Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 4. Liệu Pháp Dược Lý Trong Điều Trị Trầm Cảm Kháng Trị: Tổng Quan Và Hướng Nhìn Về Tương Lai

Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng – BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 4. Liệu Pháp Dược Lý Trong Điều Trị Trầm Cảm Kháng Trị: Tổng Quan Và Hướng Nhìn Về Tương Lai

Maurizio Fava
Hệ thống Trung tâm Y tế Học thuật Mass General Brigham, Khoa Tâm thần học, Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, Boston, MA, Hoa Kỳ

4.1 Giới Thiệu

Rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder – MDD) là một bệnh lý có tỷ lệ hiện mắc rất cao và gây suy giảm chức năng nghiêm trọng. Trong số 36.309 người trưởng thành tham gia Cuộc khảo sát Dịch tễ học Quốc gia về Rượu và các Tình trạng Liên quan lần thứ III năm 2012-2013 (National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions III – NESARC-III), tỷ lệ hiện mắc rối loạn trầm cảm nặng trong 12 tháng và trọn đời lần lượt là 10,4% và 20,6%. Những số liệu ước tính này có từ trước đại dịch COVID-19, một biến cố có liên quan đến sự gia tăng đáng kể tỷ lệ trầm cảm trên toàn cầu. Hơn nữa, rối loạn trầm cảm nặng có thể là yếu tố dự báo cho các bệnh lý nội khoa sau này và, khi có bệnh lý nội khoa đồng mắc (comorbid medical illness), nó liên quan đến tiên lượng bệnh kém hơn. Vai trò then chốt của rối loạn trầm cảm nặng đối với các bệnh lý đồng mắc được củng cố bởi phát hiện rằng các nguy cơ y khoa gia tăng này sẽ giảm đi khi tình trạng trầm cảm được điều trị hiệu quả.

Thiếu đáp ứng với thuốc chống trầm cảm là một vấn đề y khoa phổ biến và nghiêm trọng mà chúng ta chưa thấu hiểu tường tận; đồng thời, chúng ta vẫn đang thiếu các phác đồ can thiệp theo cấp bậc đã được kiểm chứng chuẩn xác nhằm tối ưu hóa quá trình điều trị. Trong thử nghiệm lâm sàng lớn nhất từng được thực hiện về rối loạn trầm cảm nặng mang tên Các Lựa chọn Điều trị Theo Trình tự để Giảm thiểu Trầm cảm (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression – STAR*D), gần một nửa số người bệnh đã không đáp ứng và 67% không đạt được trạng thái lui bệnh sau khi điều trị nhãn mở (open-label treatment) bằng citalopram trong tối đa 12 tuần. Các triệu chứng trầm cảm dai dẳng vẫn là một gánh nặng lớn đối với chất lượng cuộc sống của người bệnh. Trên thực tế, khi dữ liệu STAR*D được phân tích lại, những “người bệnh đáp ứng một phần” (partial responders), chiếm khoảng một phần ba số người bệnh, có chất lượng cuộc sống và mức độ phục hồi chức năng kém hơn so với nhóm “người bệnh đạt lui bệnh” (remitters), cũng chiếm tỷ lệ khoảng một phần ba. Có một số bằng chứng cho thấy việc tiếp tục duy trì loại thuốc mà người bệnh đáp ứng kém có thể cản trở quá trình hồi phục của họ. Một phân tích thứ cấp từ dữ liệu của các thử nghiệm duloxetine (bao gồm cả các nhánh dùng fluoxetine) cho thấy khoảng 1/4 số người bệnh có kết quả tệ hơn đáng kể khi dùng thuốc so với những người bệnh được điều trị bằng giả dược (placebo); điều này gợi ý rằng chính việc dùng thuốc đôi khi lại cản trở khả năng tự hồi phục tự nhiên, hay nói cách khác là sức bật tinh thần (resilience) của người bệnh.

Khi một người bệnh không đáp ứng với liều tiêu chuẩn của một loại thuốc chống trầm cảm, quyết định chiến lược đầu tiên cần đưa ra là liệu nên tăng liều thuốc, chuyển đổi sang một loại thuốc chống trầm cảm khác, hay bắt đầu các phương pháp điều trị bổ trợ/kết hợp. Việc đưa ra quyết định này phụ thuộc vào một số yếu tố, bao gồm đánh giá khả năng dung nạp thuốc của người bệnh và xem xét liệu liều lượng thuốc chống trầm cảm trước đó đã đạt mức tối ưu hay chưa.

4.1.1 Tăng Liều

Chiến lược tăng liều thường liên quan đến việc tăng gấp đôi hoặc gấp ba liều thuốc chống trầm cảm, áp dụng sau khi người bệnh chỉ đáp ứng một phần hoặc không đáp ứng với một phác đồ dùng thuốc chống trầm cảm liều tiêu chuẩn đủ thời gian. Chiến lược này chỉ khả thi nếu thuốc được dung nạp tốt và nó đặc biệt được chỉ định cho những người có kiểu hình chuyển hóa nhanh và cực nhanh (rapid and ultrarapid metabolizers). Trong một cuộc khảo sát tiến hành trên 412 bác sĩ tâm thần khắp Hoa Kỳ, những người tham gia đã nêu ra các chiến lược mà họ ưu tiên lựa chọn khi người bệnh không đáp ứng sau 8 tuần trở lên sử dụng đủ liều thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI). Trong trường hợp đáp ứng một phần, tăng liều là lựa chọn đầu tiên của 82% người tham gia khảo sát; trong khi đó, chiến lược tăng liều chỉ được 27% người ưu tiên trong trường hợp không đáp ứng, và những người còn lại chọn chiến lược chuyển đổi hoặc điều trị tăng cường (augmentation). Hiện tại chỉ có hai thử nghiệm có đối chứng nghiên cứu hiệu quả của việc tăng liều ở những người bệnh đáp ứng không đầy đủ với thuốc chống trầm cảm. Trong một nghiên cứu mù đôi (double-blind study) trước đó trên 41 người bệnh ngoại trú mắc trầm cảm không đáp ứng với fluoxetine 20 mg/ngày trong 8 tuần, các nhà nghiên cứu nhận thấy 53% trong số 15 người bệnh được điều trị bằng fluoxetine liều cao (40-60 mg/ngày) đã đạt lui bệnh (tức là điểm số Thang điểm Đánh giá Trầm cảm Hamilton – Hamilton Depression Rating Scale hoặc HAM-D-17 của họ bằng hoặc nhỏ hơn 7), so với 29% trong số 14 người bệnh được điều trị bằng fluoxetine cộng với lithium (300-600 mg/ngày) và 25% trong số 12 người bệnh được điều trị bằng fluoxetine cộng với desipramine (25-50 mg/ngày). Điểm đáng chú ý là fluoxetine liều cao là phương pháp điều trị hiệu quả nhất ở nhóm người bệnh đáp ứng một phần (với tỷ lệ lui bệnh lên tới 83%). Trong một thử nghiệm tiếp theo nhằm đánh giá khả năng tái lập các kết quả này trên một cỡ mẫu lớn hơn, 101 người bệnh ngoại trú mắc rối loạn trầm cảm nặng (bao gồm n=49 người bệnh đáp ứng một phần và n=52 người bệnh không đáp ứng với 8 tuần điều trị bằng fluoxetine 20 mg/ngày) đã được phân bổ ngẫu nhiên vào phác đồ điều trị mù đôi kéo dài 4 tuần với fluoxetine liều cao (40-60 mg/ngày), hoặc fluoxetine cộng lithium (300-600 mg/ngày), hoặc fluoxetine cộng desipramine (25-50 mg/ngày). Trong nhóm người bệnh tổng thể (N=101), không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ lui bệnh giữa ba nhóm điều trị (fluoxetine liều cao là 42%; fluoxetine cộng desipramine là 29%; fluoxetine cộng lithium là 24%), đồng thời tỷ lệ bỏ cuộc giữa ba nhóm là tương đương nhau, dao động từ 9% (nhóm fluoxetine liều cao) đến 15% (nhóm fluoxetine cộng desipramine và fluoxetine cộng lithium). Cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ lui bệnh giữa ba phương pháp ở nhóm người bệnh đáp ứng một phần (fluoxetine liều cao là 50%; fluoxetine cộng desipramine là 33%; fluoxetine cộng lithium là 33%) và nhóm người bệnh không đáp ứng (fluoxetine liều cao là 35%; fluoxetine cộng desipramine là 26%; fluoxetine cộng lithium là 13%). Tuy nhiên, khi gộp dữ liệu từ cả hai thử nghiệm (Hình 4.1), kết quả cho thấy tỷ lệ lui bệnh ở nhóm dùng fluoxetine liều cao vượt trội hơn hẳn một cách có ý nghĩa thống kê so với cả nhóm dùng fluoxetine cộng lithium và fluoxetine cộng desipramine. Những dữ liệu này cho thấy tính hữu ích của chiến lược tăng liều đối với cả người bệnh đáp ứng một phần và người bệnh không đáp ứng với liệu pháp chống trầm cảm tiêu chuẩn.

Hình 4.1 Các nghiên cứu mù đôi so sánh fluoxetine liều cao với fluoxetine điều trị tăng cường bằng lithium hoặc desipramine (n=142). Nguồn: Dữ liệu được tổng hợp từ Fava M, et al. Am J Psychiatry. 1994 Sep;151(9):1372-4. Fava M, et al. J Clin Psychopharmacol. 2002 Aug;22(4):379-87.)

4.1.2 Chuyển Đổi Thuốc

Chuyển đổi giữa các loại thuốc chống trầm cảm là một chiến lược phổ biến, đặc biệt khi người bệnh vừa không đáp ứng thuốc vừa gặp phải các tác dụng phụ gây khó chịu. Một cách tiếp cận là thay thế thuốc đang dùng bằng một loại khác cùng nhóm (ví dụ: chuyển từ một loại SSRI sang một loại SSRI khác). Một cách tiếp cận khác là đổi sang một loại thuốc thuộc nhóm khác (ví dụ: chuyển từ SSRI sang thuốc chống trầm cảm ba vòng – tricyclic antidepressant – TCA). Mặc dù kỹ thuật giảm liều gối đầu (cross-taper – giảm dần thuốc cũ song song với việc tăng dần thuốc mới) là một thực hành phổ biến và nhìn chung được dung nạp tốt, nó vẫn có thể gây khó khăn cho người bệnh. Quá trình này đòi hỏi phải giảm liều từ từ nhằm tránh các hội chứng cai thuốc (withdrawal symptoms), đồng thời bản thân thuốc mới cũng tiềm ẩn nguy cơ xuất hiện các tác dụng phụ mới. Trong thử nghiệm STAR*D, việc chuyển đổi thuốc sau khi đáp ứng không đầy đủ với citalopram (một thuốc SSRI) mang lại hiệu quả tương đương với việc bổ sung thuốc điều trị tăng cường, mặc dù các phân tích thứ cấp cho thấy phương pháp điều trị bổ trợ có vẻ ưu việt hơn. Tuy nhiên, hiệu quả mang lại không có sự khác biệt đáng kể, bất kể người bệnh được chuyển sang dùng một loại SSRI khác (sertraline, tỷ lệ lui bệnh 27%), một loại thuốc ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrine (serotonin norepinephrine reuptake inhibitor – SNRI; venlafaxine phóng thích kéo dài, tỷ lệ lui bệnh 26%), hay một loại thuốc ức chế tái hấp thu norepinephrine và dopamine (norepinephrine dopamine reuptake inhibitor – NDRI; bupropion phóng thích kéo dài, tỷ lệ lui bệnh 25%). Những phát hiện này đã đặt dấu hỏi cho quan điểm phổ biến trước đây rằng việc đổi sang một loại thuốc thuộc nhóm khác sẽ tốt hơn là chuyển sang một thuốc cùng nhóm. Khi chuyển đổi giữa các thuốc trong cùng một nhóm, bác sĩ có thể cho người bệnh đổi thuốc đột ngột. Phương pháp này có thể giúp tránh được các phản ứng do ngưng thuốc khi chuyển đổi ở mức liều lượng tương đương. Tuy nhiên, trong trường hợp của các thuốc ức chế monoamine oxidase (monoamine oxidase inhibitors – MAOIs), đòi hỏi khoảng thời gian đào thải thuốc (wash-out) kéo dài 2 tuần khi chuyển từ hoặc sang MAOIs, ngoại trừ việc chuyển từ fluoxetine cần thời gian đào thải lên tới 4 tuần do thời gian bán thải dài của fluoxetine. Do đó, việc giảm liều gối đầu (cross-taper) với MAOIs được xem là cực kỳ nguy hiểm và tuyệt đối phải tránh.

Trong khi hầu hết việc chuyển đổi thuốc chống trầm cảm đều xoay quanh các liệu pháp tác động lên hệ monoamine, thì việc Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) gần đây phê duyệt cả esketamine (Spravato) và sự kết hợp của bupropion 105 mg với dextromethorphan 45 mg (Auvelity) trong điều trị rối loạn trầm cảm nặng đã mở ra một hướng tiếp cận mới trong chiến lược chuyển đổi thuốc. Để giảm thiểu các triệu chứng cai thuốc do ngừng sử dụng SSRI hoặc SNRI, việc giảm liều gối đầu thường được khuyến cáo khi chuyển sang các thuốc chống trầm cảm không tác động lên hệ serotonergic.

4.2 Chuyển Đổi Sang Các Thuốc Ức Chế Tái Hấp Thu Chọn Lọc Serotonin

SSRI là các liệu pháp dược lý gốc monoamine có ái lực mạnh với chất vận chuyển serotonin (5-HT), và mang tính chọn lọc tương đối đối với cơ chế tái hấp thu này. Bằng cách ức chế chất vận chuyển serotonin, các hợp chất này làm tăng mạnh nồng độ serotonin tại khe synap và cả ngoài synap. Hoạt động này mang lại một số tác động nhanh chóng lên hành vi của người bệnh trầm cảm, có lẽ thông qua việc kích thích gián tiếp các thụ thể 5-HT và làm thay đổi nhịp phóng điện của các tế bào thần kinh 5-HT. Ví dụ, các dấu hiệu đáp ứng lâm sàng có thể được quan sát thấy sớm nhất là sau một tuần điều trị, rất lâu trước khi những thay đổi lâm sàng có ý nghĩa thực sự biểu hiện rõ. Những loại thuốc này làm tăng dẫn truyền thần kinh 5-HT bằng cách làm giảm hiệu lực của các thụ thể 5-HT1A ở thân – đuôi gai (somatodendritic 5-HT1A receptors) (tức là các thụ thể trên thân tế bào thần kinh vùng nhân đường giữa – raphe giúp ức chế hoạt động của tế bào thần kinh raphe) và các thụ thể tự thân tận cùng 5-HT1B (5-HT1B terminal autoreceptors) (tức là các thụ thể ức chế giải phóng 5-HT tại các cúc tận cùng thần kinh 5-HT). Việc sử dụng SSRI kéo dài (mãn tính) cũng gây ra hiện tượng giảm điều hòa (downregulation) đối với các thụ thể 5-HT2A, thụ thể alpha 2 adrenergic và thụ thể beta adrenergic, tương tự như những ghi nhận ở các nhóm thuốc chống trầm cảm khác. Quá trình thích ứng ở cấp độ thụ thể này diễn ra đồng thời, và có thể góp phần thúc đẩy sự biến đổi trong các con đường truyền tín hiệu – vốn được xem là cơ chế nền tảng cốt lõi tạo nên hiệu quả chống trầm cảm. Ví dụ, sự giảm điều hòa thụ thể alpha 2 và beta adrenergic do SSRI gây ra làm tăng nồng độ AMP vòng (cAMP), kích hoạt truyền tín hiệu qua protein kinase A (PKA), kích hoạt protein gắn kết với yếu tố đáp ứng AMP vòng (cyclic AMP-response-element binding protein – CREB), làm thay đổi quá trình phiên mã và tăng cường sản xuất các yếu tố dinh dưỡng thần kinh, chẳng hạn như yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (brain-derived neurotrophic factor – BDNF). Mặc dù vậy, các thuốc SSRI thường cần một thời gian khá lâu để phát huy đầy đủ đáp ứng lâm sàng. Điển hình như trong nghiên cứu STAR*D, thời gian trung bình để đạt được trạng thái lui bệnh khi dùng citalopram (với liều trung bình 40 mg/ngày) lên tới khoảng 7 tuần.

Mối tương quan giữa liều lượng và hiệu quả của SSRI vẫn chưa được chứng minh một cách rõ ràng. Tuy nhiên, như đã đề cập trước đó, một số người bệnh có thể được hưởng lợi từ liều cao hơn. Phác đồ liều lượng phổ biến của SSRI được trình bày trong Bảng 4.1, cùng với thời gian bán thải và hồ sơ tác dụng phụ của chúng. Do đó, mặc dù ở mức liều thấp nhất theo khuyến cáo (citalopram 10-20 mg, paroxetine 10 mg, sertraline 50 mg), SSRI đã cho thấy ưu thế vượt trội so với giả dược, nhưng mức liều này lại có hiệu quả kém hơn đôi chút so với việc sử dụng chính các loại thuốc đó ở liều cao hơn. Những loại thuốc này được chuyển hóa qua gan và bài tiết qua thận, do đó có thể cần điều chỉnh giảm liều ở người cao tuổi hoặc người bệnh có nhiều bệnh lý nền phức tạp suy giảm thể trạng. Trong khi SSRI có thể được kê đơn trong thời kỳ mang thai, paroxetine có liên quan đến một số nguy cơ gây dị tật tim mạch ở thai nhi, và fluoxetine cũng có nguy cơ này nhưng ở mức độ thấp hơn. Một số thuốc SSRI này (ví dụ: paroxetine, fluoxetine và ở mức độ thấp hơn là sertraline) ức chế enzym microsome gan CYP450 2D6, kéo theo sự gia tăng nồng độ trong huyết tương của nhiều loại thuốc dùng kèm bao gồm thuốc chẹn beta, thuốc chống loạn nhịp và thuốc giảm đau (codeine, oxycodone, tramadol, dextromethorphan). Fluoxetine và fluvoxamine ức chế các enzym CYP450 3A4, 1A2 và 2C, qua đó có thể làm thay đổi nồng độ trong máu của hàng loạt các loại thuốc khác. Các tác dụng phụ điển hình của SSRI bao gồm buồn nôn, đau đầu, rối loạn giấc ngủ, tăng cân và rối loạn chức năng tình dục (giảm ham muốn tình dục, chậm đạt cực khoái).

Bảng 4.1 Tổng quan về các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin được sử dụng tại Hoa Kỳ.

Nguồn: Sửa đổi từ bảng câu hỏi đánh giá đáp ứng điều trị bằng thuốc chống trầm cảm của MGH (Fava, 2003).

Những tác dụng phụ về tình dục này có thể được kiểm soát thông qua việc giảm liều, chuyển sang một loại thuốc ít gây tác dụng phụ về tình dục hơn (chẳng hạn như bupropion), hoặc dùng thêm các thuốc ức chế PDE5. Hai loại thuốc chống trầm cảm SSRI mới ra đời gần đây cho thấy các tác động ngoài đích (off-target actions) của SSRI có thể mang lại ý nghĩa quan trọng hơn so với những gì chúng ta từng nghĩ. Thuốc đầu tiên trong số các tác nhân này, vilazodone, là một SSRI có tác dụng đồng vận một phần thụ thể 5-HT1A vô cùng mạnh mẽ, mặc dù chưa có bằng chứng rõ ràng cho thấy vilazodone có hiệu quả vượt trội hơn so với các SSRI khác hay không. Thuốc còn lại, vortioxetine, là một chất đồng vận thụ thể 5-HT1A, đồng thời cũng là chất đồng vận một phần thụ thể 5-HT1B và là chất đối vận của các thụ thể 5-HT3 và 5-HT7. Vai trò thực sự của các cơ chế bổ sung này trong điều trị trầm cảm vẫn còn là dấu hỏi, bởi vortioxetine dường như không mang lại hiệu quả chống trầm cảm cao hơn so với các SSRI thông thường. Tuy nhiên, có nhiều khả năng vortioxetine sẽ tỏ ra ưu việt hơn các SSRI và SNRI khác trong việc cải thiện tình trạng suy giảm nhận thức liên quan đến trầm cảm.