MIỄN DỊCH HỌC UNG THƯ LÂM SÀNG. CHƯƠNG 9. VACCINE VÀ MIỄN DỊCH CHỦ ĐỘNG CHỐNG UNG THƯ

MIỄN DỊCH HỌC UNG THƯ LÂM SÀNG | Chủ biên: GS.BS. John E. Niederhuber
Dịch & Chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng (Chủ biên), Ts.Bs. Nguyễn Văn Đăng (Đồng chủ biên), Ts.Bs. Nguyễn Hải Hoàng, Ths.Bs. Nguyễn Viết Bình. Bản dịch hoàn toàn vì mục đích chia sẻ tri thức, phi lợi nhuận.

CHƯƠNG 9. VACCINE VÀ MIỄN DỊCH CHỦ ĐỘNG CHỐNG UNG THƯ

Vaccines and active immunization against cancer
Luis A. Rojas; Vinod P. Balachandran

Clinical Immuno-Oncology, CHAPTER 9, 177-194.e3

Giới Thiệu

Liệu pháp miễn dịch (immunotherapy) hiện đang là một trong những phương pháp điều trị ung thư triển vọng nhất. Các bằng chứng cho thấy hệ miễn dịch có khả năng nhận diện tế bào ung thư ở người; ta có thể tận dụng khả năng này trong điều trị nhằm kiểm soát và thậm chí loại bỏ triệt để ung thư di căn. Điều này làm nổi bật sức mạnh và tiềm năng to lớn của liệu pháp miễn dịch. Các kháng thể ức chế protein thuộc con đường chốt kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint pathway proteins) như Protein 1 chết tế bào theo chương trình (Programmed Cell Death Protein 1 – PD-1), Kháng nguyên 4 liên kết Tế bào lympho T gây độc tế bào (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4 – CTLA-4), Gene 3 hoạt hóa Tế bào lympho (Lymphocyte Activation Gene 3 – LAG3) hiện đã chứng minh được hiệu quả chống khối u. Các liệu pháp này đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị ung thư hắc tố (melanoma), ung thư biểu mô tế bào thận (renal cell carcinoma – RCC), ung thư đại trực tràng (colorectal cancer – CRC), ung thư biểu mô phổi không tế bào nhỏ (non-small cell lung carcinoma – NSCLC), và u lympho Hodgkin (Hodgkin lymphoma – HL), cùng một số bệnh lý ác tính khác. Bên cạnh đó, các tế bào T được thiết kế mang thụ thể kháng nguyên dạng khảm (chimeric antigen receptors – CARs) đã được FDA phê duyệt cho các bệnh lý ác tính huyết học, bao gồm bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính (acute lymphoblastic leukemia – ALL), u lympho tế bào B, u lympho nang (follicular lymphoma – FL), u lympho tế bào vỏ (mantle cell lymphoma), và đa u tủy xương (multiple myeloma). Tuy nhiên, vì những liệu pháp này chắc chắn chỉ là một phần nhỏ trong vô số các cơ chế mà hệ miễn dịch kiểm soát ung thư và có khả năng trở thành vũ khí điều trị chủ lực trong tương lai, lĩnh vực ung thư học miễn dịch (immuno-oncology) dường như chỉ mới ở giai đoạn khởi đầu với một tương lai rực rỡ.

Mặc dù các thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitors – ICIs) và tế bào T CAR đã đạt được nhiều thành công, các chiến lược liệu pháp miễn dịch này dường như chỉ hiệu quả đối với một số loại khối u nhất định. Hiệu quả ấn tượng của tế bào T CAR hiện chỉ giới hạn ở các bệnh lý ung thư huyết học (ung thư thể lỏng) và chưa cho thấy tác dụng trên các khối u đặc. Tương tự, mặc dù ICIs đã cho thấy phổ tác dụng rộng hơn trên nhiều khối u đặc và một số khối u thể lỏng, hiệu quả của chúng hầu như chỉ giới hạn ở nhóm khối u nóng (hot tumors) – những khối u có tính sinh kháng nguyên nội tại cao (ví dụ: do gánh nặng đột biến cao hoặc do quá trình chuyển dạng của virus). Các khối u này tự kích hoạt đáp ứng miễn dịch chống ung thư cơ bản, sau đó được ICIs giải phóng khỏi trạng thái ức chế. Trên thực tế, khoảng 80% các trường hợp ung thư được xem là khối u “lạnh” do tính sinh kháng nguyên nội tại thấp. Những khối u này kích hoạt đáp ứng miễn dịch chống ung thư cơ bản yếu hơn, dẫn đến việc chúng không nhạy cảm với liệu pháp ICIs.

Hình 9.1 Độ dốc miễn dịch ung thư (The cancer immune incline). Các khối u lạnh (cold tumors) (ví dụ: ung thư biểu mô tuyến ống tụy – pancreatic ductal adenocarcinoma – PDAC) dường như ngừng phát triển miễn dịch ở giai đoạn sớm hơn trên “độ dốc miễn dịch ung thư” so với các khối u nhạy cảm với thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitor – ICI) như ung thư hắc tố (melanoma) hoặc các khối u khiếm khuyết sửa chữa ghép cặp sai (mismatch repair-deficient – MMRd). Do đó, các khối u lạnh có thế năng kích hoạt miễn dịch thấp hơn, và chỉ riêng việc phong tỏa sự ức chế bằng ICIs là không đủ để tạo ra đáp ứng lâm sàng. APC, Tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen-presenting cell); TCR, Thụ thể tế bào T (T-cell receptor). Bản quyền 2021 Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering. Tất cả các quyền được bảo lưu.

Vì vậy, các khối u lạnh, vốn chiếm phần lớn các trường hợp ung thư hiện nay, thường không tạo ra đáp ứng miễn dịch chống khối u nội sinh đủ mạnh để nhạy cảm với ICIs. Do đó, các khối u lạnh dường như bị đình trệ ở giai đoạn sớm trên biểu đồ độ dốc miễn dịch (Hình 9.1). Để điều trị các khối u này, chúng ta cần những liệu pháp có khả năng chủ động kích hoạt hệ miễn dịch thay vì chỉ đơn thuần là giải phóng sự ức chế miễn dịch. Vaccine ung thư chính là một chiến lược đầy hứa hẹn để kích hoạt hệ miễn dịch theo hướng đi này.