Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN III. NỘI TIẾT HỌC TRẺ EM VÀ THANH THIẾU NIÊN

Chương 18: Dậy thì và các rối loạn dậy thì ở nam giới

Mark R. Palmert; Yee-Ming Chan; Leo Dunkel
Puberty and Its Disorders in the Male
Sperling Pediatric Endocrinology, 18, 661-694

Dậy thì là quá trình mà qua đó trẻ em đạt được các đặc điểm sinh dục phụ của người trưởng thành và khả năng sinh sản. Ở người, có hai quá trình trưởng thành sinh dục riêng biệt được công nhận: hoạt hóa tuyến sinh dục (gonadarche) và hoạt hóa tuyến thượng thận (adrenarche). Hoạt hóa tuyến sinh dục được định nghĩa là sự tăng trưởng và trưởng thành của tuyến sinh dục, dẫn đến tăng tiết steroid sinh dục (đáng chú ý nhất là testosterone ở bé trai) và quá trình sinh tinh. Hoạt hóa tuyến sinh dục đòi hỏi một trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục (HPG) nguyên vẹn, và bất kỳ sự gián đoạn nào của trục này đều có thể dẫn đến các rối loạn tạm thời hoặc vĩnh viễn chức năng nội tiết sinh sản. Hoạt hóa tuyến thượng thận được định nghĩa là sự trưởng thành của vỏ thượng thận, dẫn đến tăng tiết androgen tuyến thượng thận và sự phát triển của lông mu và lông nách, mùi cơ thể từ tuyến apocrine và mụn trứng cá. Nền tảng sinh lý của dậy thì bắt đầu trong tử cung với sự phát triển của các cấu trúc thần kinh sinh học tạo nên thành phần hạ đồi-tuyến yên của trục HPG và với sự biệt hóa và phát triển của tuyến sinh dục. Toàn bộ quá trình, kéo dài từ đời sống bào thai cho đến khi đạt được năng lực sinh sản, là kết quả của sự tương tác năng động và phối hợp của một danh sách ngày càng nhiều các gen, protein, phân tử tín hiệu, các yếu tố nội tiết và cận tiết, và các sự kiện biểu sinh.

Sự phát triển của hệ thống nội tiết sinh sản

Sự phát triển của mạng lưới nơron giải phóng Gonadotropin

Trong đời sống sau sinh, các nơron giải phóng gonadotropin (GnRH) nằm ở vùng dưới đồi. Các nơron này tạo ra các đợt phóng thích GnRH không liên tục vào tuần hoàn cửa tuyến yên để kích thích các tế bào hướng sinh dục của tuyến yên tổng hợp và tiết ra các gonadotropin là hormone kích thích nang trứng (FSH) và hormone hoàng thể hóa (LH).

Sự phát triển của trục HPG là một ngoại lệ ở chỗ các nơron GnRH phát triển ở phôi động vật đa bào bên ngoài hệ thần kinh trung ương (CNS). Các tiền chất nơron GnRH chưa trưởng thành có thể được phát hiện trong tấm khứu giác và trong mầm mũi (cơ quan lá mía mũi) từ một giai đoạn phôi thai sớm (khoảng tuần thứ sáu của thai kỳ ở người và ngày phôi E10.5–E11 ở chuột) và sau đó bắt đầu hành trình phức tạp của chúng về phía vùng dưới đồi. Sự di chuyển trong phôi của các nơron GnRH đến vùng dưới đồi là chìa khóa cho sự phát triển của mạng lưới nội tiết thần kinh cho phép sự phát triển dậy thì bình thường.

Con đường mà các nơron GnRH di chuyển bao gồm các giàn giáo được hình thành bởi các dây thần kinh khứu giác, lá mía mũi và tận cùng. Các nơron GnRH di chuyển được biết là có các thụ thể cho ít nhất 20 phân tử tín hiệu. Chúng nhận được vô số thông điệp hướng dẫn và gây di chuyển trong suốt hành trình của mình, dường như khác biệt tùy thuộc vào giai đoạn di chuyển của chúng. Các tín hiệu này có thể tác động trực tiếp lên các nơron GnRH hoặc gián tiếp lên các sợi trục khứu giác, vì sự phá vỡ chính các “giàn giáo” của đường khứu giác có thể làm gián đoạn sự di chuyển của GnRH. Các tín hiệu phân tử liên quan bao gồm các phân tử kết dính (ví dụ, phân tử kết dính tế bào thần kinh [N-CAM]), các phân tử chất nền ngoại bào (ví dụ, heparin sulphotransferase), cytokine (ví dụ, yếu tố ức chế bệnh bạch cầu, yếu tố tăng trưởng tế bào gan), những yếu tố kiểm soát tương tác giữa các tế bào (thụ thể màng [ví dụ, neuropilin-2]), và các yếu tố phiên mã (ví dụ, Ebf2), cũng như cả chất hóa hướng động và chất hóa xua đuổi (ví dụ, Reelin). Gradient của các chemokine (ví dụ, CXCL12) có thể đặc biệt quan trọng để thúc đẩy và hướng dẫn sự di chuyển của các nơron GnRH. Sự kết hợp của các yếu tố này có mức độ dư thừa cao, do đó việc mất đi bất kỳ một yếu tố nào cũng có thể không làm gián đoạn hoàn toàn sự di chuyển của nơron GnRH.

Các nơron bắt đầu di chuyển trong khoang mũi tại hoặc xung quanh cơ quan lá mía mũi, đi qua phiến sàng và xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương ở gần các hành khứu, và cuối cùng di chuyển áp sát vào một tập hợp con của các dây thần kinh lá mía mũi phân nhánh về phía đuôi vào các vùng đáy của não trước. Vào cuối hành trình, các nơron GnRH tách khỏi các sợi trục dẫn đường để phân tán vào các vị trí cuối cùng của chúng trong vùng vách-hạ đồi, bao gồm dải chéo Broca, vách giữa và các vùng trước thị của vùng dưới đồi. Cuối cùng, các nơron này đến vùng dưới đồi nơi chúng mở rộng các nhánh đến lồi giữa để tạo thành một mạng lưới, hoàn thành khía cạnh này của sự phát triển nơron GnRH.

Toàn bộ quá trình di chuyển chỉ liên quan đến không quá vài trăm nơron ở mỗi bán cầu ở chuột và vài nghìn ở linh trưởng hoặc người. Số lượng tuyệt đối các nơron GnRH cần thiết cho sự phát triển dậy thì không được biết, nhưng dường như có một mức độ dư thừa trong hệ thống. Các nghiên cứu trên loài gặm nhấm cho thấy rằng khoảng 12% quần thể nơron GnRH là đủ cho việc tiết gonadotropin theo nhịp và khởi phát dậy thì, trong khi cần từ 12% đến 34% cho chu kỳ động dục và rụng trứng ở chuột cái trưởng thành. Ngoài ra, những con chuột Reeler trưởng thành (ban đầu được xác định dựa trên kiểu hình mất điều hòa) có số lượng nơron GnRH ở vùng dưới đồi ít hơn đáng kể và biểu hiện kiểu hình trưởng thành dậy thì muộn và khả năng sinh sản thấp.

Các nơron GnRH mở rộng các sợi thần kinh của chúng đến lồi giữa dưới sự kiểm soát của các yếu tố hầu hết vẫn chưa được biết. Tín hiệu của thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 1 (FGFR1) được biết là quan trọng cho quá trình mở rộng sợi trục này, bằng chứng là các nhánh đến lồi giữa bị giảm ở những con chuột chuyển gen biểu hiện một FGFR1 trội âm (dnFGFR1) trong các nơron GnRH.

Giai đoạn cuối cùng của sự phát triển nơron GnRH bao gồm hoạt động chức năng. Đến tuần thứ 15 của thai kỳ ở người, bộ tạo nhịp GnRH đang điều chỉnh chức năng của các tế bào hướng sinh dục của thai nhi. Toàn bộ trục HPG hoạt động chức năng lần đầu tiên trong quá trình phát triển của thai nhi, và sau một thời gian tạm dừng ngắn quanh sinh, nó tiếp tục hoạt động ở giai đoạn sơ sinh (trong giai đoạn được gọi là dậy thì mini), cho đến khi nó bước vào trạng thái tương đối yên lặng, thường được gọi là giai đoạn tạm dừng vị thành niên hoặc tiền dậy thì.