Tiếp cận Bệnh nhân thần kinh – Hướng dẫn thực hành (Dành cho Bác sĩ) lâm sàng (Ấn bản 2025)
Tác giả: Mullally, William J., MD (Chủ biên) – Nhà xuất Bản: Elsevier – Năm xuất bản: 2025
Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng (Chủ biên) – Ts.Bs. Nguyễn Ngọc Hoà – Ts.Bs. Lê Nhật Huy – BSCKII. Trần Trung Kiên

Chương 3. Nhập môn Di truyền học Thần kinh

Introduction to Neurogenetics
Angeliki Vgontzas; William Renthal
Practical Approach to the Neurological Patient, 3, 38-52

GIỚI THIỆU

Lĩnh vực di truyền thần kinh đã phát triển đáng kể trong 25 năm qua. Những tiến bộ trong giải trình tự bộ gen người đã dẫn đến việc xác định các đột biến gây ra bệnh lý thần kinh và mang lại những hiểu biết cơ bản mới về cơ chế sinh lý bệnh. Những tiến bộ này, cùng với các đột phá công nghệ trong liệu pháp gen (gene therapy), đã chuyển hóa những hiểu biết di truyền thành các phương pháp điều trị cho những căn bệnh trước đây được coi là nan y, và quá trình này sẽ còn tiếp tục tăng tốc. Do vai trò ngày càng tăng của chẩn đoán và điều trị di truyền trong chăm sóc thần kinh, chúng tôi hướng tới việc tóm tắt các khái niệm di truyền cơ bản và cung cấp một khung tiếp cận cho cả các bệnh lý di truyền thần kinh hiếm gặp và phổ biến.

CÁC KHÁI NIỆM CƠ BẢN

Bộ gen người bao gồm hơn 3 tỷ nucleotide DNA được tổ chức thành 23 cặp nhiễm sắc thể. Gen là các trình tự DNA được phiên mã thành RNA và dịch mã thành protein. Mặc dù tất cả các tế bào đều chứa cùng một loại DNA, biểu hiện gen lại được tùy chỉnh theo từng loại tế bào cụ thể và các kích thích sinh lý. Những mô hình biểu hiện gen phức tạp này được kiểm soát bởi các vùng tăng cường gen (enhancers), là những vùng ngắn, không mã hóa của DNA có chức năng chiêu mộ các yếu tố phiên mã (transcription factors) cần thiết cho sự kích hoạt các gen mã hóa protein nằm gần đó.

Con người thừa hưởng hai bản sao của mỗi gen, một từ cha và một từ mẹ. Các bệnh di truyền hiếm gặp thường tuân theo các quy luật di truyền Mendel, trong đó bệnh là kết quả trực tiếp của một đột biến đơn gen. Các bệnh tuân theo quy luật di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường (autosomal dominant) chỉ cần một alen đột biến và thường ảnh hưởng đến mọi thế hệ trong một gia đình (ví dụ: u sợi thần kinh, bệnh Huntington và loạn dưỡng cơ myotonic).

Các bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường (autosomal recessive) đòi hỏi sự thừa hưởng của hai alen đột biến, thường dẫn đến tình trạng người lành mang gen bệnh (asymptomatic carriers) hoặc người mang gen có triệu chứng nhẹ (ví dụ: thất điều Friedreich, bệnh Tay-Sachs). Các bệnh di truyền liên kết nhiễm sắc thể giới tính X (X-linked diseases) thường gặp ở nam giới hơn vì họ chỉ có một nhiễm sắc thể X duy nhất, trong khi nữ giới có thể là người lành mang gen bệnh hoặc có triệu chứng nhẹ (ví dụ: loạn dưỡng cơ Duchenne và Becker).

Các đột biến tự phát (spontaneous mutations) không do di truyền mà xảy ra trong quá trình phát triển do lỗi sao chép DNA. Thể khảm (mosaicism) ở tế bào sinh dưỡng và dòng tế bào mầm có thể xuất hiện khi các đột biến xảy ra ở các giai đoạn phát triển muộn hơn, do đó chỉ một số dòng tế bào nhất định bị ảnh hưởng bởi đột biến, trong khi các loại tế bào và mô khác vẫn bình thường. Thể khảm có thể dẫn đến các kiểu hình đa dạng tùy thuộc vào thời điểm đột biến xảy ra trong quá trình phát triển. Thể khảm cũng có thể được quan sát thấy ở nữ giới dị hợp tử mang đột biến liên kết X vì quá trình bất hoạt nhiễm sắc thể X sẽ làm tắt ngẫu nhiên nhiễm sắc thể X kiểu dại (wild-type) hoặc nhiễm sắc thể X đột biến trong mỗi tế bào. Các bệnh thần kinh hiếm gặp và có kiểu hình nghiêm trọng cũng có thể do các đột biến trong DNA ty thể được di truyền từ mẹ.

Mức độ nghiêm trọng về kiểu hình của một đột biến di truyền phụ thuộc vào cách trình tự DNA bị thay đổi. Đột biến điểm (point mutations) xảy ra khi một nucleotide đơn lẻ bị thay đổi và có thể dẫn đến đột biến câm (silent), đột biến sai nghĩa (missense), hoặc đột biến vô nghĩa (nonsense).

• Đột biến câm: Không có triệu chứng, không ảnh hưởng đến protein được mã hóa vì trình tự DNA bị đột biến vẫn mã hóa cho cùng một loại axit amin kiểu dại.
• Đột biến sai nghĩa: Thay đổi một axit amin cụ thể trong protein, và mức độ nghiêm trọng của kiểu hình phụ thuộc phần lớn vào việc sự thay đổi axit amin đó làm thay đổi chức năng của protein như thế nào.
• Đột biến vô nghĩa: Tạo ra một bộ ba mã kết thúc (stop codon) làm chấm dứt quá trình dịch mã từ RNA thông tin (mRNA) sang protein. Mức độ nghiêm trọng của đột biến vô nghĩa phụ thuộc vào vị trí của mã kết thúc trong protein, nhưng chúng thường dẫn đến các protein bị cắt ngắn nghiêm trọng.

Nếu có nhiều hơn một nucleotide bị đột biến (ví dụ: thêm hoặc mất đoạn), một đột biến lệch khung (frameshift mutation) có thể xảy ra, làm phá vỡ toàn bộ khung đọc của gen và thường dẫn đến protein bị rối loạn chức năng nghiêm trọng. Một số bệnh thần kinh, chẳng hạn như bệnh Huntington, cũng do các lặp đoạn (repeat expansions) gây ra. Việc lặp lại bộ ba nucleotide thường tăng lên qua mỗi thế hệ và được cho là dẫn đến các sản phẩm RNA hoặc protein độc hại tăng dần, tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh.