Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 1. TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ: DỊCH TỄ HỌC VÀ BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng – BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 1. TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ: DỊCH TỄ HỌC VÀ BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Roger S. McIntyre¹,²,³,⁴ và Muhammad Youshay Jawad⁵

¹Đơn vị Dược lý học Tâm thần các Rối loạn Khí sắc, Mạng lưới Y tế Đại học, Toronto, ON, Canada
² Khoa Dược lý và Độc chất, Đại học Toronto, Toronto, ON, Canada
³ Khoa Tâm thần học, Đại học Toronto, Toronto, ON, Canada;
⁴ Quỹ Khám phá Não bộ và Nhận thức, Toronto, ON, Canada
5 Khoa Tâm thần học, Đại học Y khoa Penn State, Hershey, PA, Hoa Kỳ

1.1 Giới Thiệu

Các rối loạn khí sắc [mood disorders] tạo thành một nhóm lớn các rối loạn tâm thần đi kèm với tỷ lệ bệnh tật, gánh nặng cá nhân và kinh tế xã hội đáng kể. Theo quy ước, các rối loạn khí sắc được phân chia dựa trên sự hiện diện của tính lưỡng cực [bipolarity] (nghĩa là có các triệu chứng hưng cảm/hưng cảm nhẹ [manic/hypomanic symptoms]) thành hai nhóm lớn là trầm cảm đơn cực [unipolar depression] (hoặc rối loạn trầm cảm nặng [major depressive disorder – MDD]) và trầm cảm/rối loạn lưỡng cực [bipolar depression/disorder]. Rối loạn trầm cảm nặng (MDD) bao gồm những rối loạn trong chức năng cảm xúc, hệ thống phần thưởng và nhận thức, được chẩn đoán chính thức dựa trên các tiêu chí của Cẩm nang Chẩn đoán và Thống kê các Rối loạn Tâm thần [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – DSM]. Mặc dù DSM hữu ích trong việc hỗ trợ chẩn đoán MDD, cẩm nang này không hướng dẫn việc phân định các phân nhóm, chiến lược điều trị và các thông số tiên lượng [prognostic parameters] riêng biệt trong quần thể người bệnh MDD. Điều này gây khó khăn cho việc định nghĩa và phân loại người bệnh một cách rõ ràng.

Người bệnh mắc MDD được điều trị bằng một loạt các can thiệp tâm lý xã hội [psychosocial interventions] và các công cụ tâm dược lý [psychopharmacological tools]. Mỗi người bệnh đòi hỏi một phác đồ kết hợp điều trị riêng biệt để đạt được sự thuyên giảm [remission], được định nghĩa chính thức là sự loại bỏ hoàn toàn các triệu chứng trầm cảm. Trong hai thập kỷ qua, các chuyên gia đã đi đến thống nhất rằng việc làm giảm nhẹ các triệu chứng trầm cảm không chỉ là mục tiêu điều trị ưu tiên duy nhất. Bên cạnh việc giảm nhẹ triệu chứng, việc cải thiện các kết cục do người bệnh báo cáo [patient-reported outcomes – PROs] cũng được ưu tiên, bao gồm nhưng không giới hạn ở chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe [health-related quality of life – HRQOL] và chức năng tâm lý xã hội tổng thể. Việc đưa các mục tiêu bổ sung nói trên vào điều trị xuất phát từ một chuỗi các kết quả nghiên cứu cho thấy những người có trải nghiệm bệnh tật ưu tiên sức sống, sự phục hồi sức khỏe và phục hồi chức năng hơn là chỉ đơn thuần làm giảm tổng thể các triệu chứng trầm cảm như một mục tiêu điều trị hàng đầu. Nhìn chung, ước tính có khoảng hai phần ba số người bệnh không thuyên giảm hoàn toàn khi được kê đơn các thuốc chống trầm cảm tác động lên hệ monoamine [monoaminergic antidepressants] thông thường. Mặc dù thiếu giá trị ngoại suy và tiện ích dự đoán, việc thất bại trong việc đạt được sự thuyên giảm với hai loại thuốc chống trầm cảm thông thường đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ [Food and Drug Administration – FDA] gọi là “trầm cảm kháng trị” [treatment-resistant depression – TRD]. Theo như các đánh giá khác, hiện tại vẫn chưa có một định nghĩa phổ quát nào về TRD và không có định nghĩa duy nhất nào về TRD được sử dụng thường quy trong nghiên cứu và/hoặc thực hành lâm sàng. Có nhiều điểm thiếu sót đối với định nghĩa mang tính giản lược về việc thất bại với hai hay nhiều thuốc chống trầm cảm. Những thiếu sót này bao gồm việc định nghĩa chỉ tập trung hoàn toàn vào liệu pháp dược lý [pharmacotherapy] và hẹp hơn là liệu pháp dược lý tác động lên hệ monoamine. Định nghĩa này cũng không xem xét đến các đặc điểm của bệnh (ví dụ: tuổi khởi phát, các bệnh đồng mắc [comorbidity]) và thông tin tiền sử [anamnestic information] của người bệnh. Các hạn chế bổ sung bao gồm việc không công nhận vai trò của liệu pháp tâm lý [psychotherapy] hoặc các trường hợp không đáp ứng trước đó với phương pháp kích thích thần kinh [neurostimulation].

1.2 Dịch Tễ Học

Tại Hoa Kỳ, ước tính có khoảng 8,9 triệu người trưởng thành trải qua chứng MDD trong khoảng thời gian 12 tháng, với tình trạng bệnh đòi hỏi phải điều trị bằng thuốc. Trong số những cá nhân này, một tỷ lệ lớn, bao gồm 2,8 triệu người trưởng thành (30,9%), được chẩn đoán là đang đối mặt với TRD. Tác động kinh tế của nhóm MDD được điều trị bằng thuốc là 92,7 tỷ Đô la Mỹ mỗi năm. Đáng chú ý, gần một nửa gánh nặng tài chính này, cụ thể là 43,8 tỷ Đô la Mỹ (47,2%), liên quan trực tiếp đến bệnh lý TRD. Hơn nữa, TRD chiếm 56,6% (25,8 tỷ Đô la Mỹ) tổng gánh nặng chăm sóc sức khỏe, làm nổi bật áp lực đáng kể lên hệ thống chăm sóc sức khỏe do những thách thức mà TRD gây ra. Bên cạnh đó, TRD góp phần đáng kể vào tình trạng thất nghiệp, chiếm gần một nửa (8,7 tỷ Đô la Mỹ) tổng tác động kinh tế do những khiếm khuyết về mặt nghề nghiệp. Điều này nhấn mạnh mối tương quan giữa TRD và những thách thức trong việc duy trì việc làm ổn định chức năng. Hơn nữa, xét về mặt năng suất, TRD chiếm 32,2% (9,3 tỷ Đô la Mỹ) tổng gánh nặng liên quan đến tổn thất năng suất ở những cá nhân đang dùng thuốc điều trị MDD. Điều này cho thấy tính chất phổ biến của tình trạng kháng trị không chỉ ảnh hưởng đến sức khỏe cá nhân mà còn tác động đến các quỹ đạo kinh tế vĩ mô, vì năng suất bị suy giảm sẽ gây ra hiệu ứng dây chuyền trên nhiều lĩnh vực khác nhau. Hiện không có nhiều thử nghiệm hoặc nghiên cứu tập trung vào phân tích dọc [longitudinal analysis] về sự phát triển của TRD ở người bệnh.

Gánh nặng y tế và kinh tế liên quan đến TRD không chỉ giới hạn ở Hoa Kỳ mà còn lan rộng ra các quốc gia khác. Quan sát này được phản ánh qua một nghiên cứu tiến hành tại Canada, nơi những người tham gia đáp ứng các tiêu chí của TRD cũng chiếm tỷ lệ chênh lệch đáng kể trong ước tính tổng thể và gánh nặng kinh tế của MDD. Cụ thể hơn, các quan sát từ nghiên cứu của Canada nêu trên chỉ ra rằng những người mắc TRD tích lũy tổng chi phí chăm sóc sức khỏe hàng năm trên mỗi người bệnh cao hơn so với những cá nhân mắc MDD không kháng trị. Chi phí chăm sóc sức khỏe cho những cá nhân mắc TRD lên tới 25.517 Đô la Mỹ mỗi người bệnh mỗi năm, trong khi những người mắc MDD không phải TRD có mức chi phí thấp hơn là 20.425 Đô la Mỹ. Sự chênh lệch về chi phí chăm sóc sức khỏe này cho thấy những thách thức liên quan đến TRD đóng góp đáng kể vào gánh nặng kinh tế đối với hệ thống chăm sóc sức khỏe tại Canada. Hơn nữa, khi so sánh với những người không mắc MDD, người bệnh mắc TRD một lần nữa cho thấy chi phí chăm sóc sức khỏe trên mỗi người bệnh mỗi năm cao hơn. Những người mắc TRD tiêu tốn chi phí y tế khoảng 25.517 Đô la Mỹ, trong khi những người không mắc MDD có chi phí y tế thấp hơn ở mức 14.542 Đô la Mỹ. Sự so sánh này làm nổi bật gánh nặng kinh tế của TRD không chỉ so với các trường hợp MDD không kháng trị mà còn liên quan đến cả những cá nhân không có chẩn đoán MDD.

Nhìn chung, các mô hình quan sát được tại Hoa Kỳ đã đề cập trước đó nhấn mạnh bản chất toàn cầu của những thách thức kinh tế và y tế do TRD gây ra. Tổ chức Y tế Thế giới [World Health Organization – WHO] xác định MDD là nguyên nhân hàng đầu gây mất mát những năm sống khỏe mạnh trên toàn cầu. Các ước tính về gánh nặng của TRD hiện có sẵn cho các quốc gia phương Tây có thu nhập cao, nhưng có rất ít dữ liệu liên quan đến ước tính chi phí kinh tế của TRD tại các quốc gia không thuộc phương Tây.

1.3 Kháng Trị Giả So Với Trầm Cảm Kháng Trị

Việc chẩn đoán TRD đòi hỏi phải phân tích dọc về hệ thống triệu chứng [symptomatology] của người bệnh, các chiến lược quản lý của bác sĩ và tính hợp lệ của chẩn đoán ban đầu. Thuật ngữ “kháng trị giả” [pseudo-resistance] đề cập đến sự xuất hiện của tình trạng kháng trị nhưng thực chất không phải là TRD, mà thay vào đó thể hiện những điểm chưa phù hợp trong chẩn đoán, mức độ phơi nhiễm/cường độ điều trị, sự tuân thủ điều trị [adherence to treatment] và sự phù hợp trong việc lựa chọn phương pháp điều trị. Ví dụ, việc một người bị kháng trị giả có một chẩn đoán bệnh lý nền là rối loạn lưỡng cực [bipolar disorder – BD] bị bỏ sót là điều không hiếm gặp. Ngoài ra, bằng chứng được lặp lại cho thấy phần lớn những cá nhân được kê đơn thuốc chống trầm cảm đang nhận các phương pháp điều trị thường không phù hợp với y học thực chứng và/hoặc các khuyến nghị từ hướng dẫn thực hành lâm sàng. Cần đánh giá nhiều yếu tố khác nhau khi xác định kháng trị giả so với TRD. Khi so sánh với các bệnh lý không thuộc chuyên khoa tâm thần, các hướng dẫn liên quan đến điều trị tâm thần thường phụ thuộc nhiều vào sự hiểu biết chủ quan của bác sĩ. Điều này thường có thể dẫn đến sự thay đổi về thuốc và các can thiệp khi quá trình chăm sóc được chuyển từ bác sĩ này sang bác sĩ khác. Người bệnh thay đổi bác sĩ khi họ không đạt được các mục tiêu do chính họ đề ra dẫn đến các đợt dùng thử phương pháp điều trị [treatment trials] không đầy đủ cũng là điều phổ biến. Trước khi các bác sĩ lâm sàng đi đến kết luận rằng TRD là chẩn đoán hiện tại, cần phải loại trừ “kháng trị giả”. Ngoài ra, cần chú ý xem chẩn đoán đã chính xác chưa, đợt điều trị thử đã đủ liều lượng và thời gian chưa, mức độ tuân thủ đã đủ chưa, và các yếu tố góp phần khác (ví dụ: bệnh đồng mắc) đã được giải quyết thỏa đáng hay chưa. Trong nỗ lực giảm thiểu khả năng xảy ra các phản ứng bất lợi, các bác sĩ lâm sàng thường chọn kê đơn thuốc chống trầm cảm ở liều lượng có thể chấp nhận được, mặc dù phương pháp này làm giảm đôi chút xác suất cải thiện bệnh. Điều bắt buộc là phải phân biệt giữa đáp ứng một phần [partial response] và không đáp ứng [no response] khi lập kế hoạch điều trị trong tương lai. Nói chung, tình trạng không đáp ứng được định nghĩa là mức độ cải thiện tổng thể tính nghiêm trọng của triệu chứng dưới hoặc bằng 25%; đáp ứng một phần là mức cải thiện lớn hơn 25% và nhỏ hơn hoặc bằng 49%, và đáp ứng [response] là sự thuyên giảm 50% trở lên về tổng mức độ nghiêm trọng của triệu chứng trầm cảm. Các yếu tố như phản ứng thuốc trong quá khứ, sự khác biệt trong hồ sơ tác dụng phụ, các tình trạng bệnh lý y khoa đi kèm và việc sử dụng thuốc đồng thời cần được đánh giá kỹ lưỡng khi quyết định giữa việc chuyển đổi thuốc [switching] và sử dụng các liệu pháp phối hợp [combination therapies] hoặc liệu pháp tăng cường [augmentation therapies]. Việc chuyển đổi thuốc được khuyến nghị trong các trường hợp không đáp ứng hoặc khi cá nhân gặp phải tác dụng phụ, trong khi đáp ứng một phần có thể gợi ý cần điều trị phối hợp hoặc tăng cường. Đáng chú ý là liệu pháp tăng cường có xu hướng hiệu quả hơn so với việc chuyển đổi thuốc.

Người ta cũng quan sát thấy rằng việc điều trị chưa đúng mức các tình trạng tâm thần (rối loạn lo âu, rối loạn nhân cách, v.v.) và các tình trạng y khoa (đái tháo đường, suy giáp, đau mạn tính, v.v.) có thể dẫn đến chẩn đoán TRD trong khi thực tế người bệnh chỉ đang cần sự quản lý toàn diện đối với các bệnh lý đang diễn ra. Điểm vừa nêu sẽ là một ví dụ về kháng trị giả chứ không phải TRD. Tóm lại, chỉ nên chẩn đoán TRD khi chẩn đoán ban đầu, sự đầy đủ của quá trình điều trị, sự tuân thủ và các yếu tố góp phần khác (ví dụ: bệnh đồng mắc) đã được giải quyết, như đã đề cập trước đó. Kết quả điều trị đầy đủ sẽ đạt được thông qua việc đưa ra quyết định chung [shared-decision making] giữa bác sĩ thực hành và người bệnh, và thường sẽ bao gồm cả các khía cạnh về triệu chứng, chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQOL) cũng như khía cạnh chức năng. Bác sĩ lâm sàng có thể bổ sung cho việc đánh giá mức độ đầy đủ của các phương pháp điều trị trước đây bằng cách triển khai một thước đo đã được xác thực giúp thu thập và ghi chép lại các phương pháp điều trị trước đó, chẳng hạn như Bảng Câu Hỏi Tiền Sử Điều Trị Bằng Thuốc Chống Trầm Cảm [Antidepressant Treatment History Questionnaire – ATRQ].

1.3.1 Các Biểu Hiện Tâm Thần Đồng Mắc

Một số yếu tố có liên quan đến đáp ứng dưới mức tối ưu đối với các can thiệp điều trị ban đầu, và trong số đó, các rối loạn tâm thần đồng mắc với MDD chiếm một tỷ lệ đáng kể trong quần thể người bệnh. Ước tính có đến một nửa số người bệnh mắc MDD có bệnh lý tâm thần thứ phát góp phần vào tỷ lệ bệnh tật nói chung (ví dụ: rối loạn lo âu, rối loạn sử dụng chất gây nghiện [SUDs], rối loạn nhân cách, v.v.). Các bệnh lý tâm thần thứ phát này thường làm phức tạp thêm biểu hiện của MDD và nhận được rất ít các can thiệp trúng đích.

1.3.1.1 Rối loạn lo âu

Trầm cảm và các rối loạn lo âu nổi lên như những vấn đề sức khỏe có tính lan tỏa, với tác động đáng kể trên mọi lĩnh vực chăm sóc sức khỏe. Ở những người mắc rối loạn sức khỏe tâm thần, các chứng rối loạn này thường tồn tại song song, người bệnh thường xuyên biểu hiện đặc điểm của cả hai bệnh lý cùng một lúc hoặc trong suốt cuộc đời của họ. Mặc dù có những đặc điểm chồng chéo, việc nhận diện sự khác biệt và điều chỉnh phương pháp điều trị cho phù hợp là rất quan trọng. Bác sĩ đa khoa có vị thế tốt để đóng vai trò then chốt trong việc xác định và khởi trị các phương pháp cơ bản cho bệnh trầm cảm và rối loạn lo âu, qua đó góp phần cải thiện các kết cục sức khỏe tâm thần.

Người bệnh mắc MDD thường có biểu hiện đồng thời với các đặc điểm của rối loạn lo âu, và ngược lại. Hơn nữa, có những trường hợp cá nhân đáp ứng các tiêu chí cho cả hai tình trạng, nhấn mạnh sự tương tác phức tạp giữa trầm cảm và lo âu.

Tình trạng đồng mắc, nơi trầm cảm và lo âu cùng xảy ra, làm khuếch đại những thách thức mà cá nhân phải đối mặt, dẫn đến sự suy giảm chức năng gia tăng và mức độ sử dụng tài nguyên y tế cao hơn so với những trường hợp chỉ có một chứng rối loạn. Sự cùng tồn tại của các tình trạng này thường báo hiệu một tiên lượng kém hơn, gây tác động tiêu cực đáng kể đến chức năng tại nơi làm việc. Người bệnh có chẩn đoán kép thường có nguy cơ cao bị kháng trị đối với các thử nghiệm can thiệp điều trị tiếp theo và do đó, cần được xem xét kỹ lưỡng ngay từ những lần tương tác đầu tiên giữa bác sĩ và người bệnh.