Hội chứng Buồng trứng Đa nang. CHƯƠNG 17. VAI TRÒ CỦA CÁC THUỐC NHẠY CẢM INSULIN TRONG QUẢN LÝ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

Hội chứng Buồng trứng Đa nang: Từ Cơ sở Khoa học đến Các Tiến bộ Lâm sàng trong Suốt Cuộc đời | Polycystic Ovary Syndrome – Basic Science to Clinical Advances Across the Lifespan.
Biên tập: Rehana Rehman and Aisha Sheikh | (C) 2025 Nhà xuất bản Elsevier.
Dịch và Chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Ts.Bs. Ngô Đức Kỷ

CHƯƠNG 17. VAI TRÒ CỦA CÁC THUỐC NHẠY CẢM INSULIN TRONG QUẢN LÝ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

OWAIS RASHID VÀ MAHWISH FATIMA

GIỚI THIỆU

Tình trạng tăng insulin máu (hyperinsulinemia) và kháng insulin (insulin resistance – IR) được coi là những thủ phạm chính đằng sau sinh lý bệnh của hội chứng buồng trứng đa nang (polycystic ovary syndrome – PCOS). Tăng insulin máu và kháng insulin gây ra tình trạng không rụng trứng mãn tính (chronic anovulation), tăng androgen máu (hyperandrogenemia), rối loạn chức năng chuyển hóa (metabolic dysfunction), và các bệnh lý đồng mắc (comorbidities) liên quan bằng cách ảnh hưởng đến các tuyến nội tiết (buồng trứng, tuyến thượng thận, tuyến yên) và các mô ngoại vi (mô mỡ, gan, và cơ vân) theo nhiều cách khác nhau. Dựa trên những suy luận này, một số thuốc nhạy cảm insulin (insulin sensitizers) đã được đánh giá để xem liệu chúng có thể là một lựa chọn điều trị cho các bệnh nhân mắc PCOS hay không. Kết hợp với việc điều chỉnh lối sống (lifestyle modification), các thuốc nhạy cảm insulin được sử dụng để giảm mức insulin và cải thiện tình trạng kháng insulin, điều này cuối cùng dẫn đến việc cải thiện chức năng nội tiết và chuyển hóa liên quan đến PCOS.

Giả thuyết đằng sau việc sử dụng các thuốc nhạy cảm insulin ở hầu hết các bệnh nhân mắc PCOS là gần như tất cả phụ nữ béo phì mắc PCOS và hơn một nửa số bệnh nhân PCOS có cân nặng bình thường đều có biểu hiện kháng insulin và cho thấy tình trạng tăng insulin máu lúc đói (fasting) hoặc sau kích thích (stimulated) ở một mức độ nào đó.

CƠ CHẾ CỦA CÁC THUỐC NHẠY CẢM INSULIN TRONG PCOS

Các cơ chế khác nhau làm nổi bật tác dụng có lợi của các thuốc nhạy cảm insulin bao gồm việc giảm nồng độ insulin dẫn đến sự gia tăng globulin gắn hormone sinh dục (sex hormone-binding globulin – SHBG), do đó làm giảm sự sẵn có của cả androgen tự do và androgen lưu hành trong máu đi đến các mô ngoại vi. Sự cải thiện độ nhạy insulin và giảm nồng độ insulin làm tăng cơ hội thụ thai ở cả phụ nữ vô sinh (infertile) và hiếm muộn (subfertile) mắc PCOS. Mức insulin giảm gây ra sự sụt giảm lượng androgen liên kết và tự do, điều này giúp cải thiện hầu hết các dấu hiệu và triệu chứng của tình trạng tăng androgen máu (hyperandrogenemia). Bằng cách cải thiện tình trạng kháng insulin và giảm mức insulin thông qua các thuốc nhạy cảm insulin, tình trạng bất dung nạp glucose (glucose intolerance) cũng được cải thiện, giúp trì hoãn sự khởi phát của bệnh đái tháo đường típ 2 (type 2 diabetes mellitus – T2DM) và sự tiến triển của hội chứng chuyển hóa (metabolic syndrome), cùng với các nguy cơ tim mạch (cardiovascular – CV) liên quan.

CÁC THUỐC NHẠY CẢM INSULIN TRONG HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

Metformin

Vào năm 1994, metformin là loại thuốc chống đái tháo đường (antidiabetes drug) đầu tiên được sử dụng ở các bệnh nhân mắc PCOS nhằm khám phá vai trò của kháng insulin trong cơ chế bệnh sinh (pathogenesis) của hội chứng này.

Metformin đã cải cách các phương pháp điều trị của vô số rối loạn chuyển hóa (metabolic disorders) trong bốn thập kỷ qua. Trong số các nhóm thuốc làm hạ insulin khác, metformin được biết đến là loại thuốc được nghiên cứu nhiều nhất trong các phác đồ điều trị ngắn hạn và dài hạn. Tuy nhiên, các bằng chứng mạnh mẽ vẫn còn thiếu, và có một nhu cầu cấp thiết là phải tiếp tục khám phá loại thuốc lâu đời này theo nhiều khía cạnh khác nhau ở các bệnh nhân mắc PCOS.

Cơ Chế Tác Dụng

Metformin tác động lên nhiều loại mô gây ra các bất thường về sinh sản và chuyển hóa trong PCOS như gan, mô mỡ, cơ vân, và buồng trứng. Thuốc làm giảm sự tân tạo glucose ở gan (hepatic gluconeogenesis), giảm sự tạo mỡ (lipogenesis), và tăng cường sự hấp thu glucose ở gan, mô mỡ, cơ vân, và buồng trứng.

Metformin được cho là có các tác dụng trực tiếp và gián tiếp lên buồng trứng đối với quá trình sản xuất androgen. Bắt đầu điều trị bằng metformin ở các bệnh nhân mắc PCOS dẫn đến sự suy giảm hoạt động của enzyme cytochrome P450 17A1 (CYP17A1), kéo theo sự sụt giảm nồng độ insulin trong huyết thanh. Thêm vào đó, metformin trực tiếp ức chế quá trình tổng hợp steroid ở buồng trứng (ovarian steroidogenesis), và đối với điều này, sự ức chế phức hợp I của ty thể (mitochondrial complex I inhibition) được xem là một trong những cơ chế tác dụng tiềm năng. Metformin cũng có thể làm giảm nồng độ androgen thông qua việc ức chế enzyme 3β-hydroxysteroid dehydrogenase/Δ5-Δ4 isomerase típ 2.

Đáp ứng lâm sàng (clinical response) với điều trị bằng metformin đôi khi rất khác biệt giữa các kiểu hình PCOS (PCOS phenotypes) khác nhau, và một số yếu tố di truyền đã được đề xuất là nguyên nhân có thể xảy ra. Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu toàn bộ hệ gen quy mô lớn (large-scale genome-wide studies) để xác định các dấu ấn sinh học (markers) cho những đáp ứng biến thiên này.

Các Tác Dụng Lâm Sàng

Tác Dụng Lên Androgen

Metformin, bằng cách làm giảm nồng độ insulin, dẫn đến sự sụt giảm mức testosterone ở khoảng 20% đến 25% phụ nữ mắc PCOS, và sự sụt giảm testosterone này nổi bật hơn ở những bệnh nhân không béo phì (nonobese). Tuy nhiên, một số cơ chế tiềm năng khác trong việc làm giảm mức testosterone cũng được ghi nhận. Một số nghiên cứu đã báo cáo sự sụt giảm testosterone trong vòng 48 giờ sau khi bắt đầu liệu pháp metformin, thậm chí trước khi thuốc tạo ra bất kỳ sự thay đổi đáng kể nào về độ nhạy insulin và các thành phần chuyển hóa khác. Bằng chứng cho thấy metformin có những tác động đáng kể lên chỉ số androgen tự do (free androgen index), tổng lượng testosterone, và nồng độ SHBG. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng metformin làm giảm mức testosterone ở phụ nữ mắc PCOS mặc dù không quan sát thấy sự cải thiện nào về độ nhạy insulin khi được đánh giá bằng nghiệm pháp dung nạp glucose đường tĩnh mạch (intravenous glucose tolerance test) lấy mẫu thường quy. Những tác dụng này của metformin có thể khác biệt tùy thuộc vào từng kiểu hình PCOS.

Rối Loạn Kinh Nguyệt Và Tình Trạng Cường Androgen Lâm Sàng