Bệnh lý Thần kinh Đái tháo đường. CHƯƠNG 16. CÁC CHIẾN LƯỢC DỰ PHÒNG HOẶC ĐẢO NGƯỢC BỆNH LÝ THẦN KINH

Bệnh lý Thần kinh Đái tháo đường (Diabetic Neuropathy) – Ấn bản 2022
Chủ biên: Mitra Tavakoli – Nhà xuất bản: Elsevier
Biên dịch và Chú giải: THS.BS. LÊ ĐÌNH SÁNG
Xuất bản trực tuyến duy nhất trên các website của Thư viện Medipharm: yhoclamsang.net – sachyhoc.com

CHƯƠNG 16. CÁC CHIẾN LƯỢC DỰ PHÒNG HOẶC ĐẢO NGƯỢC BỆNH LÝ THẦN KINH

Lindsay A. Zilliox, Krish Chandrasekaran và James W. Russell
Khoa Thần kinh, Đại học Maryland và Hệ thống Chăm sóc Sức khỏe VA Maryland, Baltimore, MD, Hoa Kỳ

Strategies for the prevention or reversal of neuropathy
Diabetic Neuropathy, Chapter 16, 259-281

GIỚI THIỆU

Bệnh lý thần kinh thể soma và tự chủ ngoại biên (Peripheral somatic and autonomic neuropathy) là những yếu tố nguy cơ chính dự báo tử suất (Mortality) trong tương lai ở bệnh nhân đái tháo đường. Do đó, việc dự phòng và điều trị bệnh lý thần kinh đóng vai trò quan trọng không chỉ giúp giảm gánh nặng biến chứng cho người bệnh mà còn thiết yếu trong việc giảm tổng thể bệnh suất (Morbidity) và tử suất do đái tháo đường. Hiện nay, chưa có loại thuốc nào chứng minh được hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, làm mù (Randomized, Blinded Clinical Trials). Vô số thử nghiệm lâm sàng nhắm vào hàng loạt con đường sinh hóa đa dạng đã thất bại trong việc chứng minh hiệu quả đối với Bệnh lý đa dây thần kinh do đái tháo đường (Diabetic Polyneuropathy – DPN). Sự thất bại này có thể xuất phát từ nhiều nguyên nhân. Thứ nhất, cơ chế sinh bệnh học (Pathophysiology) của Bệnh lý thần kinh do đái tháo đường (Diabetic Neuropathy) cực kỳ phức tạp, và có khả năng chúng ta cần phối hợp nhiều phương pháp điều trị để đạt được cải thiện lâm sàng. Thứ hai, quá trình ổn định hoặc cải thiện bệnh lý thần kinh có thể mất nhiều năm. Các thử nghiệm thường giới hạn thời gian điều trị trong 1 năm hoặc ít hơn do kinh phí, nên có thể bỏ sót những hiệu quả điều trị nhỏ. Thứ ba, các điểm cuối (Endpoints) và thiết kế thử nghiệm có thể thiếu độ nhạy cần thiết để phát hiện những thay đổi nhỏ trong mức độ nghiêm trọng của bệnh. Thứ tư, và có lẽ quan trọng nhất, nhiều thử nghiệm đã tiếp cận điều trị khi bệnh đã tiến triển đến mức hạn chế khả năng tái tạo thần kinh (Nerve Regeneration) cũng như sự cải thiện triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng đi kèm. Việc điều trị bệnh lý thần kinh sớm, trước khi xảy ra thoái hóa thần kinh (Neurodegeneration) đáng kể, là yếu tố then chốt để các liệu pháp mới phát huy hiệu quả trong thử nghiệm lâm sàng và đi vào thực hành.

Mặc dù chưa có thuốc đặc hiệu để dự phòng hoặc điều trị cơ chế sinh bệnh, nhưng chúng ta có những phương pháp tiếp cận giúp làm chậm tiến triển của bệnh lý thần kinh và có thể tác động đến tử suất. Các phần sau sẽ thảo luận về những phương pháp này, bao gồm cải thiện kiểm soát đường huyết đối với bệnh lý thần kinh liên quan đến Đái tháo đường típ 1 (Type 1 Diabetes Mellitus – T1DM), các can thiệp lối sống, thực phẩm chức năng (Nutraceuticals), và các thuốc cần được thử nghiệm lâm sàng thêm.

CẢI THIỆN KIỂM SOÁT ĐƯỜNG HUYẾT (IMPROVED GLYCEMIC CONTROL)

Kiểm soát đường huyết tích cực với mục tiêu đưa đường huyết về mức bình thường (Normoglycemia) là một trụ cột chính trong điều trị đái tháo đường. Liệu pháp insulin chặt chẽ đã chứng minh hiệu quả trong việc dự phòng hoặc trì hoãn sự tiến triển của DPN ở bệnh nhân T1DM. Tuy nhiên, trong Đái tháo đường típ 2 (Type 2 Diabetes Mellitus – T2DM), bằng chứng cho thấy việc cải thiện kiểm soát đường huyết giúp làm chậm tiến triển bệnh lý thần kinh còn hạn chế. Bảy nghiên cứu đã xem xét hiệu quả của việc cải thiện kiểm soát đường huyết đối với DPN trong T1DM; tuy nhiên, chỉ hai trong số đó báo cáo các kết cục liên quan đến khiếm khuyết lâm sàng (Clinical Impairment). Nhìn chung, kiểm soát đường huyết chặt chẽ hơn trong T1DM giúp giảm thiểu đáng kể bệnh lý thần kinh. Đối với T2DM, tám thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã được thực hiện, nhưng kết quả ít rõ ràng hơn. Một nửa số nghiên cứu này xem xét tác động lên các khiếm khuyết lâm sàng do bệnh lý thần kinh. Nhìn chung, bằng chứng chỉ cho thấy sự giảm nhẹ bệnh lý thần kinh ở bệnh nhân T2DM được kiểm soát đường huyết tăng cường, trái ngược với hiệu quả đáng kể ở bệnh nhân T1DM. Sự khác biệt này có thể do việc sử dụng các thước đo kết cục (Outcome Measures) khác nhau, các phác đồ điều trị khác nhau, tỷ lệ mắc mới (Incidence) DPN cao hơn ở nhóm chứng trong T2DM, và sự khác biệt về kiểm soát đường huyết nền. Quan trọng là, sự khác biệt về tác động của kiểm soát đường huyết lên DPN giữa T1DM và T2DM làm nổi bật những khác biệt trong cơ chế bệnh sinh và biến chứng giữa hai thể bệnh này.

Bệnh Lý Thần Kinh Thể Soma Trong Đái Tháo Đường Típ 1

Thử nghiệm Kiểm soát và Biến chứng Đái tháo đường (Diabetes Control and Complications Trial – DCCT) là một trong những thử nghiệm lớn nhất khẳng định kiểm soát đường huyết chặt chẽ giúp trì hoãn khởi phát hoặc làm chậm tiến triển bệnh lý thần kinh trong T1DM. Thử nghiệm trên hơn 1400 bệnh nhân T1DM này phát hiện rằng liệu pháp tích cực (tiêm insulin nhiều lần hàng ngày hoặc truyền dưới da liên tục) giúp giảm sự phát triển của bệnh lý thần kinh lâm sàng tới 64% (Khoảng tin cậy [CI] 95%, 45%–76%) so với liệu pháp thông thường trong hơn 5 năm. Tỷ lệ hiện mắc (Prevalence) các bất thường trên xét nghiệm dẫn truyền thần kinh giảm 44% (CI, 34%–53%) trong nhóm điều trị tích cực. Về mặt tiến triển, DCCT phát hiện rằng kiểm soát đường huyết tích cực ngăn chặn hiệu quả sự giảm Tốc độ dẫn truyền thần kinh (Nerve Conduction Velocities – NCV) thường thấy ở nhóm điều trị thông thường.

Một nghiên cứu quan sát tiến cứu (Prospective Observational Study) đã kiểm chứng câu hỏi liệu việc đưa đường huyết về mức bình thường có thể ngăn ngừa DPN trong T1DM hay không. Nghiên cứu so sánh 11 bệnh nhân T1DM kiểm soát tốt (HbA1c trung bình < 7,0%) với 21 bệnh nhân kiểm soát kém (HbA1c trung bình > 7,0%) được theo dõi từ thời điểm chẩn đoán trong hơn 24 năm. Kết quả cho thấy không ai trong nhóm kiểm soát tốt phát triển bệnh lý đa dây thần kinh trên lâm sàng. So với nhóm kiểm soát kém, nhóm kiểm soát tốt có mức suy giảm chức năng thần kinh ngoại biên và tự chủ ít hơn đáng kể, được đo bằng NCV vận động, Thử nghiệm cảm giác định lượng (Quantitative Sensory Testing), và biến thiên nhịp tim (Heart Rate Variability).

Sau khi DCCT kết thúc, những người tham gia nhóm điều trị thông thường được khuyến khích chuyển sang điều trị tích cực. Mặc dù mức HbA1c tương tự nhau sau 13–14 năm, những người ban đầu thuộc nhóm điều trị thông thường vẫn tiếp tục phát triển bệnh lý thần kinh với tỷ lệ cao hơn. Hiệu quả dai dẳng của liệu pháp tích cực sớm được gọi là “trí nhớ chuyển hóa” (Metabolic Memory), quy cho sự thay đổi trong biểu hiện ngoại di truyền (Epigenetic Expression). Nghiên cứu Dịch tễ học về Can thiệp và Biến chứng Đái tháo đường (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications – EDIC) đã cung cấp bằng chứng ủng hộ khái niệm này khi tìm thấy sự khác biệt trong methyl hóa DNA ngoại di truyền vẫn tồn tại ở một số loci liên quan đến đường huyết.

Dựa trên lợi ích của việc cải thiện kiểm soát đường huyết, một số thử nghiệm nhỏ đã xem xét tác động của ghép tụy và thận đồng thời lên bệnh lý thần kinh trong T1DM. Nhìn chung, ghép tạng liên quan đến sự tái tạo sợi thần kinh nhỏ sớm và duy trì, sau đó là sự cải thiện các chỉ số dẫn truyền thần kinh. Đánh giá bằng Kính hiển vi đồng tiêu giác mạc (Corneal Confocal Microscopy) cho thấy cải thiện trong vòng 6-12 tháng sau ghép. Một nghiên cứu quan sát có kiểm soát kéo dài 3 năm phát hiện rằng nhóm ghép tạng duy trì được sự cải thiện về mật độ và chiều dài sợi thần kinh giác mạc. Trong khi Mật độ sợi thần kinh nội biểu bì (Intraepidermal Nerve Fiber Density – IENFD) không thay đổi, chiều dài tua gai trung bình cải thiện đáng kể ở tháng thứ 12 và 36. Đến tháng thứ 36, hồ sơ triệu chứng và NCV dây mác cũng cải thiện đáng kể. Tuy nhiên, một nghiên cứu quan sát dài hạn (8 năm) trên 12 người tham gia T1DM có bệnh lý thần kinh nặng trước ghép cho thấy dù kiểm soát đường huyết xuất sắc (HbA1c trung vị 5,5%), nhưng không có sự cải thiện về IENFD, Ngưỡng cảm nhận rung (Vibration Perception Threshold – VPT) hoặc chức năng tự chủ. Chỉ có NCV vận động giữa ghi nhận sự cải thiện. Điều này nhấn mạnh rằng DPN tiến triển thường khó đảo ngược và việc dự phòng sớm là tối quan trọng.

Bệnh Lý Thần Kinh Thể Soma Trong Đái Tháo Đường Típ 2

Trái ngược với T1DM, không có bằng chứng thuyết phục nào ở bệnh nhân T2DM cho thấy kiểm soát đường huyết tích cực giúp ngăn ngừa hoặc trì hoãn DPN. Một Tổng quan hệ thống Cochrane (Cochrane Systematic Review) năm 2012 kết luận rằng kiểm soát đường huyết tăng cường chỉ giúp giảm không đáng kể tỷ lệ mắc mới bệnh lý thần kinh lâm sàng ở bệnh nhân T2DM, mặc dù có giảm đáng kể các bất thường về dẫn truyền thần kinh và ngưỡng rung.

Nghiên cứu Tiến cứu Đái tháo đường Vương quốc Anh (UK Prospective Diabetes Study – UKPDS) trên 3867 bệnh nhân mới chẩn đoán T2DM cho thấy sau 10 năm, nhóm kiểm soát tích cực (HbA1c 7,0%) có mức giảm nguy cơ tổng hợp 25% ở các điểm cuối vi mạch so với nhóm chuẩn (HbA1c 7,9%). Tuy nhiên, sự khác biệt về ngưỡng phát hiện rung chỉ có ý nghĩa thống kê sau 15 năm. Đáng lưu ý, tỷ lệ biến chứng hạ đường huyết cao hơn trong nhóm điều trị tích cực.

Thử nghiệm Đái tháo đường VA (VA Diabetes Trial) trên 1791 cựu chiến binh mắc T2DM ghi nhận mức giảm không đáng kể 5% trong tỷ lệ mắc mới bệnh lý thần kinh ở nhóm kiểm soát tích cực. Thử nghiệm Hành động Kiểm soát Nguy cơ Tim mạch trong Đái tháo đường (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes – ACCORD) trên 10.251 bệnh nhân cũng cho thấy tỷ lệ mắc mới bệnh lý thần kinh (theo Công cụ Sàng lọc Bệnh lý Thần kinh Michigan – MNSI) giảm đáng kể trong nhóm kiểm soát tích cực, nhưng thử nghiệm bị dừng sớm do tử suất cao hơn ở nhóm này.

Một số nghiên cứu nhỏ hơn cung cấp thêm bằng chứng. Một thử nghiệm tại Nhật Bản trên 110 bệnh nhân T2DM cho thấy nhóm liệu pháp insulin tích cực cải thiện đáng kể về NCV và ngưỡng rung. Một nghiên cứu khác ghi nhận những cải thiện đáng kể trong dẫn truyền thần kinh và chỉ số sợi thần kinh giác mạc ở nhóm kiểm soát HbA1c mở rộng kèm giảm cân đáng kể. Tuy nhiên, Nghiên cứu Hợp tác của Cựu chiến binh về Đái tháo đường Típ 2 (VA-CSDM) lại không tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ hiện mắc DPN sau 2 năm điều trị insulin tích cực.