Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng. CHƯƠNG 8. ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT

Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng (Lung Cancer: An Evidence-Based Approach to Multidisciplinary Management)
(C) 2025 Nhà xuất bản ELSEVIER – Nguyên tác bởi: Erin Alexis Gillaspie, Leora Horn, Amanda S. Cass
Dịch & Chú giải: TS.BS. LÊ NHẬT HUY, THS.BS. LÊ ĐÌNH SÁNG 
Xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận, duy nhất trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com bởi THƯ VIỆN MEDIPHARM

CHƯƠNG 8. ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT

Marie-Pier Gauthier, MD, FRCPC Natasha B. Leighl, MD, MMSc, FRCPC, FASCO

Cho đến gần đây, phương pháp điều trị bước một tiêu chuẩn (standard first-line therapy) cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer – NSCLC) giai đoạn muộn vẫn là hóa trị bộ đôi có platinum (platinum-doublet chemotherapy). Những bước tiến về thời gian sống thêm trước đây đã được ghi nhận ở bệnh nhân ung thư phổi không vảy (nonsquamous NSCLC), bao gồm phác đồ pemetrexed/platinum kết hợp với liệu pháp duy trì bằng pemetrexed, và bevacizumab/paclitaxel/carboplatin. Sự phát triển của liệu pháp điều trị đích (targeted therapy) đã dẫn đến những thay đổi lớn trong quy trình chẩn đoán, thuật toán điều trị ung thư phổi và cải thiện kết cục lâm sàng cho bệnh nhân. Gần đây hơn, các tác nhân kháng PD-1/PD-L1 (anti-PD-1/PD-L1 agents) đã chứng minh khả năng cải thiện thời gian sống thêm khi được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu trong điều trị bước một. Phác đồ kết hợp kháng PD-1 cộng với hóa trị cũng cho thấy sự cải thiện về thời gian sống thêm so với việc chỉ dùng hóa trị bước một đơn thuần.

Việc lựa chọn phương pháp điều trị cho bệnh nhân ở giai đoạn muộn phụ thuộc vào cả yếu tố người bệnh và yếu tố khối u. Bên cạnh phân type mô bệnh học (pathological subtype), giải trình tự gen (molecular profiling) hiện đã trở thành một phần tiêu chuẩn trong chẩn đoán ung thư phổi. Các hướng dẫn khuyến cáo xét nghiệm nhiều mục tiêu bộ gen (genomic targets), tối thiểu bao gồm các đột biến nhạy cảm thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor – EGFR), đột biến BRAF V600E và đột biến bỏ qua exon 14 của gen MET (MET exon 14 skipping mutations), cùng với các chuyển vị gen (translocations) ALK, ROS1, RET, KRAS G12C và NTRK ở bệnh nhân NSCLC không vảy và một số bệnh nhân có các phân type khác được chọn lọc lâm sàng (ví dụ: người chưa bao giờ hút thuốc (never-smokers) được chẩn đoán mắc ung thư biểu mô vảy dựa trên sinh thiết mẫu nhỏ hoặc mô bệnh học hỗn hợp). Nhiều mục tiêu và liệu pháp điều trị mới nổi khác cũng đang được phát triển, với những phê duyệt thuốc liên quan dự kiến sẽ diễn ra trong tương lai gần (ví dụ: đột biến ERBB2 hoặc khuếch đại gen MET). Nếu bệnh nhân có đột biến gen kích hoạt (activating mutation) (như EGFR, BRAF V600E, đột biến bỏ qua METex14) hoặc chuyển vị gen (như ALK, ROS1, RET, TRK) hiện diện trong khối u, các hướng dẫn khuyến nghị họ nên nhận liệu pháp điều trị đích phù hợp ngay từ đầu thay vì liệu pháp miễn dịch hoặc hóa trị. Mặc dù có khuyến cáo xét nghiệm đột biến KRAS G12C tại thời điểm chẩn đoán, liệu pháp đích cho KRAS G12C hiện chưa được phê duyệt cho đến khi bệnh nhân bước vào giai đoạn điều trị bước hai.

Trong trường hợp không có đột biến gen sinh ung thư có thể điều trị đích, việc lựa chọn phương pháp điều trị dựa trên phân type mô bệnh học (tổ chức học) và điểm tỷ lệ bộc lộ trên khối u (tumor proportion score – TPS) của PD-L1. Điểm TPS thể hiện tỷ lệ phần trăm các tế bào khối u sống sót cho thấy sự nhuộm màu một phần hoặc toàn bộ màng tế bào đối với protein PD-L1. Lựa chọn điều trị cũng bị ảnh hưởng bởi các yếu tố thuộc về bệnh nhân và tình trạng bệnh, bao gồm chỉ số toàn trạng của bệnh nhân (performance status – PS), sở thích cá nhân, mức độ lan tràn của bệnh, các vị trí di căn, và sự hiện diện của các triệu chứng. Độc tính và chất lượng cuộc sống cũng là những cân nhắc quan trọng trong quá trình ra quyết định điều trị. Thuật toán điều trị dành cho bệnh nhân có chỉ số toàn trạng tốt được thể hiện trong Hình 8.1, với các điểm nổi bật từ những nghiên cứu gần đây được tóm tắt trong Hình 8.2.

Dịch tễ học ung thư phổi có sự khác biệt giữa các nước phương Tây và phương Đông, đồng thời phụ thuộc vào tỷ lệ hút thuốc lá. Tại Bắc Mỹ, khoảng 85% các ca ung thư phổi là loại không tế bào nhỏ. Trong số các bệnh nhân này, 60% là ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma), 30% là ung thư biểu mô vảy (squamous carcinoma) và 10% là ung thư biểu mô tế bào lớn (biệt hóa kém). Ở Bắc Mỹ và Châu Âu, khoảng 15%-20% bệnh nhân mắc ung thư phổi có đột biến EGFR, trong khi tỷ lệ này cao hơn nhiều ở các nước Châu Á, với tỷ lệ mắc bệnh rơi vào khoảng 60%. Tỷ lệ chuyển vị gen ALK là 3%-7%, chuyển vị ROS1 là 1%-2%, đột biến BRAF V600E khoảng 2%, và đột biến bỏ qua MET exon 14 chiếm 3%-4%. KRAS là đột biến phân tử phổ biến nhất ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến (khoảng 25%); tuy nhiên, các lựa chọn điều trị đích hiện chỉ mới bắt đầu xuất hiện cho những bệnh nhân có đột biến KRAS G12C (khoảng 15%). Về điểm TPS của PD-L1, mặc dù tỷ lệ có thể thay đổi tùy theo từng nghiên cứu, khoảng một phần ba bệnh nhân NSCLC giai đoạn muộn có PD-L1 TPS ≥ 50%, một phần ba có PD-L1 TPS từ 1%-49% và một phần ba còn lại có PD-L1 TPS < 1%. Hiện có nhiều phương pháp xét nghiệm bộc lộ PD-L1 trên khối u, sử dụng các kháng thể khác nhau và các ngưỡng cắt (thresholds) khác nhau trong nhiều chương trình phát triển thuốc (Bảng 8.1). Trong khi xét nghiệm hóa mô miễn dịch Dako 22C3 PD-L1 đã được phê duyệt như một xét nghiệm chẩn đoán đồng hành (companion diagnostic) tại nhiều khu vực pháp lý, nghiên cứu BLUEPRINT đã chứng minh sự đồng nhất về khả năng nhuộm tế bào khối u trên các nền tảng xét nghiệm PD-L1 và các kháng thể khác nhau được sử dụng trong nhiều thử nghiệm lâm sàng. Kết quả nhuộm tế bào miễn dịch có sự biến thiên lớn hơn, trong đó kháng thể SP142 (hệ thống Ventana, chương trình atezolizumab) cho thấy độ nhạy cao nhất trong việc nhuộm tế bào miễn dịch nhưng lại thấp nhất đối với việc nhuộm tế bào khối u.

Hình 8.1 Thuật toán điều trị bước một trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn (NSCLC). ALK, Anaplastic lymphoma kinase (Kinase u lympho bất thục sản); EGFR, epidermal growth factor receptor (thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì); NSCLC, non-small cell lung cancer (ung thư phổi không tế bào nhỏ); PD-L1, programmed death-ligand 1 (phối tử chết theo chương trình 1); PS, performance status (chỉ số toàn trạng).

Hình 8.2 Tóm tắt kết quả các thử nghiệm ngẫu nhiên. bTMB, blood-based tumor mutation burden (gánh nặng đột biến khối u trên mẫu máu); OS, Overall survival (Thời gian sống thêm toàn bộ); PD-L1, programmed death-ligand 1 (phối tử chết theo chương trình 1); PFS, progression-free survival (Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển); TMB, tumor mutation burden (gánh nặng đột biến khối u); TPS, tumor proportion score (điểm tỷ lệ bộc lộ trên khối u). (Nguồn: Sửa đổi từ Peters S, Reck M, Smit E, và cộng sự. Cách tận dụng tối đa liệu pháp miễn dịch trong điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn/di căn. Ann Oncol. 2019;30:884-896.)

Bảng 8.1 Các Xét Nghiệm Hóa Mô Miễn Dịch Đánh Giá Programmed Death-Ligand 1 Trong Ung Thư Phổi

EMA, European Medicines Agency (Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu); IC, immune cell (tế bào miễn dịch); NSCLC, non-small cell lung cancer (ung thư phổi không tế bào nhỏ); TC, tumor cell (tế bào khối u); TPS, tumor proportion score (điểm tỷ lệ khối u).

Liệu Pháp Đơn Trị Anti-PD-1/PD-L1 Làm Điều Trị Bước Một Ở Bệnh Nhân Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ Giai Đoạn Muộn Không Có Đột Biến Gen Sinh Ung Thư (EGFR, ALK Kiểu Hoang Dã)

Việc xác định những bệnh nhân có khả năng hưởng lợi lớn nhất từ liệu pháp kháng PD-1 bắt nguồn từ các nghiên cứu ban đầu trong bối cảnh điều trị bước hai, nơi sự bộc lộ PD-L1 trên khối u có liên quan đến tỷ lệ đáp ứng cao hơn đối với đơn trị liệu. Điểm cắt TPS của PD-L1 ở mức 50% được rút ra từ thử nghiệm pha I KEYNOTE-001 của pembrolizumab và sau đó được xác nhận trong thử nghiệm KEYNOTE-024. Đã có một số nghiên cứu so sánh liệu pháp kháng PD-1 bước một hoặc miễn dịch kết hợp so với hóa trị, trong đó KEYNOTE-024 là nghiên cứu đầu tiên làm thay đổi tiêu chuẩn chăm sóc (standard of care).

Pembrolizumab

Nghiên cứu KEYNOTE-024 nhãn mở pha III đã dẫn đến việc phê duyệt pembrolizumab bước một làm tiêu chuẩn cho nhóm dân số này. Nghiên cứu này thu tuyển 305 bệnh nhân có PD-L1 TPS ≥ 50%, chiếm 16% trong tổng số 1934 bệnh nhân được sàng lọc, bao gồm cả những trường hợp có phân type mô vảy và không vảy. Họ được phân bổ ngẫu nhiên để nhận pembrolizumab đơn trị liệu (200 mg tiêm đường tĩnh mạch (TM) mỗi 3 tuần, tối đa 35 chu kỳ hoặc 2 năm) hoặc hóa trị bộ đôi platinum (theo lựa chọn của điều tra viên, 4-6 chu kỳ kèm theo điều trị duy trì nếu phù hợp). Thời gian sống thêm trung vị (median survival) ở những bệnh nhân được điều trị bằng pembrolizumab là 30 tháng so với 14,2 tháng ở những người được hóa trị (Tỷ số nguy cơ [HR], 0,63; Khoảng tin cậy 95% [CI], 0,47-0,86; P = 0,005), với 54% bệnh nhân ở nhánh hóa trị chuyển sang nhận thuốc ức chế điểm kiểm soát ở các bước điều trị sau đó. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) cũng được cải thiện, đạt 10,3 tháng với pembrolizumab so với 6,0 tháng với hóa trị (HR, 0,50; 95% CI, 0,47-0,86, P < 0,001). Tỷ lệ đáp ứng khách quan (overall response rate – ORR) là 44,8% cho pembrolizumab so với 27,8% khi dùng hóa trị, tương tự như tỷ lệ đáp ứng của pembrolizumab quan sát thấy trong KEYNOTE-001. Bệnh nhân cũng có chất lượng cuộc sống tốt hơn và ít gặp độc tính hơn với pembrolizumab so với hóa trị. Các biến cố nghiêm trọng cấp độ ≥ 3 ít phổ biến hơn, chiếm 27% ở nhóm pembrolizumab, so với 53% ở nhóm hóa trị. Tỷ lệ các biến cố nghiêm trọng liên quan đến miễn dịch (immune-related events) ở nhánh pembrolizumab bao gồm viêm phổi mô kẽ (pneumonitis) ở 2,6%, phát ban ở 5,2%, và viêm đại tràng ở 1,9%. Dựa trên những kết quả này, pembrolizumab bước một ở bệnh nhân có PD-L1 TPS ≥ 50% hiện đã trở thành tiêu chuẩn chăm sóc.

KEYNOTE-042 là một nghiên cứu nhãn mở pha III so sánh pembrolizumab đơn trị liệu với hóa trị bộ đôi có platinum ở bệnh nhân NSCLC giai đoạn muộn có PD-L1 TPS ≥ 1%. Mặc dù HR về thời gian sống thêm là 0,81 (95% CI, 0,71-0,93; P = 0,0018) trên toàn bộ quần thể nghiên cứu, nhưng các đường cong Kaplan-Meier lại cắt nhau trong khoảng từ tháng thứ 6 đến tháng 12, và lợi ích về mặt sống còn phần lớn được dẫn dắt bởi phân nhóm có PD-L1 TPS ≥ 50% (OS HR TPS ≥ 50%, 0,69 (95% CI, 0,56-0,85; P = 0,0003); HR TPS ≥ 20%, 0,77 (95% CI, 0,56-0,85; P = 0,0020)). Trong một phân tích thăm dò ở những người có PD-L1 TPS từ 1%-49%, thời gian sống thêm không cải thiện đáng kể so với hóa trị. Điều quan trọng cần lưu ý là nhánh chứng (control group) không được phép chuyển đổi (crossover) sang dùng pembrolizumab, và chỉ 20% những bệnh nhân này nhận được liệu pháp miễn dịch ở các bước sau. Pembrolizumab đơn trị liệu được dung nạp tốt hơn hóa trị, với các biến cố bất lợi cấp độ ≥ 3 liên quan đến điều trị xảy ra ở mức 18% so với 41% tương ứng. Điều này dẫn đến việc Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (US Food and Drug Administration – FDA) phê duyệt pembrolizumab làm phương pháp điều trị ban đầu ở những bệnh nhân có PD-L1 TPS ≥ 1%. Tuy nhiên, hầu hết các bác sĩ lâm sàng và các hướng dẫn vẫn tiếp tục sử dụng ngưỡng cắt PD-L1 TPS 50% để lựa chọn bệnh nhân cho liệu pháp pembrolizumab bước một hoặc kháng PD-1 đơn trị liệu. Một bài trình bày gần đây đã khám phá tác động của các đột biến KRAS G12C đến kết cục lâm sàng trong nghiên cứu này. Những người mắc ung thư phổi có đột biến KRAS, đặc biệt là đột biến G12C (n = 29), có tỷ lệ đáp ứng cao hơn (67% pembrolizumab so với 24% hóa trị) và thời gian sống thêm dài hơn (HR OS 0,28; 95% CI, 0,09-0,86). Tuy nhiên, phân tích này không được kiểm soát theo điểm số PD-L1 TPS; do đó sự phù hợp của nó đối với thực hành lâm sàng hằng ngày vẫn chưa rõ ràng.

Nivolumab