Cẩm nang Chăm sóc tích cực của OH, ấn bản thứ 9, 2026. CHƯƠNG 17. DI TRUYỀN HỌC TRONG NHIỄM KHUẨN HUYẾT

Cẩm nang Chăm sóc tích cực của OH, ấn bản thứ 9, 2026. Chủ biên: Jonathan M. Handy, Bala Venkatesh. (C) 2026 NXB ELSEVIER.
Dịch và chú giải: BS LÊ ĐÌNH SÁNG. Cuốn sách này được dịch và xuất bản trực tuyến vì mục đích học thuật, phi lợi nhuận, duy nhất trên các nền tảng yhoclamsang.net & sachyhoc.com của THƯ VIỆN MEDIPHARM. Bản quyền thuộc về Nhà xuất bản ELSEVIER và các tác giả.

CHƯƠNG 17. DI TRUYỀN HỌC TRONG NHIỄM KHUẨN HUYẾT

Genetics in sepsis
Jeremy Cohen; David Evans; Bala Venkatesh
Oh’s Intensive Care Manual, 17, 137-143

GIỚI THIỆU

Những tiến bộ gần đây trong hiểu biết về sinh bệnh học của nhiễm khuẩn huyết (sepsis) đã thúc đẩy việc đánh giá lại cách định nghĩa căn bệnh này. Điều này dẫn đến sự đồng thuận hiện tại, định nghĩa nhiễm khuẩn huyết là “tình trạng rối loạn chức năng cơ quan đe dọa tính mạng do đáp ứng của ký chủ đối với tình trạng nhiễm trùng bị mất điều hòa”. Rõ ràng là có sự không đồng nhất đáng kể trong đáp ứng của ký chủ, và mức độ của sự không đồng nhất này chịu ảnh hưởng bởi một số yếu tố: các bệnh lý đồng mắc của người bệnh (patient co-morbidities), độc lực của mầm bệnh (pathogen virulence), vị trí nhiễm trùng và yếu tố di truyền của ký chủ (host genetics). Trong thập kỷ qua, các nhà khoa học đã tiến hành nhiều nghiên cứu sâu rộng nhằm tìm hiểu vai trò của các biến thể di truyền (genetic variation) đối với sự không đồng nhất này. Việc hiểu rõ vấn đề này là một phần thiết yếu để phát triển các chiến lược quản lý bệnh trong tương lai. Trong bài tổng quan này, chúng tôi sẽ mô tả những bước phát triển của hệ gen học (genomics). Những tiến bộ này đã giúp chúng ta đánh giá đúng hơn tầm quan trọng của các yếu tố di truyền đối với tiên lượng của nhiễm khuẩn huyết, đồng thời chỉ ra cách thức chúng có thể định hình các nghiên cứu và phương pháp điều trị trong tương lai.

ĐỊNH NGHĨA CƠ BẢN

Axit deoxyribonucleic (Deoxyribonucleic acid – DNA) là một hợp chất hóa học nằm bên trong nhân tế bào. Nó mang các chỉ dẫn di truyền để tổng hợp protein và chứa thông tin di truyền được truyền từ cha mẹ sang con cái. Mỗi phân tử DNA bao gồm hai chuỗi chứa các đơn vị lặp lại gọi là nucleotide ghép cặp với nhau. Hai chuỗi này xoắn quanh nhau để tạo thành cấu trúc chuỗi xoắn kép (double helix structure) (Hình 17.1). Mỗi nucleotide bao gồm một phân tử đường (deoxyribose), một nhóm phosphate và một trong bốn base nitơ: adenine (A), thymine (T), guanine (G) hoặc cytosine (C). Các base của nucleotide trên chuỗi này liên kết với các base bổ sung trên chuỗi kia theo nguyên tắc: nucleotide ‘A’ luôn liên kết với nucleotide ‘T’, và nucleotide ‘C’ luôn liên kết với nucleotide ‘G’. Trình tự của các base dọc theo chiều dài của phân tử DNA mã hóa thông tin di truyền chứa bên trong mỗi tế bào và gần như hoàn toàn giống nhau ở tất cả các tế bào trong cơ thể một cá thể (ngoại trừ giao tử và một số tế bào miễn dịch).

DNA trong nhân tế bào được sắp xếp thành các cấu trúc dạng sợi tuyến tính riêng biệt gọi là nhiễm sắc thể (chromosomes). Trong mỗi nhân tế bào có 23 cặp nhiễm sắc thể, trong đó một nhiễm sắc thể của mỗi cặp được thừa hưởng từ cha và nhiễm sắc thể còn lại từ mẹ. Tổng lượng thông tin di truyền được mã hóa trong trình tự DNA trên tất cả 23 cặp nhiễm sắc thể được gọi là bộ gen (genome) của một cá thể và bao gồm hơn 3 tỷ cặp nucleotide.

Bên trong bộ gen là các thành phần được gọi là gen (genes), đây là các đoạn DNA riêng biệt mang mã hóa cho các protein. Ước tính có khoảng 25.000 gen trong bộ gen của con người. Các gen đóng vai trò là khuôn mẫu để tạo ra các phân tử RNA thông tin (messenger RNA – mRNA) thông qua một quá trình gọi là phiên mã (transcription). Các bản sao mRNA di chuyển từ nhân ra ngoài bào tương, tại đây chúng tiếp tục được sử dụng làm khuôn mẫu để tạo ra các polypeptide hình thành nên protein, thông qua một quá trình gọi là dịch mã (translation). Gen bao gồm các đoạn intron và exon; exon là các vùng được phiên mã thành mRNA và có thể mã hóa hoặc không mã hóa cho protein. Intron ban đầu cũng được phiên mã nhưng sau đó bị loại bỏ khỏi mRNA trưởng thành thông qua một quá trình gọi là cắt nối (splicing). Các intron có thể chứa nhiều trình tự đóng vai trò điều hòa sự biểu hiện gen (gene expression).

Mặc dù phần lớn bộ gen (99,9%) của bất kỳ hai cá thể không có quan hệ họ hàng nào đều giống hệt nhau về trình tự DNA, nhưng sự biến thiên trình tự vẫn có thể xảy ra theo một số cách. Dạng biến thiên được nghiên cứu phổ biến nhất gọi là đa hình đơn nucleotide (single nucleotide polymorphism – SNP – xem Hình 17.1). SNP là một biến thể trong trình tự DNA xảy ra khi một nucleotide (A, C, T hoặc G) bị thay thế bởi một nucleotide khác tại một vị trí duy nhất trong bộ gen. Ví dụ, tại một vị trí cụ thể trong bộ gen, trong khi quần thể chung thường mang nucleotide ‘A’, thì một số cá thể lại mang nucleotide ‘G’. Hiện có hơn 10 triệu SNP phổ biến đã được xác định trên toàn bộ bộ gen người. Mặc dù phần lớn những thay đổi này không gây ra tác động rõ rệt, nhưng một số ít lại có tác động có thể đo lường được trên cơ thể người, bao gồm việc trực tiếp gây bệnh hoặc ít nhất là làm thay đổi nguy cơ mắc bệnh. Ví dụ, một số SNP trong các gen có thể làm thay đổi trình tự axit amin của các protein tương ứng, từ đó gây tác động bất lợi đến chức năng của protein. Các SNP khác có thể làm thay đổi tốc độ phiên mã của một gen cụ thể. Trong bối cảnh của nhiễm khuẩn huyết, các nhà nghiên cứu đặc biệt quan tâm đến việc tìm hiểu xem liệu những thay đổi di truyền như thế này có thể giải thích một phần nào đó sự biến thiên đáng kể giữa các cá thể về nguy cơ mắc nhiễm khuẩn huyết, và/hoặc tiên lượng của những người bệnh không may mắc phải tình trạng này hay không.

Hình 17.1 Đa hình đơn nucleotide (Single nucleotide polymorphism – SNP). DNA, Axit Deoxyribonucleic.

Chương này sẽ đánh giá các bằng chứng cho thấy có cơ sở di truyền đối với tính nhạy cảm với (và đáp ứng với) nhiễm khuẩn huyết. Sau đó, bài viết sẽ mô tả hai chiến lược lớn đã được sử dụng nhằm thấu hiểu cơ sở di truyền của nhiễm khuẩn huyết: các nghiên cứu liên kết di truyền (genetic association studies) (bao gồm nghiên cứu gen ứng cử viên (candidate gene studies), nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen (genome-wide association studies), nghiên cứu giải trình tự toàn bộ bộ gen (whole genome sequencing studies) và nghiên cứu ngẫu nhiên hóa Mendelian (Mendelian randomisation studies)) nhằm tìm ra mối tương quan giữa biến thể di truyền và nguy cơ/đáp ứng với nhiễm khuẩn huyết; và các nghiên cứu đánh giá sự khác biệt trong biểu hiện của các gen trên toàn bộ bộ gen (bao gồm các nghiên cứu dựa trên vi mảng và dựa trên RNA-seq) (Hình 17.2). Danh sách bảng thuật ngữ có thể được tìm thấy ở cuối chương này.

Hình 17.2 Tổng quan về phương pháp tiếp cận hệ gen học (genomics), hệ protein học (proteomics) và hệ chuyển hóa học (metabolomics) trong nghiên cứu. DNA, Axit Deoxyribonucleic; GWAS, nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen; mRNA, axit ribonucleic thông tin.

CÁC NGHIÊN CỨU GIA ĐÌNH

Ảnh hưởng của yếu tố di truyền đối với tuổi thọ đã được công nhận từ nhiều năm nay. Vào năm 1988, Sorenson và cộng sự đã phân tích hồ sơ nhận con nuôi tại Đan Mạch và chứng minh rằng: ở những trẻ em được nhận làm con nuôi có cha mẹ ruột đã qua đời trước 50 tuổi do nguyên nhân nhiễm trùng, nguy cơ tử vong tương đối do nhiễm trùng của trẻ tăng lên gấp năm lần. Không có sự gia tăng nguy cơ tương ứng ở trẻ nếu người qua đời vì nguyên nhân tương tự là cha mẹ nuôi. Nghiên cứu tinh tế này ngầm khẳng định rằng các yếu tố di truyền là một yếu tố quyết định quan trọng đối với tiên lượng của các bệnh lý nhiễm trùng, từ đó tạo nền tảng cho các nghiên cứu tương lai trong lĩnh vực này. Phân tích sâu hơn về thuần tập này gợi ý rằng các yếu tố di truyền có ảnh hưởng mạnh mẽ đến nguy cơ tử vong do nhiễm trùng hơn là nguy cơ mắc bệnh; điều này cho thấy việc mắc bệnh và tiên lượng bệnh có thể liên quan đến các tập hợp yếu tố nguy cơ về di truyền và môi trường khác nhau. Các nghiên cứu trên trẻ sinh đôi cũng cung cấp những thông tin rất giá trị. Việc so sánh kết cục lâm sàng ở những cặp sinh đôi cùng trứng (monozygotic twins), những người giống hệt nhau về mặt di truyền, với những cặp sinh đôi khác trứng (dizygotic twins), những người trung bình chỉ có chung một nửa vật liệu di truyền, có thể giúp ước tính mức độ đóng góp tương đối của các yếu tố di truyền. Sự gia tăng tính đồng nhất về mức độ nhạy cảm ở các cặp sinh đôi cùng trứng so với các cặp sinh đôi khác trứng sử dụng kỹ thuật này đã được chứng minh trong bệnh lao, viêm xoang và nhiễm trùng Helicobacter pylori.

CÁC NGHIÊN CỨU GEN ỨNG CỬ VIÊN

Các nghiên cứu di truyền phân tử về nhiễm khuẩn huyết được dựa trên hai phương pháp tiếp cận. Về mặt lịch sử, phương pháp đầu tiên, đơn giản hơn và được sử dụng rộng rãi hơn là nghiên cứu gen ứng cử viên (candidate gene study). Kỹ thuật này bắt đầu bằng việc xác định một hoặc nhiều gen có khả năng tham gia vào quá trình sinh bệnh học, sau đó tiến hành so sánh tần số alen của các đa hình thuộc các gen này giữa nhóm người bệnh và nhóm chứng. Ưu điểm của thiết kế nghiên cứu này là chi phí thấp hơn, yêu cầu cỡ mẫu nhỏ hơn để đạt được một mức độ sức mạnh thống kê (statistical power) nhất định, và việc phân tích dữ liệu ít tốn kém khả năng tính toán hơn. Vì phương pháp này được định hướng bởi giả thuyết, nên mọi mối liên quan được tìm thấy đều có tính hợp lý cao về mặt sinh học. Với những ưu điểm này và thực tế là công nghệ để thực hiện các nghiên cứu toàn bộ bộ gen (xem bên dưới) chỉ mới xuất hiện hơn một thập kỷ trước, không có gì ngạc nhiên khi phần lớn các nghiên cứu ban đầu về di truyền học của nhiễm khuẩn huyết đều sử dụng phương pháp gen ứng cử viên. Một bài tổng quan hệ thống năm 2006 đã xác định được 147 nghiên cứu liên kết đánh giá 51 đa hình khác nhau. Nhiều nghiên cứu ban đầu này đã báo cáo các mối liên kết có ý nghĩa. Ví dụ, có những báo cáo về tình trạng tăng tỷ lệ tử vong trong nhiễm khuẩn huyết liên quan đến các đa hình trong gen mã hóa protein phản ứng C (C-reactive protein), gen mã hóa protein C và các gen mã hóa thụ thể giống Toll (Toll-like receptors). Mặc dù vậy, phương pháp gen ứng cử viên bộc lộ nhiều hạn chế, trong đó quan trọng nhất có lẽ là xác suất rất thấp để xác định chính xác các gen đang được quan tâm từ trước (a priori). Trong một hội chứng phức tạp như nhiễm khuẩn huyết, có thể có rất nhiều gen ảnh hưởng đến tình trạng bệnh; một số gen có thể dễ dàng nhận thấy từ kiến thức sinh lý học cơ bản, nhưng những gen khác thì không. Xét trên thực tế có khoảng 10 triệu SNP phổ biến trong bộ gen người, xác suất để chọn đúng từ trước một SNP liên quan đến nguy cơ nhiễm khuẩn huyết gần như là bằng không. Hơn nữa, bài tổng quan năm 2006 đã chỉ ra nhiều vấn đề liên quan cụ thể đến các nghiên cứu về nhiễm khuẩn huyết. Cỡ mẫu thường rất nhỏ, với ước tính của các nhà nghiên cứu cho thấy chỉ có 7% số nghiên cứu là đủ sức mạnh thống kê để phát hiện các mối liên kết có kích thước thực tế ở mức 80%. Đáng chú ý hơn, khả năng tái lập kết quả giữa các nghiên cứu là rất kém; và do sự không đồng nhất chắc chắn xảy ra trong bệnh lý này, quy mô tác động của các biến thể di truyền có khả năng là rất nhỏ.

CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN KẾT TOÀN BỘ BỘ GEN