Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 2. DƯỢC LÝ THẦN KINH PHÂN TỬ CỦA TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng – BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 2. DƯỢC LÝ THẦN KINH PHÂN TỬ CỦA TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Trevonn M. Gyles, Eric M. Parise, và Eric J. Nestler 
¹Khoa Khoa học Thần kinh Gia đình Nash và Khoa Tâm thần học, Viện Não Friedman, Trường Y khoa Icahn ở Mount Sinai, New York, NY, Hoa Kỳ

2.1 Giới Thiệu

Bức tranh điều trị rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder – MDD) đã được định hình bởi các loại thuốc được khám phá từ nhiều thập kỷ trước thông qua những quan sát tình cờ, làm cách mạng hóa công tác chăm sóc người bệnh của chúng ta. Tuy nhiên, bất chấp những tiến bộ này, chưa đến 50% tổng số người bệnh bị trầm cảm trải qua sự thuyên giảm triệu chứng hoàn toàn với các thuốc chống trầm cảm tiêu chuẩn, với gần một phần ba rơi vào nhóm trầm cảm kháng trị (treatment-resistant depression – TRD). Trầm cảm kháng trị (TRD) đại diện cho một nhóm nhỏ người bệnh mắc rối loạn trầm cảm nặng (MDD) được đặc trưng bởi việc họ không đáp ứng với các phương pháp điều trị bước một truyền thống. Việc định nghĩa trầm cảm kháng trị (TRD) đặt ra nhiều thách thức, do tồn tại quá nhiều tiêu chí khác nhau và chưa có sự đồng thuận thống nhất. Ngoài ra, các rối loạn khí sắc hoặc lo âu khác như rối loạn lưỡng cực hoặc rối loạn stress sau sang chấn (posttraumatic stress disorder – PTSD) cũng trải qua các giai đoạn trầm cảm có thể mang tính kháng trị. Định nghĩa phổ biến nhất là những người bệnh thất bại trong việc đáp ứng với ít nhất hai thử nghiệm điều trị thuốc chống trầm cảm đầy đủ. Việc thiếu một định nghĩa rõ ràng đã cản trở quá trình chẩn đoán, nghiên cứu và điều trị cho một số lượng lớn người bệnh đang trải qua trầm cảm kháng trị (TRD), vốn là nhóm chiếm gánh nặng lớn nhất của hội chứng này.

Một số tiêu chí góp phần vào việc đánh giá chẩn đoán trầm cảm kháng trị (TRD), bao gồm các cân nhắc về chẩn đoán trầm cảm nguyên phát, bệnh đồng mắc, mức độ tuân thủ hướng dẫn điều trị, và dược động học của thuốc chống trầm cảm được kê đơn. Việc tiêu chuẩn hóa một đồng thuận đối với trầm cảm kháng trị (TRD) càng trở nên phức tạp hơn bởi các tiêu chí đa dạng này, ảnh hưởng trực tiếp đến cả công tác chẩn đoán và quá trình phát triển các phương pháp điều trị mới cho nhóm người bệnh này.

Hai mục tiêu chính trong việc thúc đẩy nghiên cứu trầm cảm kháng trị (TRD) là: (1) thiết lập một đồng thuận tiêu chuẩn hóa cho chẩn đoán trầm cảm kháng trị (TRD) chỉ rõ số lần điều trị thất bại trước đó, loại hình điều trị, và dược động học (sự chuyển hóa, liều lượng, và thời gian) của phương pháp điều trị; và (2) xác định các triệu chứng cốt lõi cùng các thước đo kết cục có thể được đánh giá theo một phương thức tiêu chuẩn hóa. Việc đạt được những mục tiêu này sẽ nâng cao chất lượng các thiết kế nghiên cứu và thực nghiệm trên cả cấp độ tiền lâm sàng và lâm sàng, giúp giải quyết các câu hỏi then chốt về sự kháng trị. Cụ thể, một cách tiếp cận cá thể hóa đối với việc chẩn đoán và điều trị trầm cảm là điều bắt buộc, vì những người bệnh mắc trầm cảm kháng trị (TRD) nhấn mạnh những hạn chế hiện tại trong việc mang lại các phương pháp điều trị hiệu quả được tinh chỉnh phù hợp với những khiếm khuyết sinh học nền tảng của từng cá nhân người bệnh.

Tồn tại vô số trở ngại trong việc nghiên cứu và điều trị trầm cảm, với những thách thức mở rộng ở cả cấp độ tiền lâm sàng và lâm sàng. Trên phương diện tiền lâm sàng, việc không thể mô phỏng toàn bộ triệu chứng học của trầm cảm trên loài gặm nhấm đòi hỏi các nhà khoa học phải tập trung vào việc mô hình hóa các triệu chứng cụ thể hoặc các cơ chế nền tảng, điều này vốn dĩ đã giới hạn việc khám phá các phương pháp điều trị mới. Tuy nhiên, các phân nhóm loài gặm nhấm trải qua nhiều dạng stress mạn tính khác nhau và phát triển các bất thường về hành vi, kết quả là chúng thất bại trong việc đáp ứng với các thuốc chống trầm cảm cổ điển, điều này đồng nghĩa với việc một số khía cạnh nhất định của trầm cảm kháng trị (TRD) có thể được mô hình hóa trên động vật. Trong khi đó, các thách thức lâm sàng phát sinh từ tính không đồng nhất của các triệu chứng trầm cảm, trong đó hai người bệnh có thể có các triệu chứng đối lập nhau nhưng lại nhận được cùng một chẩn đoán và cùng một phương pháp điều trị được kê đơn. Sự thiếu vắng những hiểu biết sâu sắc về các đặc điểm sinh học khác nhau làm nền tảng cho vô số phân tuýp trầm cảm càng làm phức tạp thêm việc mô hình hóa tiền lâm sàng của chứng rối loạn này.

Các thế hệ thuốc chống trầm cảm đầu tiên, nhắm vào các hệ thống serotonin và/hoặc norepinephrine, đã chứng minh rằng một hội chứng tâm thần có thể được điều trị hiệu quả bằng các phương pháp dược lý. Điều này dẫn đến niềm tin rộng rãi rằng trầm cảm có thể do sự thiếu hụt các chất dẫn truyền thần kinh này gây ra, nhưng một mối liên hệ nhân quả đến nay vẫn chưa được thiết lập. Bởi vì có rất ít sự khác biệt trong cơ chế tác dụng dược lý của các thuốc chống trầm cảm mới – ngoại trừ việc phê duyệt gần đây đối với esketamine và allopregnanolone là những ngoại lệ chính, nên hiện đang có nhu cầu cấp thiết về các phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho bệnh trầm cảm, đặc biệt là đối với những người được coi là kháng trị.

Chương này nhằm mục đích thảo luận toàn diện về những thách thức hiện tại trong việc điều trị trầm cảm kháng trị (TRD), khám phá các loại thuốc chống trầm cảm mới trên người, cùng với việc khảo sát quá trình mô hình hóa trầm cảm kháng trị (TRD) trong nghiên cứu động vật. Mục tiêu của chương này là làm rõ những rào cản cản trở việc phát triển các phương pháp điều trị tốt hơn đối với trầm cảm kháng trị (TRD) và thảo luận về các chiến lược tiềm năng nhằm vượt qua những rào cản này.