Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 4. Liệu Pháp Dược Lý Trong Điều Trị Trầm Cảm Kháng Trị: Tổng Quan Và Hướng Nhìn Về Tương Lai

Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng – BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 4. Liệu Pháp Dược Lý Trong Điều Trị Trầm Cảm Kháng Trị: Tổng Quan Và Hướng Nhìn Về Tương Lai

Maurizio Fava
Hệ thống Trung tâm Y tế Học thuật Mass General Brigham, Khoa Tâm thần học, Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, Boston, MA, Hoa Kỳ

4.1 Giới Thiệu

Rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder – MDD) là một bệnh lý có tỷ lệ hiện mắc rất cao và gây suy giảm chức năng nghiêm trọng. Trong số 36.309 người trưởng thành tham gia Cuộc khảo sát Dịch tễ học Quốc gia về Rượu và các Tình trạng Liên quan lần thứ III năm 2012-2013 (National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions III – NESARC-III), tỷ lệ hiện mắc rối loạn trầm cảm nặng trong 12 tháng và trọn đời lần lượt là 10,4% và 20,6%. Những số liệu ước tính này có từ trước đại dịch COVID-19, một biến cố có liên quan đến sự gia tăng đáng kể tỷ lệ trầm cảm trên toàn cầu. Hơn nữa, rối loạn trầm cảm nặng có thể là yếu tố dự báo cho các bệnh lý nội khoa sau này và, khi có bệnh lý nội khoa đồng mắc (comorbid medical illness), nó liên quan đến tiên lượng bệnh kém hơn. Vai trò then chốt của rối loạn trầm cảm nặng đối với các bệnh lý đồng mắc được củng cố bởi phát hiện rằng các nguy cơ y khoa gia tăng này sẽ giảm đi khi tình trạng trầm cảm được điều trị hiệu quả.

Thiếu đáp ứng với thuốc chống trầm cảm là một vấn đề y khoa phổ biến và nghiêm trọng mà chúng ta chưa thấu hiểu tường tận; đồng thời, chúng ta vẫn đang thiếu các phác đồ can thiệp theo cấp bậc đã được kiểm chứng chuẩn xác nhằm tối ưu hóa quá trình điều trị. Trong thử nghiệm lâm sàng lớn nhất từng được thực hiện về rối loạn trầm cảm nặng mang tên Các Lựa chọn Điều trị Theo Trình tự để Giảm thiểu Trầm cảm (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression – STAR*D), gần một nửa số người bệnh đã không đáp ứng và 67% không đạt được trạng thái lui bệnh sau khi điều trị nhãn mở (open-label treatment) bằng citalopram trong tối đa 12 tuần. Các triệu chứng trầm cảm dai dẳng vẫn là một gánh nặng lớn đối với chất lượng cuộc sống của người bệnh. Trên thực tế, khi dữ liệu STAR*D được phân tích lại, những “người bệnh đáp ứng một phần” (partial responders), chiếm khoảng một phần ba số người bệnh, có chất lượng cuộc sống và mức độ phục hồi chức năng kém hơn so với nhóm “người bệnh đạt lui bệnh” (remitters), cũng chiếm tỷ lệ khoảng một phần ba. Có một số bằng chứng cho thấy việc tiếp tục duy trì loại thuốc mà người bệnh đáp ứng kém có thể cản trở quá trình hồi phục của họ. Một phân tích thứ cấp từ dữ liệu của các thử nghiệm duloxetine (bao gồm cả các nhánh dùng fluoxetine) cho thấy khoảng 1/4 số người bệnh có kết quả tệ hơn đáng kể khi dùng thuốc so với những người bệnh được điều trị bằng giả dược (placebo); điều này gợi ý rằng chính việc dùng thuốc đôi khi lại cản trở khả năng tự hồi phục tự nhiên, hay nói cách khác là sức bật tinh thần (resilience) của người bệnh.

Khi một người bệnh không đáp ứng với liều tiêu chuẩn của một loại thuốc chống trầm cảm, quyết định chiến lược đầu tiên cần đưa ra là liệu nên tăng liều thuốc, chuyển đổi sang một loại thuốc chống trầm cảm khác, hay bắt đầu các phương pháp điều trị bổ trợ/kết hợp. Việc đưa ra quyết định này phụ thuộc vào một số yếu tố, bao gồm đánh giá khả năng dung nạp thuốc của người bệnh và xem xét liệu liều lượng thuốc chống trầm cảm trước đó đã đạt mức tối ưu hay chưa.

4.1.1 Tăng Liều

Chiến lược tăng liều thường liên quan đến việc tăng gấp đôi hoặc gấp ba liều thuốc chống trầm cảm, áp dụng sau khi người bệnh chỉ đáp ứng một phần hoặc không đáp ứng với một phác đồ dùng thuốc chống trầm cảm liều tiêu chuẩn đủ thời gian. Chiến lược này chỉ khả thi nếu thuốc được dung nạp tốt và nó đặc biệt được chỉ định cho những người có kiểu hình chuyển hóa nhanh và cực nhanh (rapid and ultrarapid metabolizers). Trong một cuộc khảo sát tiến hành trên 412 bác sĩ tâm thần khắp Hoa Kỳ, những người tham gia đã nêu ra các chiến lược mà họ ưu tiên lựa chọn khi người bệnh không đáp ứng sau 8 tuần trở lên sử dụng đủ liều thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI). Trong trường hợp đáp ứng một phần, tăng liều là lựa chọn đầu tiên của 82% người tham gia khảo sát; trong khi đó, chiến lược tăng liều chỉ được 27% người ưu tiên trong trường hợp không đáp ứng, và những người còn lại chọn chiến lược chuyển đổi hoặc điều trị tăng cường (augmentation). Hiện tại chỉ có hai thử nghiệm có đối chứng nghiên cứu hiệu quả của việc tăng liều ở những người bệnh đáp ứng không đầy đủ với thuốc chống trầm cảm. Trong một nghiên cứu mù đôi (double-blind study) trước đó trên 41 người bệnh ngoại trú mắc trầm cảm không đáp ứng với fluoxetine 20 mg/ngày trong 8 tuần, các nhà nghiên cứu nhận thấy 53% trong số 15 người bệnh được điều trị bằng fluoxetine liều cao (40-60 mg/ngày) đã đạt lui bệnh (tức là điểm số Thang điểm Đánh giá Trầm cảm Hamilton – Hamilton Depression Rating Scale hoặc HAM-D-17 của họ bằng hoặc nhỏ hơn 7), so với 29% trong số 14 người bệnh được điều trị bằng fluoxetine cộng với lithium (300-600 mg/ngày) và 25% trong số 12 người bệnh được điều trị bằng fluoxetine cộng với desipramine (25-50 mg/ngày). Điểm đáng chú ý là fluoxetine liều cao là phương pháp điều trị hiệu quả nhất ở nhóm người bệnh đáp ứng một phần (với tỷ lệ lui bệnh lên tới 83%). Trong một thử nghiệm tiếp theo nhằm đánh giá khả năng tái lập các kết quả này trên một cỡ mẫu lớn hơn, 101 người bệnh ngoại trú mắc rối loạn trầm cảm nặng (bao gồm n=49 người bệnh đáp ứng một phần và n=52 người bệnh không đáp ứng với 8 tuần điều trị bằng fluoxetine 20 mg/ngày) đã được phân bổ ngẫu nhiên vào phác đồ điều trị mù đôi kéo dài 4 tuần với fluoxetine liều cao (40-60 mg/ngày), hoặc fluoxetine cộng lithium (300-600 mg/ngày), hoặc fluoxetine cộng desipramine (25-50 mg/ngày). Trong nhóm người bệnh tổng thể (N=101), không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ lui bệnh giữa ba nhóm điều trị (fluoxetine liều cao là 42%; fluoxetine cộng desipramine là 29%; fluoxetine cộng lithium là 24%), đồng thời tỷ lệ bỏ cuộc giữa ba nhóm là tương đương nhau, dao động từ 9% (nhóm fluoxetine liều cao) đến 15% (nhóm fluoxetine cộng desipramine và fluoxetine cộng lithium). Cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ lui bệnh giữa ba phương pháp ở nhóm người bệnh đáp ứng một phần (fluoxetine liều cao là 50%; fluoxetine cộng desipramine là 33%; fluoxetine cộng lithium là 33%) và nhóm người bệnh không đáp ứng (fluoxetine liều cao là 35%; fluoxetine cộng desipramine là 26%; fluoxetine cộng lithium là 13%). Tuy nhiên, khi gộp dữ liệu từ cả hai thử nghiệm (Hình 4.1), kết quả cho thấy tỷ lệ lui bệnh ở nhóm dùng fluoxetine liều cao vượt trội hơn hẳn một cách có ý nghĩa thống kê so với cả nhóm dùng fluoxetine cộng lithium và fluoxetine cộng desipramine. Những dữ liệu này cho thấy tính hữu ích của chiến lược tăng liều đối với cả người bệnh đáp ứng một phần và người bệnh không đáp ứng với liệu pháp chống trầm cảm tiêu chuẩn.