Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 5. LITHIUM, CÁC THUỐC ĐIỀU BIẾN DOPAMINE VÀ CÁC CHIẾN LƯỢC TĂNG CƯỜNG KHÁC CHO RỐI LOẠN TRẦM CẢM NẶNG KHÁNG TRỊ

Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng – BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 5. LITHIUM, CÁC THUỐC ĐIỀU BIẾN DOPAMINE VÀ CÁC CHIẾN LƯỢC TĂNG CƯỜNG KHÁC CHO RỐI LOẠN TRẦM CẢM NẶNG KHÁNG TRỊ

Michael E. Thase ^1,2

¹Khoa Tâm thần học, Trường Y khoa Perelman thuộc Đại học Pennsylvania, Philadelphia, PA, Hoa Kỳ
²Trung tâm Y tế Cựu chiến binh Hạ sĩ Michael J. Crescenz, Philadelphia, PA, Hoa Kỳ

Vấn đề không đáp ứng với thuốc chống trầm cảm gần như đã tồn tại kể từ khi lĩnh vực điều trị này ra đời. Từ đầu những năm 1960, các bác sĩ lâm sàng đã bắt đầu tìm kiếm những phương pháp để tăng cường khả năng đáp ứng với các thuốc chống trầm cảm ba vòng (tricyclic antidepressants) và các chất ức chế monoamine oxidase (monoamine oxidase inhibitors). Kỷ nguyên đó đã tạo ra năm chiến lược “bổ sung” vẫn còn ứng dụng cho đến ngày nay: liệu pháp bổ trợ với muối lithium, hormone tuyến giáp, thuốc kích thích tâm thần (psychostimulants), thuốc chống loạn thần (antipsychotics) và các thuốc an thần/gây ngủ/giải lo âu. Các lựa chọn điều trị trầm cảm đã tăng lên đáng kể khi các thuốc chống trầm cảm thế hệ thứ hai lần lượt ra mắt và, chỉ trong vòng vài tháng sau đó, các bác sĩ lâm sàng đã không ngừng tìm kiếm các chiến lược điều trị cho những người bệnh không nhận được lợi ích từ các chất ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (selective serotonin reuptake inhibitors), các chất ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors), bupropion và mirtazapine. Sự lạc quan trong điều trị, được khơi dậy từ kỷ nguyên vàng thứ hai của chuyên ngành Dược lý học tâm thần (Psychopharmacology), đã thể hiện rõ qua đánh giá của Thase và Rush rằng có đến 90% người bệnh trầm cảm tìm kiếm điều trị có thể đạt được lợi ích từ một trình tự can thiệp gồm bốn bước, bao gồm các thử nghiệm tuần tự với các thuốc chống trầm cảm thế hệ mới, thế hệ cũ và liệu pháp sốc điện (electroconvulsive therapy). Mặc dù vậy, thách thức lâm sàng trong việc tìm ra phương pháp điều trị giúp đỡ những người không đáp ứng với các liệu pháp dược lý hàng đầu và hàng thứ hai vẫn tồn tại dai dẳng qua nhiều thập kỷ, và trầm cảm kháng trị (treatment-resistant depression) tiếp tục là một vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng ngay cả khi thế hệ thuốc chống trầm cảm thứ ba bắt đầu xuất hiện. Chương này sẽ tập trung vào một trong những chiến lược phổ biến nhất để giải quyết trầm cảm kháng trị, cụ thể là việc bổ sung một loại thuốc thứ hai không được chỉ định đặc hiệu như phương pháp điều trị chính cho rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder), mà đóng vai trò như một chất bổ trợ cho thuốc chống trầm cảm tiêu chuẩn. Mặc dù các bác sĩ lâm sàng thường sử dụng thuật ngữ “liệu pháp tăng cường” (augmentation therapy) và “liệu pháp bổ trợ” (adjunctive therapy) với ý nghĩa tương đương nhau, tuy nhiên, các cơ quan quản lý hiện nay ưu tiên sử dụng thuật ngữ “liệu pháp bổ trợ” hơn vì tính phi lý thuyết và khả năng mô tả rõ ràng của nó.

5.1 Các Nguyên Tắc Chung Của Liệu Pháp Bổ Trợ

Khi một đợt đơn trị liệu bằng thuốc chống trầm cảm hàng đầu hoặc hàng thứ hai không mang lại lợi ích mong muốn (ví dụ: giảm ít nhất 50% các triệu chứng trầm cảm và cải thiện có ý nghĩa tình trạng suy giảm chức năng do bệnh gây ra), bác sĩ điều trị thường phải cân nhắc ba lựa chọn: (1) chuyển sang một loại thuốc chống trầm cảm khác, (2) bắt đầu một liệu pháp bổ trợ, hoặc (3) thêm một loại thuốc chống trầm cảm thứ hai để tạo ra một liệu pháp phối hợp. Cơ sở lý luận cho việc chuyển đổi và phối hợp các thuốc chống trầm cảm đã được trình bày trong Chương 4 của tập sách này. Mặc dù việc chuyển đổi thuốc vẫn là lựa chọn ưu tiên cho nhiều người bệnh không đáp ứng với một hoặc hai đợt điều trị, các bác sĩ tham gia nghiên cứu Các Lựa chọn Điều trị Tuần tự để Giảm Trầm cảm (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression – STAR*D) đã nhận thấy các chiến lược bổ trợ và phối hợp mang lại nhiều lợi thế ngay cả sau khi mới chỉ thực hiện một thử nghiệm thuốc chống trầm cảm duy nhất, miễn là loại thuốc ban đầu được dung nạp tương đối tốt và mang lại một mức độ giảm triệu chứng nhất định. Những phát hiện này, cùng với các bằng chứng xuất hiện đồng thời ủng hộ liệu pháp bổ trợ bằng một số thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai (second-generation antipsychotics) trong các kịch bản điều trị hàng thứ hai và hàng thứ ba, đã củng cố xu hướng sử dụng ngày càng tăng các liệu pháp bổ trợ, đồng thời thúc đẩy việc cân nhắc áp dụng phương pháp này sớm hơn trong các thuật toán điều trị theo các hướng dẫn thực hành gần đây.

Trong bối cảnh y học đương đại, bác sĩ có thể khởi trị bằng liệu pháp bổ trợ ngay khi xác định được đợt dùng thuốc chống trầm cảm ban đầu được dung nạp đủ tốt để làm nền tảng điều trị lâu dài, dù chưa tạo ra mức độ thuyên giảm triệu chứng có ý nghĩa. Mặc dù không phải là trọng tâm của chương này, các thuốc bổ trợ đôi khi vẫn được sử dụng để điều trị một số triệu chứng dai dẳng gây khó chịu đang cản trở người bệnh đạt được sự lui bệnh hoàn toàn. Trong trường hợp này, việc bắt đầu dùng thuốc an thần/gây ngủ hoặc thuốc giải lo âu để giải quyết tình trạng mất ngủ kéo dài hoặc các cơn hoảng sợ (panic attacks) nên được coi là đồng kê đơn (co-prescription) chứ không hẳn là liệu pháp bổ trợ thực sự.

Các hướng dẫn thực hành lại thiếu sự đồng thuận một cách đáng ngạc nhiên về việc liệu pháp bổ trợ nên bắt đầu sớm như thế nào trong quá trình điều trị, bao nhiêu tuần điều trị cấu thành một thử nghiệm “đầy đủ”, và liệu có bắt buộc phải chuẩn độ liều lượng của thuốc chống trầm cảm nền tảng lên đến mức tối đa trong phạm vi điều trị cho phép hay không. Trong thực hành lâm sàng của tôi, trừ khi tình trạng người bệnh vô cùng cấp bách đòi hỏi phải ra quyết định nhanh chóng, một thuốc chống trầm cảm nên được duy trì ở liều điều trị ít nhất hai tuần trước khi xem xét chuẩn độ tăng dần, và — đối với những loại thuốc đã được chứng minh có mối tương quan đáp ứng – liều lượng tăng dần — bác sĩ nên xem xét việc tăng liều trước khi chuyển sang các chiến lược bổ trợ.

Quyết định lựa chọn giữa các chiến lược bổ trợ cụ thể một phần dựa trên cơ sở bằng chứng (tức là ưu tiên các phương pháp điều trị đã thiết lập được hiệu quả rõ ràng so với những phương pháp chưa được chứng minh) và dựa trên sự đánh giá cẩn thận về tiền sử điều trị trước đây, hiện tượng học (phenomenology) của người bệnh, hoặc các yếu tố khác. Ví dụ, việc kê đơn bổ trợ hormone tuyến giáp có lẽ là bước đi tiếp theo tốt nhất khi người bệnh có mức hormone kích thích tuyến giáp (thyroid stimulating hormone) tăng cao. Tuy nhiên, đối với những người bệnh không đáp ứng với thuốc chống trầm cảm có các triệu chứng dai dẳng tương tự nhưng chức năng tuyến giáp bình thường, liệu pháp bổ trợ bằng một thuốc kích thích tâm thần hoặc một thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai đóng vai trò là chất chủ vận một phần dopamine (dopamine partial agonist) có thể là lựa chọn ưu việt hơn. Tương tự, khi điều trị cho một người bệnh 22 tuổi mắc rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder) kèm theo tình trạng lo âu cùng cực (anxious distress) và mất ngủ dai dẳng mặc dù đã thử nghiệm đầy đủ một chất ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin, chất ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine, hoặc bupropion, lựa chọn tiếp theo tốt nhất có thể là bắt đầu dùng quetiapine bổ trợ nếu khai thác được tiền sử mẹ ruột của người bệnh mắc rối loạn cảm xúc lưỡng cực I (bipolar I affective disorder). Nếu một đánh giá chi tiết hơn phát hiện ra người bệnh có các triệu chứng hỗn hợp chưa được nhận biết từ trước trong giai đoạn trầm cảm hiện tại, “thực đơn” các lựa chọn hợp lý có thể được mở rộng hơn nữa để bao gồm một thuốc ổn định khí sắc (mood stabilizer) như lithium hoặc divalproex. Mặc dù các quyết định lựa chọn cần dựa trên cơ sở bằng chứng về tính hiệu quả và độ an toàn, thực hành lâm sàng hằng ngày vẫn đòi hỏi sự nhạy bén và, vì thiếu một thuật ngữ tốt hơn, khả năng nhận thức chính xác toàn cảnh về tiền sử cũng như hiện tượng học của người bệnh.