncology – ASCO) áp dụng vào năm 2014 và sau đó được sửa đổi vào năm 2018. Khuyến cáo này hiện cũng được hỗ trợ bởi các hướng dẫn của NCCN. Tuy nhiên, không gian xét nghiệm phân tử tiếp tục phát triển nhanh chóng, với các ứng dụng công nghệ ngày càng được cải thiện cho cả xét nghiệm mô và máu.

Chẩn Đoán Mô

Việc thu thập đủ mô tại thời điểm chẩn đoán có tầm quan trọng tối cao đối với một chẩn đoán hoàn chỉnh, bao gồm cả việc xác định mô học và thực hiện thành công xét nghiệm phân tử. Các phương pháp phân tích tiêu chuẩn cho xét nghiệm phân tử phải có khả năng phát hiện đột biến trong một mẫu có tối thiểu 20% tế bào khối u ác tính. Có nhiều phương pháp xét nghiệm mô, bao gồm hóa mô miễn dịch (immunohistochemistry – IHC), lai tại chỗ gắn huỳnh quang (fluorescent in situ hybridization – FISH), phản ứng chuỗi polymerase (polymerase chain reaction – PCR), và giải trình tự gen thế hệ mới (next-generation sequencing – NGS). Mỗi nền tảng này cung cấp các thông tin cụ thể và có nhiều ưu điểm cũng như nhược điểm khác nhau. Xét nghiệm được sử dụng nhiều nhất cho tình trạng đột biến EGFR và do đó để lựa chọn liệu pháp TKI EGFR bao gồm các bảng xét nghiệm dựa trên nền tảng PCR và/hoặc dựa trên NGS. Được định nghĩa bởi các hướng dẫn của CAP/IASLC như một khuyến cáo mạnh mẽ, xét nghiệm IHC đánh giá sự biểu hiện protein EGFR không phù hợp để lựa chọn liệu pháp TKI EGFR, vì sự biểu hiện quá mức protein EGFR chưa được chứng minh là có tương quan với độ nhạy của TKI EGFR. Dữ liệu từ các nghiên cứu IHC trên mô của các biến thể EGFR đặc hiệu (ví dụ: L858R tại exon 21, E746-A750del tại exon 19) đã cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu hợp lý. Ví dụ, trong một mẫu gồm 79 ca dương tính với đột biến EGFR và 29 ca âm tính với đột biến EGFR (được chẩn đoán qua xét nghiệm PCR phản xạ), độ nhạy toàn bộ của IHC là 84,8%, với độ đặc hiệu 100%, khi so sánh với phương pháp dựa trên PCR. Tuy nhiên, các xét nghiệm dựa trên IHC này bị hạn chế do những thách thức trong việc đa hợp hóa (multiplexing – tức là kiểm tra nhiều biến thể gen cùng một lúc). Các hướng dẫn của CAP/IASLC cũng không khuyến cáo phân tích số bản sao EGFR bằng phương pháp FISH để lựa chọn liệu pháp TKI EGFR, vì sự khuếch đại số bản sao trong EGFR chưa được chứng minh là có tương quan với đáp ứng điều trị TKI EGFR.

Bảng 10.1 Các Đặc Tính Của Thuốc Ức Chế Tyrosine Kinase Thụ Thể Yếu Tố Tăng Trưởng Biểu Bì