Cập nhật chẩn đoán và điều trị tăng Prolactin máu 2021

Chẩn đoán và điều trị tăng Prolactin máu (Hyperprolactinemia) và U tăng tiết Prolactin (Prolactinomas)

Tác giả: Mala S.Sivanandy MD Giảng viên Y khoa, Trường Y Harvard, Massachusetts, Hoa Kỳ; Giám đốc Trung tâm Hội chứng Buồng trứng Đa nang, và Bác sĩ Khoa Nội tiết, Tiểu đường và Chuyển hóa, Trung tâm Y tế Beth Israel Deaconess; Massachusetts, Hoa Kỳ

Dịch và biên tập: Bs Lê Đình Sáng, Khoa Nội tiết, BV Hữu nghị Đa khoa Nghệ An

Link gốc bài viết: https://www.dynamed.com/condition/hyperprolactinemia

Bản quyền thuộc về Dynamed. Dữ liệu bằng chứng được cập nhật mới nhất sẵn có ngày 09.10.2021.

Tổng quan

+ Tăng prolactin máu là một tình trạng phổ biến trong đó nồng độ huyết thanh của hormone tuyến yên prolactin cao hơn bình thường, do tổng hợp và bài tiết dư thừa, hoặc giảm thanh thải ở gan hoặc thận.

+ Prolactin tăng cao có thể là do sinh lý, ví dụ như trong thời kỳ mang thai và cho con bú.

+ Tăng prolactin máu bệnh lý thường do thuốc, các khối u tuyến yên (đặc biệt là các u tiết prolactin), tổn thương cuống tuyến yên hoặc các rối loạn nền (như suy giáp nguyên phát hoặc suy thận).

2.   Xét nghiệm chẩn đoán

– Nghi ngờ tăng prolactin máu:

+ Trẻ em và thanh thiếu niên có vấn đề về kinh nguyệt, rong kinh và/hoặc dậy thì muộn

+ Phụ nữ tiền mãn kinh bị vô kinh và/hoặc rong kinh hoặc vô sinh

+ Nam giới bị rối loạn cương dương và/hoặc nữ hóa tuyến vú hoặc vô sinh

– Định lượng prolactin huyết thanh ở trạng thái đói để xác định chẩn đoán tăng prolactin máu (Khuyến cáo mạnh).

+ Prolactin <25 mcg/L thường loại trừ tình trạng tăng prolactin máu.

+ Prolactin> 250 mcg/L thường gặp trong u tiết prolactin.

– Nếu tăng prolactin máu không có triệu chứng, xem xét đánh giá macroprolactin (Khuyến cáo yếu). (macroprolactin là một phức hợp protein lớn, không có hoặc có hoạt tính sinh học thấp, bao gồm immunoglobulin liên kết với prolactin đơn phân).

– Nếu nghi ngờ tăng prolactin máu do thuốc, xem xét ngừng thuốc trong 3 ngày và xét nghiệm lại prolactin huyết thanh (Khuyến cáo yếu). Thận trọng khi thay đổi thuốc ở bệnh nhân tâm thần nặng.

– Nếu tình trạng tăng prolactin máu kéo dài, cần thực hiện thêm xét nghiệm để xác định nguyên nhân bệnh nền (Khuyến cáo mạnh):

+ Thử thai

+ Xét nghiệm chức năng tuyến giáp, gan và thận

+ Thăm dò hình ảnh tuyến yên để đánh giá các khối tuyến yên hoặc vùng dưới đồi (chụp cộng hưởng từ tăng cường gadolinium được ưu tiên hơn chụp cắt lớp vi tính)

+ Xét nghiệm di truyền nếu nghi ngờ có hội chứng liên quan đến tăng prolactin máu (Trường hợp này khá hiếm, đa u nội tiết loại 1 [MEN-1] là rối loạn di truyền phổ biến nhất liên quan đến tăng prolactin máu).

– Ở những bệnh nhân có u tiết prolactin, nên sàng lọc:

+ suy tuyến yên, đặc biệt nếu khối u ≥ 10 mm; các thăm dò có thể bao gồm: thyroxine tự do  (FT4); cortisol buổi sáng; testosterone buổi sáng (nam giới); hormone kích thích tuyến giáp (TSH); Hormone tạo hoàng thể và hormone kích thích nang trứng (LH/FSH); Yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1)

+ Tăng tiết hormone, đặc biệt nếu có các triệu chứng của hormone tăng trưởng hoặc dư thừa cortisol; Cần xét nghiệm: IGF-1; ức chế dexamethasone, cortisol nước bọt vào ban đêm hoặc xét nghiệm cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ.

– Xét nghiệm máu bổ sung có thể được thực hiện bằng cách sử dụng các pha loãng huyết thanh nối tiếp để loại bỏ hiệu ứng móc tiềm ẩn nếu mức prolactin thấp hơn dự kiến ​​khi có khối u rất lớn (Khuyến cáo mạnh).

– Nếu bệnh nhân có các triệu chứng thị giác hoặc nếu hình ảnh cho thấy u tuyến tiếp giáp hoặc cản trở thị giác, cần đánh giá nhãn khoa thần kinh.

{Cân nhắc xét nghiệm IGF-1 cho tất cả các bệnh nhân có u tiết prolactin để loại trừ tình trạng dư thừa hormone tăng trưởng (GH), testosterone buổi sáng (nam giới) hoặc estradiol (phụ nữ) và gonadotropins (hormone tạo hoàng thể và hormone kích thích nang trứng) để loại trừ suy tuyến sinh dục nguyên phát và xác định suy sinh dục trung ương. Cortisol và ACTH 8 giờ sáng nên được xem xét ở bệnh nhân macroadenoma để đánh giá suy thượng thận thứ phát. Nghiệm pháp động cũng có thể thích hợp tùy thuộc vào kích thước khối u, sự hiện diện của các triệu chứng gợi ý và nồng độ cortisol buổi sáng. Có thể xét nghiệm cortisol nước tiểu 24 giờ, thử nghiệm ức chế dexamethasone 1 mg, hoặc xét nghiệm cortisol nước bọt nửa đêm nếu có nghi ngờ lâm sàng cao về đồng tiết ACTH và dư thừa cortisol.

3.   Cơ chế bệnh sinh

– Prolactin được tổng hợp và tiết ra bởi các tế bào lactotroph nằm ở thùy trước tuyến yên.

– Việc sản xuất và giải phóng prolactin bởi các tế bào lactotroph được điều chỉnh chủ yếu bởi sự ức chế (chiếm ưu thế) và các tín hiệu kích thích từ vùng dưới đồi.

– Vùng dưới đồi giải phóng dopamine duy trì trương lực ức chế tổng hợp và bài tiết prolactin.

– Vùng dưới đồi giải phóng hormone giải phóng tuyến giáp (TRH) thúc đẩy tổng hợp và bài tiết prolactin

– Nồng độ prolactin lưu hành tăng cao có thể là do:

+ ức chế giải phóng dopamine bởi vùng dưới đồi (ví dụ, do thuốc, estrogen hoặc kích thích vú)

+ gián đoạn việc phân phối dopamine từ vùng dưới đồi đến tuyến yên (còn được gọi là “hiệu ứng cuống” hoặc “mất kết nối tăng prolactin máu”) (ví dụ, do chấn thương hoặc khối u)

+ tăng giải phóng TRH bởi vùng dưới đồi (ví dụ, do suy giáp nguyên phát)

+ tăng sản xuất prolactin do các khối u tiết prolactin

+ giảm thanh thải ở thận hoặc gan của prolactin tuần hoàn

+ nguyên nhân sinh lý bao gồm stress do trích máu tĩnh mạch, ảnh hưởng của thức ăn/tập thể dục gần đây hoặc sự dao động của prolactin.

– Tác dụn sinh lý của prolactin ở phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú (và ví dụ về tác dụng bệnh lý tương ứng ở những người khác):

+ gây và duy trì tiết sữa (galactorrhea, nữ hóa tuyến vú)

+ ức chế giải phóng hormone hoàng thể hóa và hormone kích thích nang trứng chủ yếu bằng cách ức chế hormone giải phóng gonadotropin (vô kinh)

+ làm giảm sự hình thành steroid tuyến sinh dục chủ yếu bằng cơ chế trung ương (thiểu năng sinh dục).

4.   Hỏi bệnh và khám lâm sàng

4.1. Bệnh sử, tiền sử

– Các triệu chứng chính có thể bao gồm:

+ Triệu chứng vú: galactorrhea (thường ở phụ nữ) được báo cáo ở <50% bệnh nhân tăng prolactin máu và 20% bệnh nhân macroprolactinoma; nữ hóa tuyến vú ở nam giới;

+ Các triệu chứng hệ thống sinh sản hoặc tình dục: vô kinh; rối loạn cương dương; khô âm đạo; giảm ham muốn tình dục; dậy thì muộn (con trai hoặc con gái);

+ Các triệu chứng đại diện cho hiệu ứng hàng loạt do tổn thương hố yên hoặc khu vực xung quanh: nhức đầu; khiếm khuyết trường thị giác; buồn nôn hoặc nôn (có thể xảy ra ở những bệnh nhân có khối u lớn)

+ Nếu ung thư biểu mô tuyến ác tính hoặc ở những bệnh nhân bị nhồi máu/xuất huyết tuyến yên, các triệu chứng bổ sung có thể bao gồm nhìn đôi, hoặc suy giảm cảm giác hoặc vận động liên quan đến sự xâm lấn các dây thần kinh sọ.

+ rậm lông hoặc mụn trứng cá ở phụ nữ

+ Các biểu hiện lâm sàng khác nhau tùy theo giới tính và độ tuổi: ở phụ nữ – vô kinh và rong kinh; ở nam giới – rối loạn cương dương, giảm ham muốn tình dục và nữ hóa tuyến vú, và hiếm khi galactorrhea; ở phụ nữ sau mãn kinh và đàn ông lớn tuổi – nhức đầu, giảm thị lực và gãy xương; ở trẻ em hoặc thanh thiếu niên – các vấn đề về kinh nguyệt, xuất huyết và đau đầu.

+ Bệnh nhân cũng có thể không có triệu chứng.

– Tiền sử cá nhân:

+ Tiền sử dùng thuốc: sử dụng các loại thuốc (kể cả dược liệu) có thể gây tăng prolactin máu, ví dụ thuốc chống loạn thần không điển hình, chống trầm cảm.

+ Tiền sử bệnh: bệnh hoặc chấn thương vùng dưới đồi hoặc tuyến yên; ung thư; xạ trị vùng đầu; rối loạn nội tiết (hội chứng buồng trứng đa nang, suy giáp nguyên phát, suy tuyến thượng thận); các rối loạn toàn thân khác (bệnh thận hoặc gan); tiếp xúc với kim loại nặng.

– Tiền sử gia đình: hội chứng đa u nội tiết;  Phức hợp Carney (một rối loạn di truyền hiếm gặp được đặc trưng bởi nhiều khối u lành tính (đa u) thường ảnh hưởng đến tim, da và nội tiết).

– Tiền sử xã hội (SH): sử dụng thuốc phiện hoặc cocaine.

4.2. Khám lâm sàng

– Khám tổng quan: tìm các dấu hiệu của thiểu năng sinh dục (chẳng hạn như chậm phát triển, dậy thì chậm hoặc không đầy đủ).

– Khám ngoài da:

+ rậm lông và/hoặc mụn trứng cá ở phụ nữ.

+ lông nách, lông mu và lông mặt có thể giảm hoặc không có ở nam giới bị thiểu năng sinh dục lâu năm liên quan đến tăng prolactin máu

– HEENT (Đầu, mắt, tai, mũi và họng):

+ Các dấu hiệu gợi ý khối choán chỗ nội sọ, bao gồm: khiếm khuyết trường thị giác thường gặp với khối u tuyến yên ảnh hưởng đến thị giác; liệt dây thần kinh sọ ít phổ biến hơn, nhưng có thể xảy ra với prolactinoma ác tính hoặc hoạt động hoặc ở những bệnh nhân đột quỵ tuyến yên (apoplexy).

– Ngực: nữ hóa tuyến vú; tiết dịch núm vú (galactorrhea); chấn thương thành ngực

Hình 1. Chứng vú to nam giới (Male Gynecomastia)

– Các dấu hiệu khác:

+ khám bộ phận sinh dục nam: kích thước tinh hoàn nhỏ có thể gợi ý suy sinh dục

+ đánh giá các dấu hiệu của suy giáp, chẳng hạn như: tăng chỉ số khối cơ thể, da khô ráp; thay đổi giọng nói (khàn giọng); bướu giáp

+ đánh giá các dấu hiệu của suy giáp nặng, như: nhịp tim chậm, giảm thông khí, hạ thân nhiệt

+ đánh giá các dấu hiệu của suy tuyến thượng thận nguyên phát, như: hạ huyết áp, hạ huyết áp thế đứng; rụng tóc từng mảng, bạch biến, tăng sắc tố da và niêm mạc;

5.   Chẩn đoán

– Chẩn đoán nghi ngờ ở trẻ em hoặc người lớn mắc galactorrhea hoặc các triệu chứng có thể gợi ý suy sinh dục, đặc biệt là: vô sinh, giảm ham muốn tình dục hoặc dậy thì muộn; rối loạn cương dương hoặc nữ hóa tuyến vú ở nam giới; vô kinh hoặc kinh nguyệt không đều ở phụ nữ;

– Nghi ngờ macroprolactinemia ở những bệnh nhân có nồng độ prolactin tăng vừa phải (25-150 mcg/L) và không có hoặc ít các triệu chứng của tăng prolactin máu

– Prolactin huyết thanh tăng cao xác nhận chẩn đoán miễn là lấy mẫu mà không bị căng thẳng quá mức do chọc dò tĩnh mạch (Khuyến cáo mạnh của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng cao) và sau một đêm nhịn ăn.

– Các phát hiện lâm sàng có thể gợi ý cần các thử nghiệm bổ sung để xác định nguyên nhân nền.

–  Chẩn đoán phân biệt: Dương tính giả hoặc sinh lý cho tăng prolactin máu có thể bao gồm căng thẳng quá mức do chọc dò tĩnh mạch hoặc dao động prolactin; tiêu thụ thực phẩm gần đây; có thai;

– Đánh giá nguyên nhân bệnh nền, bao gồm (Khuyến cáo mạnh của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng cao): thai kỳ; sử dụng thuốc; suy thận; suy giáp nguyên phát; các khối u tuyến yên hoặc quanh hố yên.

– Kích thước u tiết prolactin thường tương quan với nồng độ prolactin: nếu có sự sai lệch giữa khối u tuyến yên rất lớn và nồng độ prolactin chỉ tăng nhẹ, nên pha loãng hàng loạt các mẫu huyết thanh để loại trừ khả năng giá trị prolactin thấp giả (“hiệu ứng móc”) có thể xảy ra với một số xét nghiệm miễn dịch. Hiệu ứng móc thấy ở mức prolactin rất cao (trong đó có thể bão hòa hoàn toàn các kháng thể trong xét nghiệm 2 vị trí), lặp lại xét nghiệm với độ pha loãng mẫu huyết thanh 1: 100 để loại bỏ hiệu ứng móc tiềm ẩn và sẽ cho phép phân biệt giữa u tiết prolactin lớn và u tuyến (adenoma) lớn không hoạt động.

– Không khuyến cáo thực hiện nghiệm pháp động về sự tiết prolactin (sử dụng hormone giải phóng thyrotrophin, L-dopa, nomifensine hoặc domperidone).

– Chụp cộng hưởng từ (MRI) được chỉ định để phát hiện u tuyến yên hoặc vùng dưới đồi sau khi xét nghiệm máu (và thử thai, nếu thích hợp) để loại trừ các nguyên nhân sinh lý, dược lý hoặc các nguyên nhân thứ phát khác của tăng prolactin máu.

+ Ở những bệnh nhân có triệu chứng tăng prolactin máu có khả năng do thuốc nhưng không thể ngừng thuốc và bắt đầu tăng prolactin máu không đồng thời với việc bắt đầu điều trị bằng thuốc, nên chụp MRI tuyến yên để phân biệt u tuyến yên hoặc vùng dưới đồi với tăng prolactin máu do thuốc.

+ MRI bình thường, không loại trừ sự hiện diện của microadenoma.

+ Microadenoma được định nghĩa là khối u có đường kính <10 mm, các Microadenoma ngẫu nhiên (Microadenoma không hoạt động) hiện diện trong 10% dân số nói chung, không cần điều trị nếu không có triệu chứng.

+ Macroadenoma được định nghĩa là khối u ≥ 10 mm, điều trị được chỉ định cho tất cả các macroadenomas.

+ Prolactinoma ác tính (hiếm): thông thường nhất, u tiết prolactin ác tính thường khó phân biệt được với các Macroadenoma xâm lấn, ban đầu biểu hiện dưới dạng u tiết prolactin kháng thuốc hoặc có sự phân ly giữa nồng độ prolactin huyết thanh và kích thước khối u. Sự xâm lấn đến các khu vực không liền kề của hệ thống thần kinh trung ương (CNS), hoặc di căn đến các khu vực bên ngoài thần kinh trung ương có thể là dấu hiệu đầu tiên của u tiết prolactin ác tính thực sự, thường là khoảng thời gian tiềm ẩn dài (nhiều năm) trước khi di căn trở nên rõ ràng. ít phổ biến hơn, u tiết prolactin ác tính sẽ biểu hiện hành vi ác tính sớm với nhiều lần tái phát và phát triển sớm của di căn.

Hình ảnh U tiết prolactin tuyến yên trên MRI. (mũi tên)

– Chụp cắt lớp vi tính (CT): xem xét CT có cản quang tĩnh mạch để phát hiện khối u tuyến yên hoặc vùng dưới đồi nếu MRI không có sẵn hoặc chống chỉ định; CT ít nhạy hơn MRI để phát hiện u tuyến nhỏ hoặc tổn thương lớn với mật độ tương tự như cấu trúc xung quanh.

– Thăm dò hình ảnh gan để phát hiện xơ gan là nguyên nhân thứ phát của tăng prolactin máu;

– Giảm khối lượng xương thứ phát sau thiểu năng sinh dục có thể được phát hiện.

– Giải phẫu bệnh prolactinoma: mô học không thể phân biệt giữa ung thư biểu mô (carcinoma) và u tuyến (adenoma); không có dấu hiệu bệnh lý nào được biết đến có thể dự đoán một cách đáng tin cậy tiềm năng ác tính của u tiết prolactin.

6.   Điều trị và quản lý

6.1.  Tổng quan về điều trị

– Xem xét không điều trị bệnh nhân bị tăng prolactin máu do thuốc không có triệu chứng hoặc microprolactinoma không triệu chứng (Khuyến cáo yếu của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng rất thấp)

– Đối với tăng prolactin máu do thuốc có triệu chứng, cân nhắc việc ngừng thuốc theo thứ tự ưu tiên (nếu khả thi về mặt lâm sàng), thay thế thuốc, liệu pháp thay thế hormone để điều trị suy sinh dục (nếu được chỉ định), hoặc liệu pháp chủ vận dopamine, nếu không có chống chỉ định (Khuyến cáo yếu của Hiệp hội Nội tiết, Chất lượng bằng chứng rất thấp)

– Đối với những bệnh nhân prolactinoma có triệu chứng, nên sử dụng chất chủ vận dopamine làm phương pháp điều trị đầu tay (Khuyến cáo mạnh của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng cao)

+ Cabergoline được ưu tiên hơn các chất chủ vận dopamine khác do tần suất co lại của khối u tuyến yên cao hơn, hiệu quả cao hơn trong việc bình thường hóa nồng độ prolactin, ít tác dụng phụ hơn.

  • Liều dùng Carbergoline: người lớn: liều khởi đầu 0,25 mg, uống hai lần mỗi tuần; tăng 0,25 mg uống 2 lần/tuần đến 1 mg uống 2 lần/tuần cách nhau 4 tuần dựa trên nồng độ prolactin huyết thanh; khoảng liều thông thường 0,25-3 mg/tuần, nhưng có thể cần đến 11 mg/tuần. trẻ em – liều lượng tương đương với người lớn được đề xuất, nhưng tính an toàn và hiệu quả chưa được xác định ở bệnh nhân nhi. Nên dùng thuốc với một ít thức ăn trước khi đi ngủ để cải thiện khả năng dung nạp.
  • Tác dụng phụ: buồn nôn, nôn, nhức đầu, chóng mặt, mệt mỏi, lo lắng, trầm cảm, co thắt mạch, rối loạn tâm thần, bốc hỏa (rất ít khi xảy ra); Liều lớn hơn của cabergoline dùng ≥ 6 tháng có thể liên quan đến hở van tim ở bệnh nhân Parkinson, nhưng không xảy ra với liều thông thường thường được sử dụng ở bệnh nhân tăng prolactin máu.

+ Bromocriptine:

  • Liều lượng: người lớn: liều ban đầu 1,25-2,5 mg uống một lần/ngày; tăng 2,5 mg mỗi 2-7 ngày dựa trên nồng độ prolactin huyết thanh; tổng liều thông thường hàng ngày 2,5-15 mg uống một lần/ngày. Trẻ em: ≥ 11 tuổi dùng liều tương đương với người lớn được đề xuất, nhưng hiệu quả được báo cáo là thấp hơn một chút so với người lớn;
  • Tính an toàn và hiệu quả chưa được xác định ở trẻ em <8 tuổi;
  • Nên dùng thuốc với một số thức ăn trước khi đi ngủ để cải thiện khả năng dung nạp.
  • Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm buồn nôn, chóng mặt, nhức đầu, nghẹt mũi, táo bón; hạ huyết áp có triệu chứng có thể xảy ra trong vài ngày đầu điều trị.

 

– Cân nhắc việc ngừng điều trị thuốc chủ vận dopamine từ từ sau ≥ 2 năm nếu prolactin huyết thanh không còn tăng cao và không nhìn thấy tàn tích khối u trên hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) (Khuyến cáo yếu của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng rất thấp)

– Thuốc chủ vận dopamine nên tránh ở những bệnh nhân bị rối loạn tâm thần vì chúng có thể gây ra cơn loạn thần cấp.

– Đối với những bệnh nhân bị thiểu năng sinh dục không có macroadenoma, cân nhắc liệu pháp thay thế hormone. Liệu pháp estrogen hoặc testosterone được đề xuất cho chứng suy sinh dục kéo dài liên quan đến tăng prolactin máu do thuốc nếu không thể ngừng hoặc thay thuốc (Khuyến cáo yếu của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng rất thấp)

– Thuốc tránh thai đường uống có thể được sử dụng thay vì chất chủ vận dopamine ở phụ nữ bị vô kinh do microadenoma ( nếu không theo đuổi việc thụ thai) (Khuyến cáo yếu của Hiệp hội Nội tiết, Chất lượng Bằng chứng rất thấp)

– Bổ sung testosterone có thể được sử dụng ở bệnh nhân nam có các khối u nhỏ, những người không quan tâm đến khả năng sinh sản.

– Đối với những bệnh nhân có prolactinoma ác tính, có thể xem xét dùng temozolomide (một tác nhân alkyl hóa) (Khuyến cáo yếu của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng rất thấp)

– Đối với những bệnh nhân có macroprolactinomas không đáp ứng với chất chủ vận dopamine hoặc không dung nạp với liệu pháp chủ vận dopamine, phẫu thuật có thể được chỉ định (Khuyến cáo yếu của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng rất thấp)

– Đối với các prolactinomas ác tính hoặc không đáp ứng với điều trị nội khoa và phẫu thuật, nên xạ trị (Khuyến cáo yếu của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng rất thấp)

 

Hình 3. Macroprolactinoma tuyến yên

  • Chụp cộng hưởng từ sọ não cho thấy khối choán chỗ mô mềm lớn ở nền sọ (mũi tên xanh).
  • Sau khi điều trị bằng cabergoline, khối choán chỗ mô mềm giảm kích thước đáng kể sau 3 tháng điều trị (mũi tên xanh).

6.2. Kháng thuốc chủ vận dopamine

– Prolactinoma được coi là kháng thuốc nếu không kiểm soát được các triệu chứng với:

+ Bromocriptine 15 mg/ngày trong ít nhất 3 tháng

+ Cabergoline liều tối đa 2-3,5 mg/tuần

– Tiêu chí cho sự kháng thuốc chủ vận dopamine bao gồm không có khả năng giảm kích thước khối u 50%; giảm mức prolactin> 50%; khôi phục chức năng sinh dục và khả năng sinh sản.

– Kháng thuốc chủ vận dopamine được báo cáo ở 20% -50% bệnh nhân dùng bromocriptine, và 5% -15% bệnh nhân dùng cabergoline.

– Khối u đề kháng với 1 chất chủ vận dopamine có thể đáp ứng với chất chủ vận dopamine khác. Các khối u thường đáp ứng với việc thay đổi từ bromocriptine sang cabergoline; ở những bệnh nhân đề kháng với bromocriptine, cabergoline đã được báo cáo giúp bình thường hóa mức prolactin ở 80% bệnh nhân và 70% bệnh nhân được báo cáo giảm kích thước khối u. Trong khi đó sự đáp ứng với bromocriptine ở những bệnh nhân kháng với cabergoline được báo cáo hiếm gặp hơn.

– Quản lý prolactinoma kháng thuốc chủ vận dopamine:

+ Đối với những bệnh nhân có triệu chứng với prolactinomas kháng thuốc (không đạt được mức prolactin bình thường hoặc giảm đáng kể kích thước khối u với liều tiêu chuẩn của chất chủ vận dopamine), khuyến cáo tăng liều thay vì phẫu thuật (Khuyến cáo Mạnh của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng cao)

+ Tăng liều theo từng bước dựa trên nồng độ prolactin máu và có thể cần siêu âm tim dung nạp cho bệnh nhân để đánh giá các bất thường về van tim nếu cần dùng liều rất cao trong thời gian dài.

+ Bệnh nhân kháng bromocriptine nên được chuyển sang cabergoline (Khuyến cáo mạnh của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng cao)

– Gợi ý cho những bệnh nhân có triệu chứng không thể dung nạp cabergoline liều cao hoặc vẫn không đáp ứng với liệu pháp chủ vận dopamine (Khuyến cáo yếu của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng rất thấp):

+ ở phụ nữ không dung nạp bromocriptine hoặc cabergoline đường uống, cân nhắc sử dụng đường âm đạo.

+ xem xét phẫu thuật qua xương bướm để giảm hiệu ứng choán chỗ.

+ xem xét liệu pháp xạ trị để kiểm soát khối u, nếu điều trị phẫu thuật thất bại hoặc prolactinoma ác tính hoặc hoạt động mạnh.

– Temozolomide (temozolomide là một thuốc alkyl hóa đường uống tác dụng bằng cách gắn một nhóm methyl vào các nucleotide guanin) được báo cáo làm giảm kích thước khối u ở những bệnh nhân có khối u hoạt động mạnh không đáp ứng với thuốc chủ vận dopamine, phẫu thuật hoặc xạ trị trong loạt trường hợp.

6.3. Liệu pháp thay thế hormone

– Đối với những bệnh nhân bị suy sinh dục kéo dài (các triệu chứng giảm chức năng sinh dục hoặc khối lượng xương thấp) liên quan đến tăng prolactin máu do thuốc (nếu không thể ngừng hoặc thay thế thuốc), liệu pháp estrogen hoặc testosterone được đề nghị (Khuyến cáo Yếu của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng rất thấp).

– Đối với những phụ nữ bị vô kinh do microadenoma, cân nhắc việc uống thuốc tránh thai (nếu không mong muốn có thai) hoặc thuốc chủ vận dopamine được đề nghị (Khuyến cáo yếu của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng rất thấp).

– Thay thế testosterone có thể được sử dụng ở bệnh nhân nam giới có microprolactinomas không quan tâm đến khả năng sinh sản.

– Ngưng testosterone trong thời gian điều trị vô sinh

– Testosterone có thể được bắt đầu lại sau khi đạt được thai kỳ.

– Việc thay thế hormone đặc hiệu nên được sử dụng để điều trị các nguyên nhân nền của tăng prolactin máu; ví dụ, thay thế hormone tuyến giáp cho suy giáp nguyên phát.

6.4. Thuốc bổ sung và thuốc không kê đơn:

– Chasteberry (tên khác Vitex agnus-castus, Trinh nữ Châu âu) được báo cáo là giúp làm giảm prolactin ở phụ nữ bị tăng prolactin máu tiềm ẩn.

6.5. Phẫu thuật tuyến yên để cắt bỏ khối u

– Phương pháp tiếp cận nội soi qua xương bướm được ưu tiên hơn là phương pháp phẫu thuật mở sọ cho microprolactinomas và hầu hết các macroprolactinoma.

– Các chỉ định tiềm năng:

+ Cân nhắc phẫu thuật qua xương bướm cho những bệnh nhân prolactinoma có triệu chứng không đáp ứng với liệu pháp chủ vận dopamine hoặc không thể dung nạp liều hiệu quả của cabergoline (Khuyến cáo Yếu của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng rất thấp)

+ Đột quỵ tuyến yên: khởi phát đột ngột các dấu hiệu thần kinh (như đau đầu, suy giảm thị lực hoặc mất ý thức) liên quan đến nhồi máu và/hoặc xuất huyết tuyến yên.

+ Macroprolactinoma nang không đáp ứng với điều trị nội khoa (có thể không co lại khi điều trị nội khoa)

+ Rò dịch não tủy khi điều trị bằng thuốc chủ vận dopamine

+ Tăng nhanh kích thước khối u với các triệu chứng thần kinh liên quan đến choán chỗ mặc dù điều trị nội khoa.

+ Khối u liên quan đến sự chèn ép giao thoa thị giác dai dẳng mặc dù điều trị nội khoa.

+ Macroadenomas tuyến yên không hoạt động hoặc các khối u không tiết prolactin khác liên quan đến tăng prolactin máu hoặc bệnh nhân có khối u đồng tiết.

+ U ở những bệnh nhân mà điều trị bằng thuốc dài hạn không khả thi.

– Các biến chứng liên quan đến phẫu thuật tuyến yên có thể bao gồm: suy thùy trước tuyến yên; đái tháo nhạt; rò dịch não tủy; chảy máu cam, xuất huyết giường khối u; nhiễm trùng.

6.6. Xạ trị

– Xạ trị được đề xuất cho trường hợp thất bại trong phẫu thuật hoặc prolactinoma hoạt động mạnh hoặc ác tính (Khuyến cáo yếu của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng rất thấp)

– Xạ trị liên quan đến việc bình thường hóa prolactin huyết thanh ở khoảng 33% bệnh nhân có prolactinomas kháng trị hoặc ác tính

– Tác dụng phụ có thể bao gồm: Suy thùy trước tuyến yên (phổ biến); rối loạn chức năng thần kinh (hiếm gặp ở người lớn); Giảm thị giác (1%); tổn thương dây thần kinh sọ não khác (hiếm gặp); hình thành khối u thứ cấp (hiếm).

– Các lựa chọn điều trị bao gồm:

+ xạ trị thông thường (còn gọi là xạ trị chùm tia bên ngoài phân đoạn);

+ Phẫu thuật vô tuyến lập thể: phân phối chính xác bức xạ liều cao tới các khu vực mục tiêu trong một phần nhỏ hoặc nhiều phần nhỏ (≤ 5) đồng thời hạn chế sự tiếp xúc bức xạ với mô xung quanh. Các cơ chế phân phối phổ biến bao gồm dao gamma, hệ thống dựa trên máy gia tốc tuyến tính và đơn vị proton.

+ Các kỹ thuật phẫu thuật phóng xạ được ưu tiên hơn so với xạ trị lập thể phân đoạn vì chúng cung cấp bức xạ trong một liều duy nhất so với 25-30 liều chia nhỏ.

+ Đối với các tổn thương> 2,5-3 cm và/hoặc liên quan đến đường thị giác trước, xạ trị phân đoạn được ưu tiên hơn xạ trị lập thể.

7.   Theo dõi

7.1. Bệnh nhân được điều trị bằng chất chủ vận dopamine

– Theo dõi sau khi bắt đầu điều trị chủ vận dopamine:

+ Định lượng prolactin huyết thanh sau 1 tháng điều trị và định kỳ sau đó để hiệu chỉnh liều; Lặp lại xét nghiệm prolactin huyết thanh sau mỗi 4-6 tháng nếu: mức prolactin bình thường hóa; Prolactin huyết thanh giảm (nhưng không bình thường) và bệnh nhân không có triệu chứng sau 6 tháng điều trị.

+ Chụp MRI sọ não để đánh giá đáp ứng của khối u với điều trị: 3-6 tháng nếu điều trị macroadenoma; 1 năm nếu điều trị microadenoma hoặc tăng prolactin máu vô căn có triệu chứng; Nếu prolactin huyết thanh tiếp tục tăng trong khi điều trị bằng chất chủ vận dopamine hoặc các triệu chứng mới phát triển (ví dụ galactorrhea, rối loạn thị giác hoặc đau đầu)

+ Khám thị giác (đo thị trường) ở những bệnh nhân macroadenoma có nguy cơ làm ảnh hưởng đến giao thoa thị giác; lặp lại đánh giá này sau mỗi 1-2 tuần ở những bệnh nhân có khiếm khuyết thị giác để đánh giá đáp ứng với liệu pháp, nếu trường thị giác không bình thường hóa và MRI cho thấy tiếp tục chèn ép giao thoa thị giác, phẫu thuật tuyến yên thường được chỉ định.

– Đánh giá và quản lý các bệnh đi kèm (như mất xương): thực hiện siêu âm tim tầm soát các bất thường van tim nếu sử dụng cabergoline liều cao kéo dài

– Dừng thuốc chủ vận dopamine: sau khi theo dõi lâm sàng và sinh hóa cẩn thận, cân nhắc giảm dần và ngừng thuốc sau khi hoàn thành ≥ 2 năm điều trị bằng chất chủ vận dopamine nếu: (Khuyến cáo của Hiệp hội Nội tiết Yếu, Bằng chứng chất lượng rất thấp)

+ prolactin huyết thanh không còn tăng

+ không có khối u còn sót lại trên MRI

+ cân nhắc việc ngừng thuốc chủ vận dopamine sau khi mãn kinh ở phụ nữ mắc mắc microprolactinoma.

+ Khuyến cáo ngừng thuốc chủ vận dopamine ngay khi phát hiện có thai ở hầu hết phụ nữ mắc prolactinoma (Khuyến cáo mạnh của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng thấp);

+ Lịch trình đề xuất để dừng thuốc chủ vận dopamine: giảm liều 50% trong 3 tháng trong khi theo dõi nồng độ prolactin hàng tháng. Ngừng thuốc chủ vận dopamine nếu nồng độ prolactin vẫn ở mức bình thường sau 1 năm với liều giảm.

+ Theo dõi sau khi ngừng thuốc chủ vận dopamine: định lượng prolactin huyết thanh 3 tháng/lần trong 1 năm, sau đó 1 lần/năm. Thực hiện MRI để đánh giá sự phát triển của khối u nếu prolactin vượt quá mức bình thường.

7.2. Bệnh nhân chưa được điều trị và bệnh nhân được điều trị bằng các liệu pháp khác

– Theo dõi tình trạng tăng prolactin máu không cần điều trị (u nhỏ không triệu chứng hoặc vô căn không triệu chứng, hoặc tăng prolactin máu do thuốc).

– Định lượng prolactin huyết thanh trong 1 năm

– Lặp lại MRI tuyến yên trong 1 năm

– Theo dõi ở những phụ nữ mắc microprolactinoma được điều trị bằng thuốc tránh thai: xét nghiệm prolactin huyết thanh định kỳ; thực hiện MRI định kỳ và nếu prolactin huyết thanh tăng hoặc các phát hiện lâm sàng cho thấy sự phát triển của khối u.

– Theo dõi sau phẫu thuật hoặc xạ trị – cần theo dõi lâu dài để phát hiện tái phát và phát hiện bệnh thuyên giảm muộn sau xạ trị.

7.3. Phụ nữ mang thai với prolactinoma

– Khuyến cáo ngừng thuốc chủ vận dopamine ngay khi phát hiện có thai ở hầu hết phụ nữ mắc prolactinoma (Khuyến cáo mạnh của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng thấp);

– Không xét nghiệm prolactin huyết thanh trong thời kỳ mang thai ở bệnh nhân nữ mắc prolactinomas (Khuyến cáo mạnh của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng cao) vì nồng độ prolactin máu có thể không phản ánh sự phát triển hoặc hoạt động của khối u (prolactin huyết thanh có thể tăng do ngừng thuốc chủ vận dopamine và tăng prolactin máu là do sinh lý trong khi mang thai).

– Không chụp MRI tuyến yên thường quy ở phụ nữ mang thai có macroadenomas hoặc microadenomas trừ khi có bằng chứng lâm sàng về sự phát triển của khối u (ví dụ, tổn thương trường thị giác) (Khuyến cáo mạnh của Hiệp hội Nội tiết, Bằng chứng chất lượng thấp). Bệnh nhân nữ mang thai có macroadenomas mở rộng trên hố yên hoặc không đáp ứng với liệu pháp chủ vận dopamine hoặc không bị tiêu biến trước khi mang thai nên kiểm tra thị trường mỗi ba tháng hoặc theo chỉ định lâm sàng.

– BN nữ mang thai mắc prolactinomas bị đau đầu dữ dội và/hoặc thay đổi trường thị giác nên được đánh giá trường thị giác chính thức, sau đó là MRI không gadolinium.

– Sau khi sinh:

+ Đo nồng độ prolactin huyết thanh: nồng độ prolactin huyết thanh được báo cáo là giảm hoặc thậm chí bình thường sau khi sinh;

+ Đối với phụ nữ cho con bú, cân nhắc đo nồng độ prolactin huyết thanh sau khi cho con bú.

+ Đánh giá lại kích thước khối u (giảm đáng kể kích thước của prolactinomas được báo cáo trong khoảng 25% các trường hợp sau sinh).

8.   Tiên lượng, Phòng bệnh

– Tiên lượng: Nguy cơ thấp tiến triển từ u nhỏ tiết prolactin thành u lớn (được báo cáo trong khoảng 7% trong hơn 10 năm).

– Phòng bệnh: hiện tại không có phương pháp phòng bệnh nào được áp dụng. Cân nhắc xét nghiệm prolactin máu nếu có nguy cơ tăng prolactin máu, chẳng hạn ở những bệnh nhân đang dùng thuốc an thần kinh, tiền sử gia đình có người mắc hội chứng đa u nội tiết MEN-1: sàng lọc hằng năm nồng độ prolactin máu, khuyến cáo bắt đầu từ lúc 5 tuổi (Khuyến cáo yếu của Hiệp hội Nội tiết, Chất lượng bằng chứng trung bình).

9.   Mã hóa bệnh theo ICD-10:

– E22.1. Tăng prolactina máu

– N64.3 Hội chứng đa tiết sữa không liên quan đến sinh con

 

Leave a reply

Please enter your comment!
Please enter your name here

spot_img