Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng. CHƯƠNG 7. UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN TẠI CHỖ

Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng (Lung Cancer: An Evidence-Based Approach to Multidisciplinary Management)
(C) 2025 Nhà xuất bản ELSEVIER – Nguyên tác bởi: Erin Alexis Gillaspie, Leora Horn, Amanda S. Cass
Dịch & Chú giải: TS.BS. LÊ NHẬT HUY, THS.BS. LÊ ĐÌNH SÁNG 
Xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận, duy nhất trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com bởi THƯ VIỆN MEDIPHARM

CHƯƠNG 7. UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN TẠI CHỖ

Andreas N. Saltos, MD Jhanelle E. Gray, MD Sonam Puri, MD Stephen A. Rosenberg, MD

Giới Thiệu

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (Non-small cell lung cancer – NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ, thường được định nghĩa phổ biến nhất là giai đoạn III theo hệ thống phân loại giai đoạn của Ủy ban Liên hợp về Ung thư Hoa Kỳ (American Joint Committee on Cancer – AJCC), chiếm khoảng một phần ba số ca mắc NSCLC mới được chẩn đoán, và có sự không đồng nhất đáng kể giữa các ca bệnh này. Theo phân loại của hệ thống AJCC phiên bản thứ 8, bệnh ở giai đoạn IIIA (T1-T2 N2, T3-T4 N1, T4 N0) liên quan đến sự di căn hạch trung thất cùng bên (ipsilateral mediastinal lymph nodes) hoặc các khối u nguyên phát lan rộng hơn; bệnh ở giai đoạn IIIB (T1-T2 N3, T3-T4 N2) liên quan đến sự di căn hạch trung thất đối bên (contralateral mediastinal lymph nodes) hoặc hạch thượng đòn (supraclavicular lymph nodes), hoặc các khối u nguyên phát lớn hơn có sự xâm lấn hạch trung thất cùng bên; và giai đoạn IIIC (T3-T4 N3) bao gồm cả khối u nguyên phát lớn hơn kết hợp với sự xâm lấn hạch trung thất đối bên hoặc hạch thượng đòn. Giai đoạn IIIA của NSCLC có thể được chia tiếp thành các trường hợp không thể cắt bỏ (unresectable) và các trường hợp có khả năng cắt bỏ được (potentially resectable), và cũng có thể bao gồm những trường hợp mà việc đánh giá giai đoạn bệnh lý (pathological staging) sau phẫu thuật cắt bỏ bộc lộ sự di căn hạch trung thất tiềm ẩn (occult mediastinal nodal disease). NSCLC giai đoạn IIIB và IIIC nhìn chung được phân loại là không thể cắt bỏ.

Do sự không đồng nhất được thể hiện trong NSCLC tiến triển tại chỗ, các chiến lược điều trị từ lâu đã là một chủ đề gây tranh cãi, và các bằng chứng từ thử nghiệm lâm sàng thường bị hạn chế do sự khác biệt trong quần thể bệnh nhân. Căn cứ vào điều này, không có một phương pháp tiếp cận “một kích cỡ vừa cho tất cả” (one-size-fits-all) nào cả, và một cuộc đánh giá đa chuyên khoa liên quan đến bác sĩ xạ trị ung thư (radiation oncology), bác sĩ nội ung thư (medical oncology) và bác sĩ phẫu thuật lồng ngực (thoracic surgery) luôn được khuyến cáo. Tuy nhiên, bất chấp việc tối ưu hóa điều trị thông qua các thử nghiệm lâm sàng hiện đại và những tiến bộ gần đây trong trị liệu, tiên lượng cho bệnh nhân mắc NSCLC giai đoạn III vẫn còn hạn chế, với tỷ lệ sống thêm 5 năm (5-year survival rates) chỉ đạt < 30% đến 40% và thời gian sống thêm toàn bộ trung bình (median overall survival – OS) là 28 tháng. Mặc dù những tỷ lệ này đã tốt hơn đáng kể so với các nhóm chứng lịch sử (historical controls), nhưng vẫn cần có những cải thiện hơn nữa.

Chương này tập trung vào việc quản lý bệnh NSCLC tiến triển tại chỗ không thể cắt bỏ. Chúng tôi cũng đề cập ngắn gọn về bệnh có khả năng cắt bỏ bằng phẫu thuật; tuy nhiên, chủ đề này được thảo luận toàn diện hơn ở những phần khác (xem Chương 4 và 5). Trong nhiều năm qua, nền tảng của liệu pháp chăm sóc tiêu chuẩn đối với NSCLC tiến triển tại chỗ không thể cắt bỏ là hóa xạ trị đồng thời. Qua nhiều năm, đã có những cải thiện trong trị liệu, bao gồm cả sự bổ sung gần đây của liệu pháp miễn dịch củng cố (consolidation immunotherapy). Chương này làm nổi bật những cải thiện tiệm tiến trong cả việc áp dụng xạ trị và hóa trị, cũng như những tiến bộ gần đây về liệu pháp miễn dịch, tất cả đã chuyển hóa thành sự cải thiện kết cục điều trị cho căn bệnh đầy thách thức này.

Điều Trị Cho Bệnh Nhân Có Bệnh Có Khả Năng Cắt Bỏ

Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán hoặc nghi ngờ mắc NSCLC nên trải qua một quy trình đánh giá giai đoạn (staging workup) kỹ lưỡng, bao gồm các đánh giá về hình ảnh học và trong hầu hết các trường hợp là các đánh giá về bệnh học (pathological assessments). Các khuyến cáo chẩn đoán để xếp giai đoạn bao gồm chụp cắt lớp vi tính (Computed tomography – CT) ngực và phần trên bụng (bao gồm cả tuyến thượng thận), chụp cắt lớp phát xạ positron với fluorodeoxyglucose kết hợp CT (Fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/CT – FDG PET/CT), và chụp cộng hưởng từ (Magnetic resonance imaging – MRI) sọ não. Đánh giá bệnh lý hạch bạch huyết trung thất cũng thường được khuyến cáo, phổ biến nhất là thông qua siêu âm nội soi phế quản (endobronchial ultrasonography), siêu âm nội soi (endoscopic ultrasonography), hoặc nội soi trung thất (mediastinoscopy). Các chi tiết cụ thể hơn về quy trình chẩn đoán được thảo luận trong Chương 2.

Sau khi có được thông tin xếp giai đoạn khối u và đánh giá dự trữ sinh lý (physiological reserve) của bệnh nhân, cân nhắc quan trọng tiếp theo là xác định khả năng cắt bỏ bằng phẫu thuật (Hình 7.1). Đối với bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn IIIA phù hợp với phẫu thuật cắt bỏ ban đầu (bao gồm cả các trường hợp có tổn thương hạch trung thất tiềm ẩn), liệu pháp toàn thân bổ trợ (adjuvant systemic therapy) được khuyến cáo. Tuy nhiên, tồn tại sự biến thiên đáng kể trong thực hành lâm sàng và việc lựa chọn cho nhóm bệnh nhân này. Đối với bệnh nhân mắc bệnh T4 N0 hoặc T3-4 N1 mà mặt khác đáp ứng đủ các tiêu chuẩn để cắt bỏ, phẫu thuật là phương pháp tiếp cận được ưu tiên, đi kèm với hóa trị bổ trợ (adjuvant chemotherapy). Việc quản lý bệnh giai đoạn IIIA N2 có thể ít rõ ràng hơn và vẫn còn gây tranh cãi. Phần đánh giá sâu hơn về các cân nhắc phẫu thuật và thảo luận về hóa trị bổ trợ cũng như xạ trị hậu phẫu (postoperative radiation therapy) đối với NSCLC có khả năng cắt bỏ được trình bày trong Chương 5.

Các thử nghiệm lâm sàng ban đầu đã chứng minh sự cải thiện ngoạn mục về kết cục sống thêm với việc bổ sung hóa trị tân bổ trợ (neoadjuvant chemotherapy) trước khi tiến hành phẫu thuật cắt bỏ. Rosell và các cộng sự đã báo cáo kết quả của một thử nghiệm trên 60 bệnh nhân mắc NSCLC giai đoạn IIIA được phân nhóm ngẫu nhiên (randomized) vào nhánh chỉ phẫu thuật đơn thuần hoặc phẫu thuật đi kèm với hóa trị tiền phẫu (3 chu kỳ cisplatin 50 mg/m2, ifosfamide 3 g/m2 và mitomycin 6 mg/m2, tiêm truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần). Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình (Median OS) tốt hơn đáng kể ở nhóm hóa trị so với nhóm chỉ phẫu thuật đơn thuần, đạt 26 tháng so với 8 tháng (P < 0.001). Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên tương tự của Roth và cộng sự trên 60 bệnh nhân mắc NSCLC giai đoạn IIIA được chỉ định phẫu thuật đơn thuần hoặc phẫu thuật kết hợp hóa trị chu phẫu (perioperative chemotherapy – bao gồm cisplatin, etoposide và cyclophosphamide), một phân tích giữa kỳ sau khi nghiên cứu bị dừng sớm đã cho thấy OS trung bình là 64 tháng ở nhóm hóa trị so với 11 tháng ở nhóm phẫu thuật đơn thuần (P < 0.008).

Hình 7.1: Một số yếu tố phải được xem xét khi xác định sự phù hợp với phẫu thuật (surgical candidacy) bao gồm: Giai đoạn lâm sàng (Clinical stage), Đo chức năng hô hấp (Pulmonary function testing), Thể lực tim mạch (Cardiovascular fitness), Tình trạng sụt cân và dinh dưỡng (Weight loss & nutrition), Cai thuốc lá (Smoking cessation), Các bệnh lý đi kèm (Comorbid conditions), Tình trạng chức năng (Functional status), và Khả năng cắt bỏ bằng phẫu thuật (Surgical resectability).

Việc bổ sung thêm xạ trị cùng lúc với hóa trị tiền phẫu đã được khám phá trong một thử nghiệm ngẫu nhiên do Nhóm Hợp tác Ung thư Phổi Đức (German Lung Cancer Cooperative Group) thực hiện. Nhánh chứng (control arm) nhận được 3 chu kỳ hóa trị cisplatin và etoposide, sau đó là phẫu thuật và tiếp theo là xạ trị. Nhánh can thiệp (intervention arm) nhận được cùng 3 chu kỳ hóa trị tiền phẫu nhưng trước khi phẫu thuật, họ cũng được xạ trị đồng thời hai lần mỗi ngày cùng với carboplatin và vindesine. Mặc dù bệnh nhân được điều trị ở nhánh can thiệp có tỷ lệ đáp ứng bệnh lý (pathological response) được cải thiện (60% so với 20%; P < 0.0001) và mức độ giảm giai đoạn trung thất (mediastinal downstaging) tốt hơn (46% so với 29%; P = 0.02), nhưng điều này đã không chuyển hóa thành lợi ích sống thêm, với OS trung bình là 15.7 tháng so với 17.6 tháng đối với toàn bộ bệnh nhân (P = 0.97) và 32.4 tháng so với 33.0 tháng đối với những bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ (P = 0.54). Người ta ghi nhận rằng những bệnh nhân ở nhánh can thiệp thực hiện phẫu thuật cắt toàn bộ phổi (pneumonectomy) có tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị tương đối cao ở mức 14%.

RTOG 9039 là một thử nghiệm pha 3 trong đó 396 bệnh nhân mắc NSCLC giai đoạn IIIA (N2) được điều trị bằng xạ trị (45 Gy chia thành các phân liều 1.8-Gy trong 5 tuần) đồng thời với hóa trị sử dụng cisplatin (50 mg/m2 vào các ngày 1, 8, 29 và 36) và etoposide (50 mg/m2 vào các ngày 1-5 và 29-33). Những bệnh nhân không có tiến triển bệnh sau đó được phân ngẫu nhiên vào nhánh phẫu thuật cắt bỏ hoặc nhánh tiếp tục xạ trị lên đến 61 Gy. Tất cả bệnh nhân sau đó được nhận thêm 2 chu kỳ cisplatin/etoposide. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (Progression-free survival – PFS) nghiêng về nhánh phẫu thuật cắt bỏ (PFS trung bình, 12.8 so với 10.5 tháng; P = 0.017), mặc dù OS trung bình không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm (23.6 so với 22.2 tháng; P = 0.24). Các phân tích về tỷ lệ sống thêm 5 năm nghiêng về những người đã phẫu thuật cắt bỏ, mặc dù điều này không đạt ý nghĩa thống kê (27.2% so với 20.3%; P = 0.10). Một phân tích thăm dò (exploratory analysis) cho thấy OS trung bình được cải thiện ở những bệnh nhân được phẫu thuật cắt thùy phổi (lobectomy) so với một nhóm thuần tập tương xứng chỉ dùng hóa xạ trị đơn thuần, nhưng không thấy sự cải thiện này ở những bệnh nhân phẫu thuật cắt toàn bộ phổi. Điều này có thể được giải thích là do tỷ lệ tử vong hậu phẫu cao hơn liên quan đến thủ thuật cắt toàn bộ phổi, với tỷ lệ tử vong xảy ra ở mức 7.9% bệnh nhân trong nhánh phẫu thuật (chủ yếu là sau khi cắt toàn bộ phổi) so với 2.1% ở những bệnh nhân chỉ áp dụng hóa xạ trị đơn thuần.