Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị. CHƯƠNG 8: CÁC KHỐI U THƯỢNG THẬN GÂY HỘI CHỨNG CUSHING: DI TRUYỀN HỌC, TIẾN BỘ PHÂN TỬ, CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ

Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị, ấn bản 2026.
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Tác giả: J. Poirier, L. Martel-Duguech, I. Bourdeau và A. Lacroix. (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier. Bảo lưu mọi quyền.

Bản dịch của cuốn sách được xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận duy nhất trên các website yhoclamsang.net & sachyhoc.com của Thư viện Medipharm.

CHƯƠNG 8: CÁC KHỐI U THƯỢNG THẬN GÂY HỘI CHỨNG CUSHING: DI TRUYỀN HỌC, TIẾN BỘ PHÂN TỬ, CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ

Patricia Vaduva¹, Florian Violon¹ và Jerome Bertherat¹,²

¹ Nhóm Hệ Gen học và Tín hiệu học của các Khối u Nội tiết, Viện INSERM U1016, CNRS UMR8104, Viện Cochin, Đại học Paris Cité, Paris, Pháp. ² Khoa Nội tiết, Trung tâm Tham chiếu các Bệnh lý Thượng thận Hiếm gặp, Bệnh viện Cochin, APHP Paris, Pháp.

Từ Viết Tắt

Giới Thiệu

Các rối loạn tuyến thượng thận, bao gồm u tuyến (adenomas), ung thư biểu mô (carcinomas) và bệnh lý tuyến thượng thận hai bên (bilateral adrenal disease), chiếm khoảng 20% đến 25% các trường hợp hội chứng Cushing nội sinh (endogenous Cushing’s syndrome). Bệnh lý tuyến thượng thận hai bên được phân loại thành dạng nốt to (macronodular) hoặc dạng nốt nhỏ (micronodular), dựa trên kích thước nốt lớn hơn 1 cm hoặc nhỏ hơn 1 cm đường kính. Mặc dù tỷ lệ mắc mới (incidence) cụ thể của hội chứng Cushing bộc phát do nguyên nhân tại tuyến thượng thận (overt adrenal CS) ít khi được nghiên cứu, người ta ước tính con số này vào khoảng 1,5 ca trên một triệu người mỗi năm, xét trên thực tế rằng các khối u thượng thận tương đối phổ biến, ảnh hưởng từ 3% đến 10% dân số chung. Nữ giới có nhiều khả năng biểu hiện hội chứng Cushing liên quan đến khối u thượng thận lành tính hoặc ác tính hơn, nhưng lời giải thích sinh lý bệnh học cho sự khác biệt này vẫn chưa rõ ràng. Các nghiên cứu chẩn đoán hình ảnh cho thấy khoảng 3% người trưởng thành trên 50 tuổi và lên đến 10% bệnh nhân trên 80 tuổi mang ít nhất một nốt ở vỏ thượng thận.

Trong số các u thượng thận phát hiện tình cờ (adrenal incidentalomas), chưa đến 5% là các khối u ác tính nguyên phát (ung thư biểu mô vỏ thượng thận, hay ACC). 85% còn lại là u tuyến thượng thận và tăng sản (hyperplasia), với 20% đến 50% trong số đó có tình trạng tiết cortisol tự chủ mức độ nhẹ (mild autonomous cortisol secretion – MACS) và 1% đến 4% là nguyên nhân gây ra hội chứng Cushing bộc phát. Việc định lượng steroid sử dụng các kỹ thuật khối phổ (mass-spectrometry) trong thập kỷ qua đã tiết lộ rằng hầu hết các khối u trước đây được coi là không hoạt động chức năng trên lâm sàng (clinically inactive), thực chất đều có sản xuất một số lượng steroid nhất định.

Ở các khối u thượng thận lành tính sản xuất cortisol, con đường truyền tín hiệu (signaling pathway) bị biến đổi chính là con đường protein kinase A (PKA), ảnh hưởng đến cả u tuyến một bên và bệnh lý tuyến thượng thận hai bên. Ung thư biểu mô vỏ thượng thận hiếm khi gây ra hội chứng Cushing do thượng thận, với tỷ lệ mắc mới ước tính hàng năm là 0,5 đến 2 ca trên một triệu người trưởng thành. Ung thư biểu mô vỏ thượng thận có thể tiết ra nhiều loại steroid khác nhau, và việc chỉ tiết ra cortisol đơn thuần không phải là đặc điểm đặc trưng nhất của bệnh. Chương này sẽ thảo luận độc quyền về các khối u thượng thận lành tính gây dư thừa cortisol.

Tỷ lệ bệnh tật (morbidity) liên quan đến hội chứng Cushing do tuyến thượng thận là rất cao và được đặc trưng chủ yếu bởi sự xuất hiện của bệnh đái tháo đường, tăng huyết áp, huyết khối (thrombosis) và loãng xương (osteoporosis). Tỷ lệ tử vong (mortality rates) đối với ung thư biểu mô vỏ thượng thận ác tính rất cao, nhưng điều này chủ yếu được giải thích là do sự phát triển của khối u và tình trạng di căn (metastasis). Ngay cả khi loại trừ các trường hợp tử vong do ung thư biểu mô vỏ thượng thận, tỷ lệ tử vong do hội chứng Cushing tuyến thượng thận không được điều trị vẫn cao gấp đôi so với dân số chung, chủ yếu do các biến cố tim mạch, mạch máu não và nhiễm trùng. Hơn nữa, một phân tích gộp (meta-analysis) gần đây cho thấy những bệnh nhân có tiết cortisol tự chủ mức độ nhẹ (MACS) có tỷ lệ tử vong cao hơn so với những người có khối u thượng thận không hoạt động chức năng, cùng với nguy cơ tương đối cao hơn trong việc phát triển bệnh đái tháo đường, rối loạn lipid máu và tăng huyết áp.

Di Truyền Học Và Các Phát Hiện Phân Tử

U Tuyến Thượng Thận Một Bên Sản Xuất Cortisol

Các biến đổi di truyền dẫn đến sự kích hoạt PKA, bằng cách tác động lên holoenzyme PKA, là những biến đổi thường xuyên nhất được xác định trong các u tuyến sản xuất cortisol (CPA). Năm 2014, bốn nhóm nghiên cứu độc lập đã xác định được các biến thể gây bệnh xô-ma (somatic pathogenic variants) mang tính kích hoạt của gen PRKACA, gen mã hóa cho tiểu đơn vị xúc tác α của PKA, trong CPA (Bảng 8.1, Hình 8.1). Các biến thể gây bệnh xô-ma PRKACA có tính đặc hiệu cao đối với những bệnh nhân mắc hội chứng Cushing bộc phát do u tuyến một bên gây ra, và không có hoặc rất hiếm gặp ở các tổn thương vỏ thượng thận khác. Bệnh nhân mang các biến thể này có kiểu hình lâm sàng nội tiết nghiêm trọng hơn so với những bệnh nhân CPA không có biến đổi di truyền. Khoảng 40% CPA mang các biến thể gây bệnh PRKACA. Các biến thể này chủ yếu nằm ở vùng điểm nóng (hotspot region) của gen PRKACA, với dạng phổ biến nhất là một biến thể sai nghĩa (missense variant) ảnh hưởng đến axit amin 206 (p.L206R). Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng p.L206R làm thay đổi sự tương tác giữa tiểu đơn vị xúc tác và tiểu đơn vị điều hòa, từ đó làm mất ổn định holoenzyme PKA. Sự mất ổn định này dẫn đến việc kích hoạt liên tục tiểu đơn vị xúc tác đột biến và sự giáng hóa (degradation) protein tiểu đơn vị điều hòa RIIβ (PRKAR2B) của PKA. Các biến thể sai nghĩa khác của PRKACA đã được xác định trong CPA, với tất cả ngoại trừ một biến thể (p.E32V) đều nằm trong vùng điểm nóng và cản trở tiểu đơn vị điều hòa. Sự biểu hiện quá mức (overexpression) của các biến thể PRKACA như p.199_200insW, p.200_201_insV và p.S213R+insIILR cũng bãi bỏ một phần sự tương tác với cả hai tiểu đơn vị điều hòa RIα và RIIβ.

Bảng 8.1 Các biến đổi di truyền trong hội chứng Cushing do nguyên nhân thượng thận.

Loại biến đổi di truyền: Không ký hiệu = mất chức năng; ^ = tăng chức năng. Chức năng gen: In nghiêng = gen nguyên nhân chắc chắn; (Ngoặc đơn in nghiêng) = gen bổ trợ.

Hình 8.1 Các biến đổi di truyền và con đường tín hiệu trong hội chứng Cushing do thượng thận. a. Các biến thể gây bệnh kích hoạt của MC2R (PBMAH). b. Các biến thể gây bệnh kích hoạt của GNAS1 trong hội chứng McCune Albright (PBMAH), ngoài hội chứng McCune Albright (CPA). c. Sự biểu hiện không hợp lệ của các thụ thể gắn protein G (PBMAH). d. Sự bất hoạt KDM1A (biến thể gây bệnh dòng mầm và mất dị hợp tử lần đánh thứ hai ở tế bào xô-ma) (PBMAH). e. Các biến thể gây bệnh dòng mầm APC (PBMAH). f. Sự bất hoạt ARMC5 (biến thể gây bệnh dòng mầm và lần đánh thứ hai ở tế bào xô-ma = biến thể gây bệnh hoặc mất tính dị hợp tử) (PBMAH). g. Các biến thể gây bệnh dòng mầm FH (PBMAH). h. Các biến thể gây bệnh dòng mầm MEN1 (PBMAH). i. Sự bất hoạt PRKAR1A (biến thể gây bệnh dòng mầm +/- lần đánh thứ hai ở tế bào xô-ma) (PPNAD) hoặc (biến thể gây bệnh điểm ở tế bào xô-ma hoặc LOH) (CPA). j. Nhân bản PRKACA (PPNAD). k. Biến thể gây bệnh kích hoạt của PRKACA (CPA).

Ngoài các biến thể gây bệnh PRKACA, một biến thể gây bệnh xô-ma trong gen PRKACB, gen mã hóa cho tiểu đơn vị xúc tác β của PKA, đã được mô tả ở một bệnh nhân CPA có tình trạng cường tiết đa corticosteroid nghiêm trọng. Biến thể sai nghĩa p.S54L này làm tăng độ nhạy cảm của cấu trúc tetramer đối với cAMP, do đó làm tăng hoạt động của PKA.