Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 2. DƯỢC LÝ THẦN KINH PHÂN TỬ CỦA TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Điều trị Trầm cảm Kháng trị - Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER.  Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng - BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 2. DƯỢC LÝ THẦN KINH PHÂN TỬ CỦA TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Trevonn M. Gyles, Eric M. Parise, và Eric J. Nestler  1Khoa Khoa học Thần kinh Gia đình Nash và Khoa Tâm thần học, Viện Não Friedman, Trường Y khoa Icahn ở Mount Sinai, New York, NY, Hoa Kỳ

2.1 Giới Thiệu

Bức tranh điều trị rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder - MDD) đã được định hình bởi các loại thuốc được khám phá từ nhiều thập kỷ trước thông qua những quan sát tình cờ, làm cách mạng hóa công tác chăm sóc người bệnh của chúng ta. Tuy nhiên, bất chấp những tiến bộ này, chưa đến 50% tổng số người bệnh bị trầm cảm trải qua sự thuyên giảm triệu chứng hoàn toàn với các thuốc chống trầm cảm tiêu chuẩn, với gần một phần ba rơi vào nhóm trầm cảm kháng trị (treatment-resistant depression - TRD). Trầm cảm kháng trị (TRD) đại diện cho một nhóm nhỏ người bệnh mắc rối loạn trầm cảm nặng (MDD) được đặc trưng bởi việc họ không đáp ứng với các phương pháp điều trị bước một truyền thống. Việc định nghĩa trầm cảm kháng trị (TRD) đặt ra nhiều thách thức, do tồn tại quá nhiều tiêu chí khác nhau và chưa có sự đồng thuận thống nhất. Ngoài ra, các rối loạn khí sắc hoặc lo âu khác như rối loạn lưỡng cực hoặc rối loạn stress sau sang chấn (posttraumatic stress disorder - PTSD) cũng trải qua các giai đoạn trầm cảm có thể mang tính kháng trị. Định nghĩa phổ biến nhất là những người bệnh thất bại trong việc đáp ứng với ít nhất hai thử nghiệm điều trị thuốc chống trầm cảm đầy đủ. Việc thiếu một định nghĩa rõ ràng đã cản trở quá trình chẩn đoán, nghiên cứu và điều trị cho một số lượng lớn người bệnh đang trải qua trầm cảm kháng trị (TRD), vốn là nhóm chiếm gánh nặng lớn nhất của hội chứng này.

Một số tiêu chí góp phần vào việc đánh giá chẩn đoán trầm cảm kháng trị (TRD), bao gồm các cân nhắc về chẩn đoán trầm cảm nguyên phát, bệnh đồng mắc, mức độ tuân thủ hướng dẫn điều trị, và dược động học của thuốc chống trầm cảm được kê đơn. Việc tiêu chuẩn hóa một đồng thuận đối với trầm cảm kháng trị (TRD) càng trở nên phức tạp hơn bởi các tiêu chí đa dạng này, ảnh hưởng trực tiếp đến cả công tác chẩn đoán và quá trình phát triển các phương pháp điều trị mới cho nhóm người bệnh này.

Hai mục tiêu chính trong việc thúc đẩy nghiên cứu trầm cảm kháng trị (TRD) là: (1) thiết lập một đồng thuận tiêu chuẩn hóa cho chẩn đoán trầm cảm kháng trị (TRD) chỉ rõ số lần điều trị thất bại trước đó, loại hình điều trị, và dược động học (sự chuyển hóa, liều lượng, và thời gian) của phương pháp điều trị; và (2) xác định các triệu chứng cốt lõi cùng các thước đo kết cục có thể được đánh giá theo một phương thức tiêu chuẩn hóa. Việc đạt được những mục tiêu này sẽ nâng cao chất lượng các thiết kế nghiên cứu và thực nghiệm trên cả cấp độ tiền lâm sàng và lâm sàng, giúp giải quyết các câu hỏi then chốt về sự kháng trị. Cụ thể, một cách tiếp cận cá thể hóa đối với việc chẩn đoán và điều trị trầm cảm là điều bắt buộc, vì những người bệnh mắc trầm cảm kháng trị (TRD) nhấn mạnh những hạn chế hiện tại trong việc mang lại các phương pháp điều trị hiệu quả được tinh chỉnh phù hợp với những khiếm khuyết sinh học nền tảng của từng cá nhân người bệnh.

Tồn tại vô số trở ngại trong việc nghiên cứu và điều trị trầm cảm, với những thách thức mở rộng ở cả cấp độ tiền lâm sàng và lâm sàng. Trên phương diện tiền lâm sàng, việc không thể mô phỏng toàn bộ triệu chứng học của trầm cảm trên loài gặm nhấm đòi hỏi các nhà khoa học phải tập trung vào việc mô hình hóa các triệu chứng cụ thể hoặc các cơ chế nền tảng, điều này vốn dĩ đã giới hạn việc khám phá các phương pháp điều trị mới. Tuy nhiên, các phân nhóm loài gặm nhấm trải qua nhiều dạng stress mạn tính khác nhau và phát triển các bất thường về hành vi, kết quả là chúng thất bại trong việc đáp ứng với các thuốc chống trầm cảm cổ điển, điều này đồng nghĩa với việc một số khía cạnh nhất định của trầm cảm kháng trị (TRD) có thể được mô hình hóa trên động vật. Trong khi đó, các thách thức lâm sàng phát sinh từ tính không đồng nhất của các triệu chứng trầm cảm, trong đó hai người bệnh có thể có các triệu chứng đối lập nhau nhưng lại nhận được cùng một chẩn đoán và cùng một phương pháp điều trị được kê đơn. Sự thiếu vắng những hiểu biết sâu sắc về các đặc điểm sinh học khác nhau làm nền tảng cho vô số phân tuýp trầm cảm càng làm phức tạp thêm việc mô hình hóa tiền lâm sàng của chứng rối loạn này.

Các thế hệ thuốc chống trầm cảm đầu tiên, nhắm vào các hệ thống serotonin và/hoặc norepinephrine, đã chứng minh rằng một hội chứng tâm thần có thể được điều trị hiệu quả bằng các phương pháp dược lý. Điều này dẫn đến niềm tin rộng rãi rằng trầm cảm có thể do sự thiếu hụt các chất dẫn truyền thần kinh này gây ra, nhưng một mối liên hệ nhân quả đến nay vẫn chưa được thiết lập. Bởi vì có rất ít sự khác biệt trong cơ chế tác dụng dược lý của các thuốc chống trầm cảm mới - ngoại trừ việc phê duyệt gần đây đối với esketamine và allopregnanolone là những ngoại lệ chính, nên hiện đang có nhu cầu cấp thiết về các phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho bệnh trầm cảm, đặc biệt là đối với những người được coi là kháng trị.

Chương này nhằm mục đích thảo luận toàn diện về những thách thức hiện tại trong việc điều trị trầm cảm kháng trị (TRD), khám phá các loại thuốc chống trầm cảm mới trên người, cùng với việc khảo sát quá trình mô hình hóa trầm cảm kháng trị (TRD) trong nghiên cứu động vật. Mục tiêu của chương này là làm rõ những rào cản cản trở việc phát triển các phương pháp điều trị tốt hơn đối với trầm cảm kháng trị (TRD) và thảo luận về các chiến lược tiềm năng nhằm vượt qua những rào cản này.

2.2 Các Cách Tiếp Cận Dược Lý Truyền Thống Đối Với Trầm Cảm Kháng Trị

Thập niên 1950 đánh dấu sự ra đời mang tính đột phá của hai phương pháp điều trị bằng thuốc đối với rối loạn trầm cảm nặng (MDD): các thuốc chống trầm cảm ba vòng (tricyclic antidepressants - TCAs) và các thuốc ức chế monoamine oxidase (monoamine oxidase inhibitors - MAOIs). Những loại thuốc này đánh dấu sự khởi đầu của thế hệ thuốc chống trầm cảm đầu tiên, thiết lập một khuôn khổ cho việc điều trị bằng dược lý đối với bệnh trầm cảm và đặt nền móng cho các giả thuyết về sinh học thần kinh của bệnh trầm cảm.

Kỷ nguyên tiếp theo mở ra thế hệ thuốc chống trầm cảm thứ hai, mang lại một bước chuyển mình trong các phương pháp tiếp cận dược lý thần kinh học bằng việc giới thiệu các họ thuốc chống trầm cảm nhắm vào việc tái hấp thu serotonin hoặc norepinephrine hoặc cả hai [tương ứng là thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (selective serotonin reuptake inhibitors - SSRIs), thuốc ức chế tái hấp thu norepinephrine (norepinephrine reuptake inhibitor - NRIs), hoặc thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor - SNRIs)]. Các nhóm thuốc chống trầm cảm này chia sẻ các cơ chế cốt lõi với thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs) nhưng có ít tác dụng ngoài đích (off-target actions) hơn, hiện đóng vai trò là phương pháp điều trị bước một cho rối loạn trầm cảm nặng (MDD). Ngoài ra, có một số loại thuốc chống trầm cảm hiệu quả tương đương không ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình tái hấp thu serotonin hoặc norepinephrine nhưng cơ chế tác dụng cấp tính của chúng vẫn chưa được biết rõ hoàn toàn. Các ví dụ bao gồm bupropion và mirtazapine.

Sau khi người bệnh thất bại trong việc đáp ứng với một hoặc nhiều thuốc chống trầm cảm, có bốn chiến lược chính mà các bác sĩ lâm sàng có thể áp dụng để hỗ trợ điều trị: Tối ưu hóa (Optimization), Chuyển đổi (Switching), Tăng cường (Augmentation), và Kết hợp (Combination). Kháng trị giả tạo (Pseudo resistance), trong đó người bệnh nhận được các liều lượng điều trị dưới mức tối ưu, không tiếp tục điều trị trong một khoảng thời gian đủ dài, hoặc không tuân thủ các hướng dẫn kê đơn, đặt ra một thách thức đáng kể trong việc xác định tình trạng kháng trị thực sự. Bốn chiến lược này cung cấp một cách tiếp cận để các bác sĩ lâm sàng tận dụng các phương pháp tiêu chuẩn trong điều trị trầm cảm theo cách có thể giải quyết cả kháng trị giả tạo và kháng trị thực sự.

Tối ưu hóa là việc tăng liều lượng thuốc hiện tại, nhưng bằng chứng ủng hộ hiệu quả của chiến lược này ở những người bệnh mắc trầm cảm kháng trị (TRD) còn hạn chế. Chuyển đổi sang một nhóm thuốc chống trầm cảm khác là một chiến lược phổ biến, với các bằng chứng cho thấy hiệu quả cao hơn so với việc chuyển đổi thuốc trong cùng một nhóm. Tuy nhiên, các bác sĩ cần cân nhắc cẩn thận các tương tác thuốc-thuốc, thường liên quan đến việc giảm dần liều một loại thuốc trong khi bắt đầu một loại thuốc khác. Ngoài ra, các nhóm thuốc chống trầm cảm khác nhau có các mức độ dung nạp và tác dụng phụ khác nhau trên một cá nhân nhất định, điều này cũng bắt buộc phải được xem xét.

Tăng cường là việc bổ sung một loại thuốc thứ hai, thường là một loại thuốc mà bản thân nó không được coi là một tác nhân chống trầm cảm, và thường được chỉ định cho những người bệnh cho thấy đáp ứng một phần và dung nạp tốt với phương pháp điều trị chống trầm cảm ban đầu. Lithium, triiodothyronine, và các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai là những chiến lược tăng cường phổ biến với các bằng chứng trái chiều về hiệu quả trong trầm cảm kháng trị (TRD). Lithium, một thuốc tăng cường được thiết lập tốt cho thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs), đã chứng minh hiệu quả từ những năm 1960. Đáng chú ý, lithium đã được chứng minh là hiệu quả hơn các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai trong một số nghiên cứu. Triiodothyronine là một hormone tuyến giáp thường được kết hợp với thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs) để tăng cường. Ngược lại với lithium, triiodothyronine đã thể hiện khả năng dung nạp tốt hơn và hứa hẹn là một liệu pháp tăng cường tiềm năng cho các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRIs). Các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai như quetiapine, aripiprazole, và olanzapine, cùng những thuốc khác, khi kết hợp với thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRIs) hoặc thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRIs), cho thấy hiệu quả như là các phương pháp điều trị tăng cường đối với việc điều trị trầm cảm kháng trị (TRD).

Liệu pháp kết hợp, liên quan đến việc sử dụng hai hoặc nhiều thuốc chống trầm cảm, điển hình là với các cơ chế tác dụng khác nhau, đại diện cho một cách tiếp cận dựa trên bằng chứng khác. Trên thực tế, khoảng 25% các cá nhân xuất viện với chẩn đoán rối loạn trầm cảm nặng (MDD) được kê đơn nhiều hơn một loại thuốc chống trầm cảm. Tuy nhiên, việc liệu pháp này chưa được sử dụng đúng mức trong điều trị trầm cảm kháng trị (TRD) vẫn tồn tại do thiếu các thử nghiệm quy mô lớn ủng hộ hiệu quả của chúng. Xem Chương 4 để thảo luận chi tiết về các chiến lược tăng cường và kết hợp thuốc chống trầm cảm.

2.2.1 Các lớp thuốc chống trầm cảm hiện tại