Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị. CHƯƠNG 6. TĂNG CORTISOL MÁU KHÔNG DO U (GIẢ HỘI CHỨNG CUSHING): NGUYÊN NHÂN VÀ CÁC VẤN ĐỀ DÀI HẠN

Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị, ấn bản 2026.
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Tác giả: J. Poirier, L. Martel-Duguech, I. Bourdeau và A. Lacroix. (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier. Bảo lưu mọi quyền.

Bản dịch của cuốn sách được xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận duy nhất trên các website yhoclamsang.net & sachyhoc.com của Thư viện Medipharm.

CHƯƠNG 6. TĂNG CORTISOL MÁU KHÔNG DO U (GIẢ HỘI CHỨNG CUSHING): NGUYÊN NHÂN VÀ CÁC VẤN ĐỀ DÀI HẠN

A. Ferriere và A. Tabarin

Khoa Nội tiết, Đái tháo đường và Dinh dưỡng, Bệnh viện Đại học Bordeaux, Pessac, Pháp

Giới Thiệu

Tăng cortisol máu nội sinh là một trong những vấn đề chẩn đoán đầy thách thức nhất trong thực hành nội tiết học lâm sàng. Tình trạng tăng cortisol máu mạn tính, nguyên nhân gây ra Hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome – CS), thường có nguồn gốc từ khối u và là hậu quả của sự bài tiết nội tiết tự chủ từ một khối u xuất phát từ các tế bào vỏ thượng thận, tế bào hướng vỏ thượng thận của tuyến yên, hoặc từ các tế bào khối u nội tiết bài tiết ACTH lạc chỗ nằm ngoài tuyến yên. Tuy nhiên, tăng cortisol máu mạn tính phụ thuộc ACTH cũng có thể là hậu quả của sự kích hoạt “chức năng” kéo dài của trục dưới đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận (hypothalamic-pituitary-adrenal axis – HPA) do nhiều nguyên nhân thực thể và tâm lý khác nhau. Tình trạng này trước đây được định nghĩa là “giả Hội chứng Cushing” (pseudo-Cushing’s syndrome – pseudo-CS) khi tình trạng tăng cortisol máu chức năng đi kèm với các đặc điểm lâm sàng gợi ý đến Hội chứng Cushing. Thuật ngữ “tăng cortisol máu không do u” (nonneoplastic hypercortisolism – NNH), vốn phản ánh chính xác hơn về mặt sinh lý bệnh của tình trạng này, hiện nay đang được khuyến cáo sử dụng. Tình trạng này đang nhận được nhiều sự quan tâm do việc chẩn đoán phân biệt giữa tăng cortisol máu do u (neoplastic hypercortisolism – NH) và không do u (NNH) có thể là một thách thức chẩn đoán đáng kể. Hơn nữa, việc các mô phơi nhiễm mạn tính với sự dư thừa cortisol, như được quan sát thấy trong NNH, có thể dẫn đến bệnh lý dài hạn. Trong chương này, chúng tôi sẽ điểm lại các tình trạng lâm sàng chính gây ra NNH, các công cụ sẵn có để phân biệt Hội chứng Cushing với NNH và những vấn đề dài hạn tiềm ẩn liên quan đến NNH.

Sinh Lý Bệnh Của Tăng Cortisol Máu Không Do U

Có nhiều bệnh lý có thể là nguyên nhân gây ra NNH và chúng có thể được phân thành hai nhóm khác nhau. Nhóm thứ nhất bao gồm các bệnh lý có biểu hiện lâm sàng mô phỏng tình trạng tăng cortisol máu do u và dẫn đến các thách thức trong chẩn đoán. Nhóm này bao gồm các rối loạn tâm thần kinh, chứng nghiện rượu, đái tháo đường típ 2 kiểm soát kém, béo phì đi kèm với tình trạng kháng insulin và/hoặc hội chứng buồng trứng đa nang, và bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối. Ngược lại, nhóm thứ hai gồm các tình trạng gây ra NNH, bao gồm rối loạn ăn uống và tập thể dục cường độ cao mạn tính. Những tình trạng này không gây ra khó khăn trong chẩn đoán vì biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân không gợi ý đến Hội chứng Cushing, do đó sẽ không được thảo luận thêm trong bài viết này.

Bảng 6.1 Các nguyên nhân chính gây tăng cortisol máu nội sinh phụ thuộc ACTH.

Giả thuyết sinh lý bệnh chính giải thích cho sự xuất hiện của NNH là thông qua việc kích hoạt nhiều con đường thần kinh khác nhau nhắm vào các nhân cận não thất của vùng dưới đồi, dẫn đến tăng tiết CRH hoặc vasopressin, từ đó kích thích sự bài tiết ACTH bởi các tế bào hướng vỏ thượng thận của tuyến yên. Mô hình sinh lý bệnh này tỏ ra đặc biệt phù hợp với NNH liên quan đến các rối loạn tâm thần kinh và chứng nghiện rượu. Ở những bệnh nhân mắc hội chứng chuyển hóa, một cơ chế bổ sung liên quan đến quá trình sản xuất cortisol ở ngoại vi có thể cùng kết hợp.

Tăng Cortisol Máu Do Rượu

Tăng cortisol máu do rượu có lẽ là chẩn đoán phân biệt khó khăn nhất với Hội chứng Cushing vì việc tiêu thụ rượu mạn tính có thể gây ra các đặc điểm lâm sàng và sinh hóa không thể phân biệt được với tăng cortisol máu do u. Chứng nghiện rượu mạn tính có tác dụng dị hóa và có thể gây teo cơ gốc chi cùng với béo phì dạng nam (béo phì vùng bụng). Hơn nữa, nó thường đi kèm với tình trạng suy dinh dưỡng, dẫn đến teo cơ và trầm cảm. Tăng huyết áp động mạch cũng thường được phát hiện ở những bệnh nhân này.

Tăng cortisol máu phụ thuộc ACTH đã được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu và có thể được phát hiện trong tóc, huyết tương hoặc nước tiểu của những bệnh nhân lạm dụng rượu.

Cơ chế của tình trạng tăng cortisol máu do nghiện rượu được cho là chủ yếu có nguồn gốc trung ương, do sự gia tăng hormone giải phóng corticotropin (corticotropin-releasing hormone – CRH) từ vùng dưới đồi và vasopressin. Trong các nghiên cứu trên động vật, việc sử dụng rượu gây ra sự gia tăng biểu hiện mRNA của CRH trong nhân cận não thất của vùng dưới đồi ở chuột. Hơn nữa, sự gia tăng nồng độ corticosterone lưu hành do rượu bị triệt tiêu khi sử dụng các chất đối kháng thụ thể CRH và không được quan sát thấy ở những con chuột đã bị cắt bỏ tuyến yên. Sự gia tăng bài tiết vasopressin từ vùng dưới đồi do rượu cũng có thể góp phần gây ra tăng cortisol máu bằng cách làm tăng độ nhạy cảm của ACTH đối với CRH. Những thay đổi trong quá trình chuyển hóa cortisol ở ngoại vi tại gan có thể là một cơ chế bổ sung góp phần gây ra NNH. Sự gia tăng thời gian bán hủy của cortisol hoặc tăng sản xuất cortisol ở gan (thông qua việc cảm ứng biểu hiện và hoạt động của gen enzyme 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase típ 1) ở những bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu cũng đã được đề cập, nhưng trong những trường hợp này, nếu cơ chế điều hòa ngược âm tính (negative feedback) của glucocorticoid vẫn còn nguyên vẹn, mức cortisol bình thường sẽ được mong đợi trừ khi tín hiệu kích thích truyền đến vùng dưới đồi vẫn còn tồn tại. Các bệnh lý tâm thần, đặc biệt là trầm cảm, rất phổ biến ở những bệnh nhân này và cũng có thể góp phần vào cơ chế sinh bệnh của tình trạng tăng cortisol máu chức năng.

Do đó, chẩn đoán tăng cortisol máu do rượu nên được xem xét ở tất cả các bệnh nhân uống nhiều hơn 1 hoặc 2 ly rượu mỗi ngày (> 13 g/ngày), hoặc khi họ có xét nghiệm chức năng gan tăng cao (AST lớn hơn ALT), hoặc thể tích trung bình hồng cầu (mean corpuscular volume – MCV) tăng cao có thể là một manh mối cho tình trạng tiêu thụ rượu tiềm ẩn. Nồng độ phosphatidylethanol trong máu (PEth), như một phương tiện để định lượng việc tiêu thụ rượu mạn tính, có thể giúp xác nhận chẩn đoán trong trường hợp này. Cũng cần nhấn mạnh rằng tình trạng tăng bài tiết cortisol xảy ra trong giai đoạn nghiện rượu cấp tính (tiêu thụ trên 30 mg/dL) nhưng cũng có thể xảy ra do căng thẳng của hội chứng cai rượu cấp tính. Cai rượu cấp tính cũng có thể gây ra tình trạng tăng cortisol máu phụ thuộc ACTH trong quá trình thực hiện các xét nghiệm sinh hóa trên bệnh nhân nội trú.

Các Rối Loạn Tâm Thần Kinh

Có bằng chứng về hoạt động bất thường của trục HPA trong nhiều rối loạn tâm thần bao gồm trầm cảm, rối loạn lo âu/hoảng sợ, rối loạn ám ảnh cưỡng chế, tâm thần phân liệt và rối loạn phổ tự kỷ. Trong một số trường hợp “cấp tính” hiếm gặp, sự gia tăng cortisol tự do trong nước tiểu (urinary free cortisol – UFC) có thể đạt tới mức gấp 4 lần giới hạn trên của mức bình thường (upper limit of normal – ULN). Béo phì và hội chứng chuyển hóa cũng rất phổ biến ở những bệnh nhân này, có thể xảy ra một cách tự phát hoặc do việc sử dụng thuốc chống loạn thần, khiến cho việc chẩn đoán phân biệt với Hội chứng Cushing trở thành một thách thức thực sự dưới góc độ lâm sàng.

Tình trạng tăng cortisol máu phụ thuộc ACTH đã được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu và cơ chế nền tảng của chứng tăng cortisol máu chức năng được cho là chủ yếu có nguồn gốc từ trung ương. Bằng chứng từ các nghiên cứu trên cả động vật và con người đều ủng hộ mạnh mẽ quan điểm cho rằng CRH có thể được tiết ra quá mức từ cả các tế bào thần kinh ở vùng dưới đồi và ngoài vùng dưới đồi trong bệnh trầm cảm. Sự gia tăng CRH này làm trung gian cho một số triệu chứng hành vi của bệnh trầm cảm, điều này đã được chứng minh qua việc tiêm CRH vào hệ thần kinh trung ương của động vật thí nghiệm, tạo ra các thay đổi về sinh lý và hành vi gần như giống hệt với những thay đổi được quan sát thấy trong phản ứng với căng thẳng (rối loạn giấc ngủ và sự thèm ăn, giảm ham muốn tình dục, thay đổi tâm vận động, v.v.). Tương tự như vậy, việc đưa CRH vào trung ương hoặc biểu hiện quá mức CRH ở những con chuột chuyển gen sẽ tạo ra một số dấu hiệu của sự gia tăng lo âu, trong khi ngược lại, việc tiêm chất đối kháng thụ thể CRH vào trung ương tạo ra tác dụng giải lo âu ở chuột. Tác dụng giải lo âu tương tự cũng đã được báo cáo ở những con chuột chuyển gen bị thiếu hụt thụ thể CRF1. Đáng chú ý là ở người, tình trạng hoạt động quá mức của trục HPA sẽ trở lại bình thường sau quá trình điều trị trầm cảm thành công.

Hoạt động gia tăng của trục HPA cũng được cho là liên quan một phần đến sự suy giảm khả năng ức chế của cơ chế điều hòa ngược âm tính do glucocorticoid nội sinh. Quả thực, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng chức năng trục HPA không bị ức chế bởi sự kích thích dược lý các thụ thể glucocorticoid thông qua một liều uống glucocorticoid tổng hợp dexamethasone. Sự suy giảm chức năng thụ thể glucocorticoid ở các mô ngoại vi, chẳng hạn như tế bào đơn nhân máu ngoại vi và tế bào da, cũng đã được mô tả ở những bệnh nhân mắc bệnh trầm cảm. Thật thú vị là, việc điều trị trầm cảm thành công có liên quan đến sự hồi phục tình trạng suy giảm cơ chế điều hòa ngược âm tính của trục HPA bởi glucocorticoid.