Phác đồ chẩn đoán và điều trị Bệnh Niemann-Pick
THƯ VIỆN MEDIPHARM
1. Đại cương
1.1. Định nghĩa
Bệnh Niemann-Pick là một nhóm các rối loạn di truyền hiếm gặp, đặc trưng bởi sự tích tụ bất thường của lipid trong các tế bào và mô của cơ thể, dẫn đến suy giảm chức năng của nhiều cơ quan.
1.2. Dịch tễ học
- Tỷ lệ mắc: Khoảng 1/120,000 đến 1/150,000 trẻ sinh ra sống.
- Phân bố: Gặp ở mọi chủng tộc, nhưng phổ biến hơn ở người Do Thái Ashkenazi.
- Yếu tố nguy cơ: Di truyền từ cha mẹ mang gen bệnh.
1.3. Căn nguyên
- Nguyên nhân chính: Đột biến gen gây thiếu hụt enzyme sphingomyelinase acid (loại A và B) hoặc protein NPC1/NPC2 (loại C).
- Yếu tố thúc đẩy: Không có yếu tố thúc đẩy đặc biệt, bệnh tiến triển tự nhiên.
- Yếu tố thuận lợi: Hôn nhân cận huyết trong các cộng đồng có tỷ lệ mang gen cao.
1.4. Cơ chế sinh lý bệnh
- Thiếu hụt enzyme sphingomyelinase acid (loại A và B):
- Dẫn đến tích tụ sphingomyelin trong lysosomes.
- Gây phì đại và rối loạn chức năng tế bào.
- Rối loạn vận chuyển cholesterol (loại C):
- Protein NPC1/NPC2 bị khiếm khuyết.
- Gây tích tụ cholesterol và các lipid khác trong lysosomes.
- Tổn thương tế bào và mô:
- Tích tụ lipid gây stress oxy hóa.
- Kích hoạt quá trình viêm và chết tế bào theo chương trình (apoptosis).
Lược đồ cơ chế sinh lý bệnh:
1.5. Bệnh sinh
- Giai đoạn khởi phát: Tích tụ lipid bắt đầu từ giai đoạn bào thai.
- Giai đoạn tiến triển: Tổn thương tế bào và mô ngày càng nặng.
- Giai đoạn biểu hiện lâm sàng: Triệu chứng xuất hiện tùy theo loại và mức độ tổn thương cơ quan.
1.6. Phân loại
- Theo loại enzyme/protein bị khiếm khuyết:
- Loại A: Thiếu hụt sphingomyelinase acid (nặng nhất)
- Loại B: Thiếu hụt sphingomyelinase acid (nhẹ hơn loại A)
- Loại C: Khiếm khuyết protein NPC1 hoặc NPC2
- Theo tuổi khởi phát:
- Thể sơ sinh
- Thể trẻ nhỏ
- Thể thiếu niên/người lớn
2. Chẩn đoán
2.1. Lâm sàng
2.1.1. Triệu chứng cơ năng
- Chậm phát triển tâm thần vận động
- Suy giảm nhận thức tiến triển
- Rối loạn vận động: Mất điều hòa, run, loạng choạng
- Co giật
- Nuốt khó
- Rối loạn giấc ngủ
- Rối loạn tâm thần: Trầm cảm, ảo giác (ở người lớn)
2.1.2. Triệu chứng thực thể
- Gan lách to
- Vàng da, vàng mắt
- Liệt thẳng đứng nhìn (đặc trưng cho loại C)
- Dấu hiệu thần kinh:
- Tăng phản xạ gân xương
- Giảm trương lực cơ hoặc co cứng
- Loạn trương lực cơ kiểu ngoại tháp
- Biến dạng xương (ở một số trường hợp loại B)
- Bất thường võng mạc: Điểm đỏ anh đào (cherry-red spot)
2.2. Cận lâm sàng
2.2.1. Xét nghiệm máu
- Công thức máu:
- Thiếu máu
- Giảm tiểu cầu
- Sinh hóa:
- Tăng men gan (AST, ALT)
- Tăng bilirubin
- Tăng cholesterol và triglyceride
- Tăng chitotriosidase (không đặc hiệu, nhưng hữu ích để theo dõi)
- Xét nghiệm enzyme:
- Đo hoạt độ sphingomyelinase acid trong bạch cầu hoặc nguyên bào sợi (loại A và B)
- Test filipin để đánh giá tích tụ cholesterol không este hóa trong nguyên bào sợi (loại C)
2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh
- Siêu âm bụng: Đánh giá kích thước gan lách
- X-quang xương: Phát hiện biến dạng xương (loại B)
- MRI não:
- Teo não tiến triển
- Tổn thương chất trắng
- Teo tiểu não (loại C)
- DXA scan: Đánh giá mật độ xương
2.2.3. Các xét nghiệm khác
- Sinh thiết gan: Phát hiện tế bào bọt và tích tụ lipid
- Sinh thiết tủy xương: Phát hiện tế bào bọt
- Đo thính lực: Đánh giá suy giảm thính lực
- Điện não đồ (EEG): Đánh giá rối loạn điện não trong trường hợp có co giật
- Xét nghiệm di truyền:
- Giải trình tự gen SMPD1 (loại A và B)
- Giải trình tự gen NPC1 và NPC2 (loại C)
2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán
- Lâm sàng gợi ý
- Xét nghiệm sinh hóa:
- Giảm hoạt độ enzyme sphingomyelinase acid (loại A và B)
- Test filipin dương tính (loại C)
- Xét nghiệm di truyền: Phát hiện đột biến gen gây bệnh
- Hình ảnh tích tụ lipid trong tế bào (sinh thiết)
2.4. Chẩn đoán phân biệt
Bệnh | Điểm giống | Điểm khác biệt | Cách phân biệt |
---|---|---|---|
Bệnh Gaucher | Gan lách to, triệu chứng thần kinh | Không có liệt thẳng đứng nhìn | Xét nghiệm enzyme đặc hiệu |
Bệnh Wilson | Rối loạn gan, thần kinh | Vòng Kayser-Fleischer ở mắt | Xét nghiệm đồng trong máu và nước tiểu |
Xơ nang | Tổn thương đa cơ quan | Triệu chứng hô hấp nổi bật | Test mồ hôi, xét nghiệm gen CFTR |
2.5. Phân độ/Phân giai đoạn
Không có hệ thống phân độ chuẩn, thường đánh giá theo mức độ nặng của triệu chứng và tổn thương cơ quan.
3. Điều trị
3.1. Nguyên tắc điều trị
- Điều trị đặc hiệu (nếu có)
- Điều trị triệu chứng và hỗ trợ
- Phòng ngừa và điều trị biến chứng
- Chăm sóc đa chuyên khoa
- Hỗ trợ tâm lý và xã hội
3.2. Điều trị cụ thể
3.2.1. Điều trị không dùng thuốc
- Vật lý trị liệu:
- Tập vận động để duy trì chức năng và ngăn ngừa co cứng
- Kỹ thuật hỗ trợ hô hấp
- Ngôn ngữ trị liệu:
- Cải thiện khả năng giao tiếp
- Hỗ trợ nuốt an toàn
- Hoạt động trị liệu:
- Duy trì khả năng thực hiện các hoạt động hàng ngày
- Dinh dưỡng hỗ trợ:
- Chế độ ăn phù hợp, đảm bảo đủ calo và dinh dưỡng
- Bổ sung vitamin và khoáng chất nếu cần
- Tâm lý trị liệu:
- Hỗ trợ bệnh nhân và gia đình đối phó với bệnh mạn tính
3.2.2. Điều trị nội khoa
- Điều trị đặc hiệu:
- Loại B: Enzyme thay thế olipudase alfa (đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng)
- Liều khởi đầu: 0.1 mg/kg, truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần
- Tăng dần liều tùy theo đáp ứng và dung nạp
- Loại C: Miglustat (Zavesca)
- Người lớn: 200mg, 3 lần/ngày
- Trẻ em: Điều chỉnh liều theo diện tích cơ thể
- Loại B: Enzyme thay thế olipudase alfa (đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng)
- Điều trị giảm chất nền (substrate reduction therapy):
- Loại C: Cyclodextrin (đang trong giai đoạn nghiên cứu)
- Điều trị triệu chứng:
- Thuốc chống co giật: Levetiracetam, Valproic acid, Carbamazepine
- Thuốc điều trị rối loạn vận động: Trihexyphenidyl, Baclofen
- Thuốc điều trị rối loạn tâm thần: SSRI cho trầm cảm, Risperidone cho ảo giác
- Thuốc giảm đau: Paracetamol, NSAIDs, opioids nếu cần
- Thuốc điều trị rối loạn giấc ngủ: Melatonin, Zolpidem
- Điều trị hỗ trợ:
- Thuốc lợi mật: Ursodeoxycholic acid cho bệnh gan ứ mật
- Kháng sinh: Điều trị nhiễm trùng khi cần
- Bổ sung vitamin tan trong mỡ (A, D, E, K) nếu thiếu hụt
3.2.3. Điều trị can thiệp/phẫu thuật
- Ghép tủy xương:
- Chỉ định: Một số trường hợp loại B
- Cân nhắc lợi ích và nguy cơ
- Ghép gan:
- Chỉ định: Suy gan nặng
- Cân nhắc kỹ do bệnh vẫn tiến triển ở các cơ quan khác
- Can thiệp dinh dưỡng:
- Đặt ống thông dạ dày hoặc mở thông dạ dày khi có rối loạn nuốt nặng
- Phẫu thuật chỉnh hình:
- Điều trị biến dạng xương nặng (loại B)
3.3. Điều trị theo giai đoạn bệnh
- Giai đoạn sớm:
- Tập trung vào điều trị đặc hiệu (nếu có)
- Theo dõi sát để phát hiện sớm biến chứng
- Bắt đầu các biện pháp phục hồi chức năng
- Giai đoạn tiến triển:
- Điều trị tích cực các triệu chứng
- Tăng cường hỗ trợ dinh dưỡng và hô hấp
- Điều chỉnh liều thuốc theo đáp ứng
- Giai đoạn cuối:
- Chăm sóc giảm nhẹ
- Kiểm soát triệu chứng để nâng cao chất lượng cuộc sống
- Hỗ trợ tâm lý cho bệnh nhân và gia đình
3.4. Theo dõi và đánh giá
- Tần suất theo dõi:
- 3-6 tháng/lần tùy mức độ nặng
- Thường xuyên hơn nếu có biến chứng hoặc đang điều chỉnh thuốc
- Các chỉ số cần theo dõi:
- Chức năng gan: AST, ALT, bilirubin mỗi 3-6 tháng
- Huyết học: Công thức máu mỗi 3-6 tháng
- Đánh giá thần kinh: Mỗi 6-12 tháng
- Chức năng hô hấp: Đo chức năng hô hấp hàng năm
- Đánh giá dinh dưỡng và tăng trưởng: Mỗi lần tái khám
- Chụp MRI não: Mỗi 1-2 năm hoặc khi có thay đổi lâm sàng
- Đánh giá đáp ứng điều trị:
- Dựa trên cải thiện triệu chứng lâm sàng
- Giảm kích thước gan lách
- Cải thiện các chỉ số xét nghiệm
- Đánh giá chất lượng cuộc sống
- Điều chỉnh kế hoạch điều trị:
- Dựa trên đáp ứng và tiến triển của bệnh
- Cân nhắc các phương pháp điều trị mới nếu có
4. Tiên lượng và biến chứng
4.1. Tiên lượng
- Loại A: Tử vong thường xảy ra trước 3 tuổi
- Loại B: Tiên lượng tốt hơn, có thể sống đến tuổi trưởng thành
- Loại C: Tiên lượng thay đổi, phụ thuộc vào tuổi khởi phát và mức độ nặng
4.2. Biến chứng
- Suy gan
- Suy hô hấp
- Rối loạn thần kinh nặng
- Nhiễm trùng tái diễn
5. Phòng bệnh
- Tư vấn di truyền cho các cặp vợ chồng có nguy cơ cao
- Chẩn đoán trước sinh
- Sàng lọc người mang gen trong các quần thể có nguy cơ cao
6. Tư vấn cho người bệnh
- Giáo dục về bệnh và tiến triển
- Hướng dẫn chăm sóc và theo dõi tại nhà
- Hỗ trợ tâm lý cho bệnh nhân và gia đình
- Thông tin về các nhóm hỗ trợ và nguồn lực
Tài liệu tham khảo
- Patterson MC, Hendriksz CJ, Walterfang M, et al. Recommendations for the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C: an update. Mol Genet Metab. 2012;106(3):330-344. doi:10.1016/j.ymgme.2012.03.012
- Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:16. Published 2010 Jun 3. doi:10.1186/1750-1172-5-16
- Schuchman EH, Wasserstein MP. Types A and B Niemann-Pick disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(2):237-247. doi:10.1016/j.beem.2014.10.002
- Wasserstein MP, Diaz GA, Lachmann RH, et al. Olipudase alfa for treatment of acid sphingomyelinase deficiency (ASMD): safety and efficacy in adults treated for 30 months. J Inherit Metab Dis. 2018;41(5):829-838. doi:10.1007/s10545-017-0123-6
- Geberhiwot T, Moro A, Dardis A, et al. Consensus clinical management guidelines for Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis. 2018;13(1):50. Published 2018 Apr 6. doi:10.1186/s13023-018-0785-7
- Pineda M, Walterfang M, Patterson MC. Miglustat in Niemann-Pick disease type C patients: a review. Orphanet J Rare Dis. 2018;13(1):140. Published 2018 Aug 16. doi:10.1186/s13023-018-0844-0
- Ory DS, Ottinger EA, Farhat NY, et al. Intrathecal 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin decreases neurological disease progression in Niemann-Pick disease, type C1: a non-randomised, open-label, phase 1-2 trial. Lancet. 2017;390(10104):1758-1768. doi:10.1016/S0140-6736(17)31465-4
- Mengel E, Pineda M, Hendriksz CJ, et al. Differences in Niemann-Pick disease Type C symptomatology observed in patients of different ages. Mol Genet Metab. 2017;120(3):180-189. doi:10.1016/j.ymgme.2016.12.003
- Wraith JE, Baumgartner MR, Bembi B, et al. Recommendations on the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C. Mol Genet Metab. 2009;98(1-2):152-165. doi:10.1016/j.ymgme.2009.06.008
- Nicoli ER, Weston MR, Hackbarth M, et al. Lysosomal Storage and Albinism Due to Effects of a De Novo CLCN7 Variant on Lysosomal Acidification. Am J Hum Genet. 2019;104(6):1127-1138. doi:10.1016/j.ajhg.2019.04.008
BÌNH LUẬN