Hội chứng Buồng trứng Đa nang. CHƯƠNG 12. HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG VÀ BỆNH LÝ GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU

Hội chứng Buồng trứng Đa nang: Từ Cơ sở Khoa học đến Các Tiến bộ Lâm sàng trong Suốt Cuộc đời | Polycystic Ovary Syndrome – Basic Science to Clinical Advances Across the Lifespan.
Biên tập: Rehana Rehman and Aisha Sheikh | (C) 2025 Nhà xuất bản Elsevier.
Dịch và Chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Ts.Bs. Ngô Đức Kỷ

CHƯƠNG 12. HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG VÀ BỆNH LÝ GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU

AMNA SUBHAN BUTT VÀ JALPA DEVI

Có Bất Kỳ Mối Liên Quan Nào Giữa Hội Chứng Buồng Trứng Đa Nang Và Bệnh Lý Gan Nhiễm Mỡ Không Do Rượu?

Ảnh hưởng đến khoảng 30% dân số chung, bệnh lý gan nhiễm mỡ không do rượu (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD) là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây ra bệnh gan mạn tính (chronic liver disease – CLD) trên toàn cầu. Đây cũng là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến chỉ định ghép gan không chỉ ở thanh niên mà còn ở nữ giới với những sự khác biệt về sắc tộc. NAFLD bao gồm một phạm vi rộng các bệnh lý về gan, từ nhiễm mỡ đơn thuần (isolated steatosis) đến viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (nonalcoholic steatohepatitis – NASH), có thể tiến triển thành xơ hóa, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma – HCC). Sự gia tăng đáng báo động của NAFLD đòi hỏi các chiến lược sàng lọc hiệu quả và nhận diện nhóm quần thể có nguy cơ nhằm giảm thiểu rủi ro bệnh tật và tử vong liên quan đến sự tiến triển của NAFLD ở giai đoạn sớm hơn.

Hội chứng buồng trứng đa nang (polycystic ovary syndrome – PCOS) là một trong những rối loạn chức năng chuyển hóa và nội tiết phức tạp và phổ biến nhất, ảnh hưởng đến 6% đến 20% phụ nữ tiền mãn kinh, tùy thuộc vào tiêu chuẩn chẩn đoán được sử dụng và quần thể sắc tộc cụ thể. Trước đây, PCOS được biết đến với tên gọi hội chứng Stein-Leventhal dựa trên tên của hai Bác sĩ Stein và Leventhal, những người đầu tiên mô tả căn bệnh này vào năm 1935. Theo tiêu chuẩn Rotterdam, hội chứng này được đặc trưng bởi các dấu hiệu lâm sàng và/hoặc sinh học của tình trạng cường androgen (hyperandrogenism – HA), thiểu kinh/không phóng noãn (oligo/anovulation), và hình thái buồng trứng đa nang (polycystic ovarian morphology – PCOM) trên siêu âm B. PCOS không chỉ có tác động lên hệ thống sinh sản, là một trong những nguyên nhân chính gây vô sinh do không rụng trứng, mà còn liên quan mật thiết đến rối loạn chức năng chuyển hóa của cơ thể.

Một mối tương quan giữa NAFLD và PCOS đã được báo cáo. Điều này có lẽ là do sự liên kết chặt chẽ với các thành phần của hội chứng chuyển hóa (metabolic syndrome – MetS) mà cả NAFLD và PCOS đều có chung (ví dụ: béo phì vùng bụng/mỡ nội tạng, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, và tình trạng kháng insulin (insulin resistance – IR)). Mối liên hệ này cũng được củng cố bởi tỷ lệ hiện mắc cao hơn của NAFLD ở những phụ nữ mắc PCOS. Macut và cộng sự đã làm rõ rằng 51% phụ nữ mắc PCOS có kèm theo NAFLD so với 34% ở những người không mắc hội chứng này. Tương tự, 50% phụ nữ mắc PCOS được báo cáo là có NAFLD bất kể chỉ số khối cơ thể (body mass index – BMI) của họ. Hơn nữa, một loạt các nghiên cứu khác nhau cho thấy tỷ lệ hiện mắc NAFLD ở phụ nữ mắc PCOS dao động từ 34% đến 70%, cao hơn đáng kể so với dân số chung.

Mối Liên Hệ Hợp Lý Giữa Hội Chứng Buồng Trứng Đa Nang Và Bệnh Lý Gan Nhiễm Mỡ Không Do Rượu Là Gì?

Mối liên kết sinh lý bệnh, động lực và các cơ chế chính xác liên quan giữa PCOS và NAFLD vẫn cần được khám phá thêm. Tuy nhiên, sự hiện diện của tình trạng béo phì nội tạng và kháng insulin (IR) đã được phát hiện là có mối liên quan mạnh mẽ với cả hai bệnh lý này. Lên đến 40% đến 70% bệnh nhân mắc PCOS được báo cáo là béo phì hoặc thừa cân và cũng có biểu hiện kháng insulin cùng với tình trạng tăng insulin máu bù trừ (compensatory hyperinsulinemia). Những yếu tố này làm leo thang xác suất của các rối loạn chuyển hóa khác, chẳng hạn như tăng huyết áp, đái tháo đường type 2 (diabetes mellitus – DM), rối loạn lipid máu, và các bệnh lý tim mạch. Cường androgen (HA) cũng đã được báo cáo là một yếu tố liên quan đến cả NAFLD và PCOS, độc lập với tình trạng kháng insulin và béo phì.

Kháng insulin đã được đề xuất là động lực chính trong cơ chế bệnh sinh của cả hai căn bệnh vì tần suất kháng insulin gia tăng tỷ lệ thuận với tỷ lệ hiện mắc của đái tháo đường, béo phì và hội chứng chuyển hóa (MetS). Có một mối liên hệ hai chiều giữa kháng insulin và NAFLD làm tăng cường vai trò của kháng insulin ở bệnh nhân PCOS. Các mô đích đáp ứng với những thay đổi của insulin, với tình trạng tăng insulin máu liên quan đến kháng insulin, kích hoạt con đường tiến triển từ NAFLD thành NASH. Nhiều thay đổi xảy ra ở cấp độ tế bào có thể giải thích cho mối liên quan này; ví dụ, kháng insulin tạo ra các acid béo tự do (free fatty acids) bằng cách tăng cường quá trình phân giải lipid (lipolysis) ở mô mỡ nội tạng và gia tăng sự lắng đọng mỡ trong gan, trong khi có sự cản trở trong quá trình truyền tín hiệu của insulin do sự gia tăng lipotoxin, rối loạn chức năng ty thể, và các gốc tự do oxy hóa (reactive oxygen species) được tạo ra cùng với quá trình phân giải lipid. Cuối cùng, nó kích hoạt các tế bào hình sao ở gan (hepatic stellate cells) giải phóng collagen và fibrinogen để hình thành xơ hóa tại gan.

Kháng insulin cũng gây ra tình trạng cường androgen (HA) ở bệnh nhân PCOS bằng cách tăng cường sản xuất androgen từ buồng trứng và ức chế quá trình sản xuất globulin gắn hormone sinh dục (sex hormone-binding globulin – SHBG), dẫn đến sự gia tăng nồng độ androgen tự do trong tuần hoàn. Kháng insulin và cường androgen là những mắt xích sinh lý bệnh giữa PCOS và NAFLD. Một nghiên cứu đã tiết lộ rằng những bệnh nhân mắc PCOS kèm theo cường androgen có mức độ gan nhiễm mỡ (hepatic steatosis – HS) nhiều hơn so với cả bệnh nhân PCOS có lượng androgen bình thường và những phụ nữ không mắc PCOS. Ngoài ra, nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng chỉ riêng thành phần cường androgen đã có thể đóng góp vào NAFLD ở phụ nữ mắc PCOS. Ngược lại, Macut và cộng sự đã chỉ ra rằng mối liên quan giữa cường androgen và NAFLD không phải là độc lập mà thông qua kháng insulin. Ở cấp độ tế bào và phân tử, ty thể điều hòa quá trình chuyển hóa và sản xuất năng lượng theo phương diện sinh lý. Ở bệnh lý PCOS, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng rối loạn chức năng ty thể xảy ra do kháng insulin và cường androgen, bao gồm việc tăng sản xuất cả triglyceride và cholesterol cùng với sự sụt giảm quá trình oxy hóa beta của acid béo, điều này thúc đẩy gan nhiễm mỡ và đóng góp vào sự phát triển của NAFLD. Thêm vào đó, phản ứng viêm do sự lắng đọng lipid trong tế bào gan dẫn đến sự tiến triển thành NASH.

Mặc dù các mối liên quan về di truyền chưa rõ ràng, nhưng các gen có thể ảnh hưởng đến cả NAFLD và PCOS có thể được phân thành ba nhóm: (1) CYP17, CYP11A, và SHBG là các gen giúp tổng hợp androgen; (2) IL-6, TNF-alpha, và TNF-R là các gen tham gia vào quá trình bài tiết và hoạt động của các cytokine; và (3) insulin và thụ thể insulin (insulin-receptor) tham gia vào quá trình bài tiết và tác động của insulin. Sự khác biệt về chủng tộc và sắc tộc liên quan đến tỷ lệ hiện mắc cao của NAFLD được cho là do một yếu tố di truyền: các đa hình của gen chứa vùng phospholipase giống patatin 3 (patatin-like phospholipase domain containing 3 – PNPLA3).

Vai trò của hệ vi sinh vật (microbiome) đang ngày càng được chú ý trong sinh lý bệnh của cả PCOS và NAFLD. Một nghiên cứu đã cho thấy những phụ nữ mắc hội chứng này có một quần thể vi sinh vật đường ruột (gut microbiota) đặc thù so với những người không mắc hội chứng này. Điều này cần được khám phá nhiều hơn vì việc điều chỉnh hệ vi sinh vật đường ruột sau đó có thể được nghiên cứu như một mục tiêu điều trị tiềm năng.

Khi Nào Cần Nghi Ngờ Và Ai Cần Được Sàng Lọc

Hầu hết các bệnh nhân NAFLD không có triệu chứng tại thời điểm chẩn đoán, nhưng một số bệnh nhân có thể có các triệu chứng không đặc hiệu như đau mơ hồ vùng hạ sườn phải, mệt mỏi và khó chịu. Khi khám thực thể, gan to là dấu hiệu phổ biến, nhưng việc đánh giá thường bị cản trở bởi tình trạng béo phì, trong khi đó các dấu hiệu (stigmata) của bệnh gan mạn tính có thể được tìm thấy nhưng thường là ở giai đoạn NASH xơ gan tiến triển. Do đó, khá hợp lý khi nghi ngờ NAFLD nếu một bệnh nhân xuất hiện các tình trạng có liên quan mạnh mẽ đến NAFLD (ví dụ: đái tháo đường hoặc hội chứng chuyển hóa MetS). Trường hợp đầu tiên mắc NAFLD ở một phụ nữ bị PCOS được Brown và cộng sự báo cáo vào năm 2005. Do còn những khoảng trống đáng kể trong kiến thức của chúng ta về lợi ích lâu dài của việc chẩn đoán sớm và tính hiệu quả chi phí ở thời điểm hiện tại, việc sàng lọc thường quy NAFLD không được khuyến cáo cho các bệnh nhân mắc PCOS. Tuy nhiên, tỷ lệ hiện mắc NAFLD cao hơn ở phụ nữ bị PCOS làm dấy lên mối quan tâm về việc nghiên cứu tính hiệu quả của quy trình sàng lọc và điều trị sớm NAFLD, ít nhất là trong nhóm nguy cơ cao của bệnh nhân PCOS. Do đó, có thể là xứng đáng để nâng cao nhận thức cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe trong việc nhận diện và thăm dò bệnh lý đi kèm khi giải quyết một vấn đề liên quan đến PCOS hoặc NAFLD ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ.

Làm Thế Nào Để Chẩn Đoán Bệnh Lý Gan Nhiễm Mỡ Không Do Rượu

NAFLD hiện tại là một chẩn đoán loại trừ. Bệnh có thể được chẩn đoán sau khi loại trừ việc sử dụng rượu đáng kể (Bảng 12.1), các căn nguyên khác gây gan nhiễm mỡ, và các nguyên nhân đồng mắc gây bệnh gan mạn tính, chẳng hạn như thuốc, độc tố, nhiễm virus, các yếu tố dinh dưỡng và chuyển hóa, các nguyên nhân tự miễn/chuyển hóa/di truyền của bệnh gan mạn tính, phẫu thuật giảm béo (bariatric surgery), và việc giảm cân nhanh chóng. Các xét nghiệm cận lâm sàng sau đây được sử dụng để chẩn đoán NAFLD:

• NAFLD thường được nghi ngờ tình cờ khi xét nghiệm chức năng gan (liver function tests – LFTs) bị rối loạn hoặc phát hiện gan nhiễm mỡ trên chẩn đoán hình ảnh được thực hiện vì các lý do khác. Trong xét nghiệm chức năng gan, thông thường nồng độ aminotransferase huyết thanh tăng từ 1.5 đến 4 lần so với giới hạn trên của mức bình thường, hiếm khi vượt quá mức này 10 lần. Trái ngược với bệnh gan do rượu, nồng độ alanine transaminase (ALT) huyết thanh thường cao hơn aspartate aminotransferase (AST) trong NAFLD. Nồng độ alkaline phosphatase và gamma-glutamyltransferase (GGTP) có thể tăng nhưng ít thường xuyên hơn. Bên cạnh việc loại trừ các nguyên nhân khác gây gan nhiễm mỡ, việc đánh giá và nhận diện sớm các yếu tố có thể đóng góp vào NAFLD được khuyến cáo, chẳng hạn như béo phì, rối loạn lipid máu, kháng insulin, tiền đái tháo đường hoặc đái tháo đường, suy giáp, PCOS, và chứng ngưng thở khi ngủ.
• Siêu âm thường quy được sử dụng rộng rãi như phương thức chẩn đoán hình ảnh lựa chọn hàng đầu để chẩn đoán NAFLD. Phương pháp này không chỉ sẵn có rộng rãi, dung nạp tốt, và hiệu quả về chi phí, mà còn có độ nhạy 85% (80%-89%) và độ đặc hiệu 93% (87%-97%) khi xác định tình trạng gan nhiễm mỡ mức độ từ trung bình đến nặng. Tuy nhiên, siêu âm có một số hạn chế, bao gồm việc thiếu khả năng đánh giá mức độ nghiêm trọng của xơ hóa gan và độ nhạy bị giới hạn ở những bệnh nhân béo phì và nếu mức độ nhiễm mỡ dưới 20%.

Bảng 12.1. Lượng Rượu Được Xem Là Đáng Kể Theo Các Hướng Dẫn Khác Nhau

Lượng cồn tinh khiết xấp xỉ là 10 g và 14 g trong một ly tiêu chuẩn tương ứng ở Châu Á, Châu Âu và ở Hoa Kỳ. Nguồn: Từ Paul, J. Những tiến bộ gần đây trong chẩn đoán không xâm lấn và quản lý nội khoa bệnh lý gan nhiễm mỡ không do rượu ở người lớn. Egypt Liver J. 2020;10(1):37.

• Cả chụp cắt lớp vi tính (CT scan) có thuốc cản quang và không có thuốc cản quang đều có thể được sử dụng để xác định NAFLD thông qua việc tìm thấy sự giảm đậm độ (attenuation) của nhu mô gan so với các mạch máu trong gan, lách, và thận với độ đặc hiệu 100% đối với tình trạng nhiễm mỡ mức độ trung bình đến nặng. Các hạn chế bao gồm chi phí cao, không sẵn có rộng rãi, phơi nhiễm bức xạ, và độ chính xác bị hạn chế trong việc phát hiện gan nhiễm mỡ mức độ nhẹ. Chụp cộng hưởng từ (MRI) cung cấp sự đánh giá định tính và định lượng dứt khoát nhất về tình trạng gan nhiễm mỡ với độ nhạy 76.7% đến 90.0% và độ đặc hiệu 87.1% đến 91%. MRI có một số ưu điểm, bao gồm khả năng xác định ngay cả khi nhiễm mỡ 5% đến 10% và phương pháp này không bị ảnh hưởng đáng kể bởi các yếu tố nhân khẩu học, hoạt động mô học, hoặc các bệnh lý gan đồng mắc. Tuy nhiên, nó đắt tiền và tốn thời gian, do đó hầu hết chỉ được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng.
• Siêu âm đàn hồi thoáng qua (transient elastography – còn được gọi là siêu âm đàn hồi thoáng qua có kiểm soát rung động hoặc Fibroscan) là một phương thức chẩn đoán hình ảnh dựa trên siêu âm giúp đo lường hàm lượng mỡ trong gan thông qua thông số suy giảm có kiểm soát (controlled attenuation parameter – CAP) và độ cứng (xơ hóa). Một phân tích gộp về độ chính xác chẩn đoán của CAP đã minh họa các điểm cắt (cutoffs) tại ngưỡng ≥ 248 dB/m. CAP cho thấy hiệu suất chẩn đoán xuất sắc để phân biệt sự hiện diện và vắng mặt của tình trạng gan nhiễm mỡ bằng cách sử dụng giá trị điểm cắt là 241 dB/m đối với NAFLD nhưng có giá trị hạn chế trong việc đánh giá các mức độ (grades) của gan nhiễm mỡ, đặc biệt là ở những bệnh nhân có chỉ số BMI cao (≥ 30 kg/m2). Sự gia tăng nồng độ ALT, mặc dù phổ biến, không đặc hiệu cho việc đánh giá mức độ nghiêm trọng của NAFLD. Do đó, nhiều dấu ấn sinh học (biomarkers) không xâm lấn khác nhau đã được mô tả, chẳng hạn như acid hyaluronic, osteopontin, collagen type IV, và matrix metalloproteinase. Hơn nữa, một dấu ấn sinh học khác đang trở nên phổ biến là cytokeratin-18 (CK-18); các mảnh vỡ do caspase tạo ra, nó cho thấy sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis) của tế bào gan, vốn là một dấu hiệu nhận biết của NASH. Bên cạnh việc đắt tiền, các dấu ấn sinh học mới này hiện chưa có sẵn để sử dụng rộng rãi trên lâm sàng.
• Có các hệ thống tính điểm không xâm lấn để đánh giá mức độ xơ hóa, bao gồm Fibro Test (FibroSure); FibroMeter; điểm xơ hóa NAFLD (NAFLD fibrosis score); Fibrosis-4 (FIB-4); Tỷ số AST-trên-tiểu cầu (APRI); BARD (BMI, tỷ số AST/ALT, Đái tháo đường); điểm xơ hóa gan tăng cường (enhanced liver fibrosis – ELF) (TIMP-1, propeptide đầu amino của procollagen type III [PIIINP], acid hyaluronic); Nash Test; và tỷ số AST/ALT. Trong số tất cả, điểm xơ hóa NAFLD, FIB-4 và APRI được sử dụng phổ biến.

Sinh thiết gan (liver biopsy) là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán để đánh giá mức độ nghiêm trọng và tiên lượng của NAFLD. Tuy nhiên, vì đây là một thủ thuật xâm lấn, đắt tiền, và gặp phải sự sai biệt trong đánh giá giữa các người đọc (interassessment variability) lên đến 30% số mẫu sinh thiết, nguy cơ biến chứng đi kèm gây cản trở việc sử dụng phương pháp này cho mục đích sàng lọc. Sinh thiết được khuyến cáo trong các trường hợp được lựa chọn (ví dụ: khi bệnh nhân có nguy cơ gia tăng mắc gan nhiễm mỡ và/hoặc xơ hóa tiến triển), khi các nguyên nhân khác có thể xảy ra và mức độ nghiêm trọng của NAFLD không thể loại trừ mà không cần sinh thiết gan, hoặc để đánh giá khách quan kết cục trong các thử nghiệm lâm sàng.