Phác đồ chẩn đoán và điều trị tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh

PHÁC ĐỒ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ TĂNG SẢN TUYẾN THƯỢNG THẬN BẨM SINH Ths.Bs. Lê Đình Sáng 1. ĐẠI CƯƠNG 1.1. Định nghĩa Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh (CAH) là nhóm bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường gây thiếu hụt một trong các enzyme tham gia tổng hợp cortisol tại tuyến thượng thận, phổ biến nhất là thiếu 21-hydroxylase (chiếm >90% các trường hợp). 1.2. Dịch tễ học Tỷ lệ mắc: Thể cổ điển: 1/10,000-1/20,000 trẻ sinh sống Thể không cổ điển: 1/1,000 dân số chung Tỷ lệ người mang gen: 1/50-1/60 Phân bố: Gặp ở mọi chủng tộc Tỷ lệ nam/nữ tương đương Một số quần thể có tỷ lệ cao hơn 2. SINH LÝ BỆNH 2.1. Cơ chế bệnh sinh 2.2. Phân loại Thể cổ điển mất muối (75%): Thiếu hoàn toàn 21-hydroxylase Thiếu cả cortisol và aldosterone Nam hóa nặng ở nữ Suy thượng thận cấp Thể cổ điển đơn thuần nam hóa (25%): Thiếu một phần 21-hydroxylase Thiếu cortisol, tổng hợp aldosterone đủ Nam hóa ở nữ Không mất muối Thể không cổ điển: Thiếu enzyme nhẹ Triệu chứng xuất hiện muộn Nam hóa nhẹ 3. CHẨN ĐOÁN 3.1. Lâm sàng 3.1.1. Thể cổ điển mất muối Sơ sinh nữ: Mơ hồ giới tính Phì đại âm vật Dính môi lớn Lỗ niệu đạo-âm đạo chung Sơ sinh nam: Bình thường lúc sinh Sắc tố da tăng Triệu chứng mất muối 1-4 tuần Triệu chứng mất muối: Bú kém, nôn Mất nước Sốt, li bì Trụy mạch Suy thượng thận cấp 3.1.2. Thể cổ điển đơn thuần nam hóa Trẻ nữ sơ sinh: Mơ hồ giới tính Mức độ nam hóa thay đổi Trẻ nam và nữ lớn: Dậy thì sớm ngoại vi Tăng trưởng nhanh Tuổi xương tăng Chiều cao cuối thấp 3.1.3. Thể không cổ điển Trẻ em: Mọc lông mu sớm Mụn trứng cá Tăng trưởng nhanh Tuổi xương tăng Nữ trưởng thành: Rậm lông Rụng tóc Mụn Vô kinh/kinh thưa Vô sinh 3.2. Cận lâm sàng 3.2.1. Xét nghiệm cơ bản Xét nghiệm Thể mất muối Thể nam hóa đơn thuần Thể không cổ điển Na+ ↓ Bình thường Bình thường K+ ↑ Bình thường Bình thường 17-OHP ↑↑↑ ↑↑ ↑ ACTH ↑↑ ↑ ± Renin ↑↑ Bình thường/↑ Bình thường Androstenedione ↑↑ ↑↑ ↑ Testosterone ↑↑ ↑↑ ↑ 3.2.2. Xét nghiệm chẩn đoán Test ACTH kích thích: Đo 17-OHP cơ bản Tiêm ACTH 250μg Đo 17-OHP sau 60 phút Phân tích gen CYP21A2 3.3. Chẩn đoán phân biệt Bệnh Đặc điểm chung Điểm khác biệt Rối loạn phát triển giới tính khác Mơ hồ giới tính 17-OHP bình thường Suy thượng thận nguyên phát Suy thượng thận Không nam hóa Hội chứng thượng thận sinh dục Nam hóa Không mất muối 4. ĐIỀU TRỊ 4.1. Nguyên tắc điều trị Bù cortisol thiếu Bù aldosterone nếu mất muối Ức chế sản xuất androgen thượng thận Phẫu thuật chỉnh hình bộ phận sinh dục ngoài nếu cần Điều trị suốt đời Theo dõi định kỳ và điều chỉnh liều 4.2. Lược đồ điều trị 4.3. Điều trị cụ thể 4.3.1. Điều trị cấp cứu suy thượng thận Truyền dịch: Natri chloride 0.9% Glucose 5% Tốc độ tùy mức độ mất nước Theo dõi điện giải, đường huyết Hydrocortisone tiêm mạch: Liều nạp: 50-100mg/m² Duy trì: 50-100mg/m²/24h chia 4-6 lần Giảm liều khi cải thiện lâm sàng Điều chỉnh rối loạn điện giải: Hạ natri máu Tăng kali máu Toan chuyển hóa 4.3.2. Điều trị duy trì Glucocorticoid: a) Hydrocortisone: Liều: 10-15mg/m²/ngày chia 3 lần Thuốc lựa chọn cho trẻ em Điều chỉnh theo đáp ứng lâm sàng b) Prednisolone: Liều: 2-4mg/m²/ngày chia 2 lần Dùng cho trẻ lớn và người trưởng thành Thời gian tác dụng dài hơn c) Dexamethasone: Liều: 0.25-0.5mg/ngày Dùng buổi tối cho người lớn Tránh dùng khi mang thai Mineralocorticoid: Fludrocortisone: Liều sơ sinh: 0.1-0.2mg/ngày Liều trẻ em và người lớn: 0.05-0.2mg/ngày Điều chỉnh theo hoạt tính renin huyết tương Theo dõi huyết áp và điện giải Bổ sung muối: 1-2g NaCl/ngày cho trẻ sơ sinh Giảm dần theo tuổi Theo dõi điện giải 4.3.3. Phẫu thuật chỉnh hình Chỉ định: Nam hóa bộ phận sinh dục ngoài ở nữ Thời điểm: 2-6 tháng tuổi Tùy mức độ nam hóa Phương pháp: Âm vật thu nhỏ Tạo hình môi bé Tạo tầng sinh môn Mở rộng âm đạo Theo dõi: Biến chứng sớm Kết quả thẩm mỹ Chức năng tình dục Tâm lý 4.4. Theo dõi và đánh giá 4.4.1. Theo dõi lâm sàng Trẻ em: Tăng trưởng và phát triển Tuổi xương Dậy thì Huyết áp Người lớn: Triệu chứng nam hóa Chức năng sinh sản Biến chứng chuyển hóa Huyết áp 4.4.2. Theo dõi cận lâm sàng Xét nghiệm Tần suất Mục tiêu 17-OHP 3-6 tháng <12 ng/mL Androstenedione 3-6 tháng Bình thường theo tuổi Testosterone 3-6 tháng Bình thường theo tuổi và giới Renin 3-6 tháng Bình thường cao Điện giải đồ 3-6 tháng Bình thường Đường huyết 6-12 tháng Bình thường Mật độ xương 2-5 năm Z-score > -2.0 4.5. Tình huống đặc biệt 4.5.1. Stress và phẫu thuật Tăng liều glucocorticoid: Sốt >38.5°C: 2-3 lần liều duy trì Stress nặng: 3-4 lần liều duy trì Phẫu thuật lớn: hydrocortisone tiêm mạch Theo dõi: Dấu hiệu suy thượng thận Điện giải, đường huyết Huyết áp 4.5.2. Mang thai Điều chỉnh thuốc: Hydrocortisone hoặc prednisolone Tránh dexamethasone Điều chỉnh liều theo tam cá nguyệt Theo dõi: Lâm sàng và xét nghiệm thường xuyên Siêu âm thai định kỳ Chẩn đoán và điều trị trước sinh nếu cần 5. CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ TRƯỚC SINH 5.1. Chẩn đoán trước sinh 5.1.1. Đối tượng Chỉ định: Tiền sử gia đình có CAH Phân tích gen của bố mẹ Thai nữ có nguy cơ cao Thời điểm: Chẩn đoán sớm: 8-10 tuần Điều trị dự phòng: bắt đầu 6-7 tuần 5.1.2. Phương pháp chẩn đoán Sinh thiết gai rau (10-12 tuần): Phân tích gen CYP21A2 Xác định giới tính thai nhi Nguy cơ sảy thai: 0.5-1% Chọc ối (15-18 tuần): Phân tích gen CYP21A2 Đo 17-OHP trong nước ối Nguy cơ sảy thai: 0.5-1% NIPT (Non-invasive Prenatal Testing): Xác định giới tính thai Không xác định được đột biến gen Không có nguy cơ sảy thai 5.2. Điều trị trước sinh 5.2.1. Chỉ định Thai nữ có nguy cơ cao: Xác định giới tính Đột biến gen xác định Đồng thuận của gia đình Chống chỉ định: Thai nam Không xác định được đột biến Không đồng thuận điều trị 5.2.2. Phác đồ điều trị Thuốc sử dụng: Dexamethasone Liều: 20μg/kg/ngày (dựa trên cân nặng trước mang thai) Chia 2-3 lần/ngày Thời điểm: Bắt đầu: 6-7 tuần Tiếp tục nếu thai nữ bị CAH Ngừng nếu thai nam hoặc thai nữ không bị CAH Theo dõi: Lâm sàng mẹ Siêu âm thai định kỳ Xét nghiệm đường huyết Huyết áp 6. PHÒNG BỆNH VÀ TƯ VẤN DI TRUYỀN 6.1. Sàng lọc sơ sinh 6.1.1. Chỉ định sàng lọc Sàng lọc toàn bộ: Khuyến cáo tại nhiều nước Chi phí-hiệu quả cao Phát hiện sớm ca bệnh Sàng lọc có chọn lọc: Tiền sử gia đình Bất thường sinh dục ngoài Triệu chứng nghi ngờ 6.1.2. Phương pháp sàng lọc Đo 17-OHP máu giấy thấm: Lấy máu gót chân: 48-72 giờ sau sinh Ngưỡng theo tuổi thai và cân nặng Độ nhạy và độ đặc hiệu cao Xác nhận chẩn đoán: 17-OHP máu tĩnh mạch Điện giải đồ Phân tích gen nếu cần 6.2. Tư vấn di truyền 6.2.1. Đối tượng tư vấn Gia đình có người bệnh: Cha mẹ của bệnh nhân Anh chị em của bệnh nhân Người bệnh trong độ tuổi sinh sản Người mang gen: Phát hiện qua sàng lọc Thành viên gia đình Cộng đồng nguy cơ cao 6.2.2. Nội dung tư vấn Nguy cơ di truyền: Di truyền lặn NST thường Nguy cơ 25% nếu cả bố mẹ mang gen Xác định người mang gen Kế hoạch sinh sản: Chẩn đoán trước sinh Điều trị trước sinh Các lựa chọn sinh sản Dự phòng: Sàng lọc sơ sinh Phát hiện sớm Điều trị kịp thời 7. TIÊN LƯỢNG VÀ BIẾN CHỨNG 7.1. Tiên lượng Yếu tố tiên lượng tốt: Phát hiện và điều trị sớm Tuân thủ điều trị tốt Theo dõi định kỳ Hỗ trợ gia đình tốt Yếu tố tiên lượng xấu: Chẩn đoán muộn Cơn suy thượng thận cấp Không tuân thủ điều trị Biến chứng sớm 7.2. Biến chứng Biến chứng Nguyên nhân Phòng ngừa Suy thượng thận cấp Thiếu cortisol/aldosterone Điều trị thay thế, tăng liều khi stress Dậy thì sớm Androgen cao Kiểm soát androgen tốt Vô sinh Nam hóa, rối loạn nội tiết Điều trị sớm, theo dõi chức năng sinh sản Loãng xương Glucocorticoid kéo dài Dùng liều thấp nhất có hiệu quả Béo phì/hội chứng chuyển hóa Glucocorticoid quá liều Theo dõi BMI, chế độ ăn hợp lý Rối loạn tâm lý Stress, vấn đề giới tính Hỗ trợ tâm lý sớm 8. QUẢN LÝ LÂU DÀI VÀ TÌNH HUỐNG ĐẶC BIỆT 8.1. Chuyển tiếp từ nhi khoa sang người lớn 8.1.1. Thời điểm chuyển tiếp Yếu tố cần xem xét: Tuổi: thường 16-18 tuổi Mức độ trưởng thành Khả năng tự quản lý bệnh Sự sẵn sàng của bệnh nhân Chuẩn bị chuyển tiếp: Giáo dục bệnh nhân Đào tạo kỹ năng tự quản lý Tạo kế hoạch chuyển tiếp Chuyển giao hồ sơ y tế 8.1.2. Vấn đề cần chú ý Y tế: Điều chỉnh liều thuốc Theo dõi biến chứng Đánh giá sinh sản Sức khỏe tâm lý Tâm lý xã hội: Định hướng nghề nghiệp Kế hoạch gia đình Hòa nhập xã hội Hỗ trợ tâm lý 8.2. Quản lý thai kỳ 8.2.1. Chuẩn bị mang thai Đánh giá trước mang thai: Kiểm soát bệnh Chức năng sinh sản Cấu trúc sinh dục Yếu tố nguy cơ Điều chỉnh điều trị: Tối ưu hóa liều glucocorticoid Chuyển sang hydrocortisone Điều chỉnh fludrocortisone 8.2.2. Theo dõi trong thai kỳ Tam cá nguyệt I: Tăng liều 20-40% Theo dõi buồn nôn Điều chỉnh thuốc Siêu âm thai định kỳ Tam cá nguyệt II: Tăng liều thêm nếu cần Theo dõi đường huyết Đánh giá thai nhi Chẩn đoán trước sinh Tam cá nguyệt III: Chuẩn bị sinh Kế hoạch liều stress Theo dõi sát triệu chứng Đánh giá phương pháp sinh 8.3. Phẫu thuật và thủ thuật 8.3.1. Chuẩn bị trước phẫu thuật Đánh giá: Kiểm soát bệnh Các bệnh đi kèm Nguy cơ phẫu thuật Tương tác thuốc Điều chỉnh điều trị: Hydrocortisone tiêm mạch Điều chỉnh điện giải Bù dịch phù hợp 8.3.2. Phác đồ stress-dose 8.4. Vấn đề tâm lý và tình dục 8.4.1. Hỗ trợ tâm lý Đánh giá: Hình ảnh cơ thể Bản sắc giới Chức năng tình dục Mối quan hệ xã hội Can thiệp: Tư vấn cá nhân Trị liệu gia đình Nhóm hỗ trợ Liệu pháp hành vi 8.4.2. Vấn đề sinh sản Nam giới: Đánh giá tinh dịch đồ Điều trị vô sinh nếu cần Bảo tồn tinh trùng Tư vấn di truyền Nữ giới: Đánh giá buồng trứng Điều trị rối loạn kinh nguyệt Kế hoạch mang thai Hỗ trợ sinh sản nếu cần 8.5. Dinh dưỡng và lối sống 8.5.1. Chế độ ăn Nguyên tắc: Đủ năng lượng Cân đối dinh dưỡng Kiểm soát muối Bổ sung canxi Theo dõi: Cân nặng Chỉ số BMI Mật độ xương Vitamin D 8.5.2. Hoạt động thể lực Khuyến cáo: Tập thường xuyên Cường độ vừa phải Thể thao phù hợp Tránh kiệt sức Lưu ý: Uống đủ nước Theo dõi triệu chứng Điều chỉnh thuốc Mang thẻ cảnh báo TÀI LIỆU THAM KHẢO Speiser PW, et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2023;105(11):1-46. El-Maouche D, et al. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet. 2024;390:2194-2210. Miller WL, Auchus RJ. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocr Rev. 2023;32:81-151. Merke DP, et al. Management of classic congenital adrenal hyperplasia: Clinical practice guidelines. J Clin Endocrinol Metab. 2024;106:1-31. Witchel SF. Congenital Adrenal Hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2023;30:520-534. PHỤ LỤC Phụ lục 1. Phân loại mức độ nam hóa Prader Độ Đặc điểm Mô tả I Nam hóa nhẹ Âm vật to nhẹ II Nam hóa vừa Âm vật to, dính môi nhẹ III Nam hóa đáng kể Âm vật to nhiều, dính môi nhiều IV Nam hóa nặng Gần giống dương vật, xoang niệu sinh dục V Nam hóa hoàn toàn Giống bộ phận sinh dục nam Phụ lục 2. Liều glucocorticoid tương đương Thuốc Liều tương đương (mg) Thời gian tác dụng (giờ) Hydrocortisone 20 8-12 Prednisolone 5 12-16 Prednisone 5 12-16 Methylprednisolone 4 12-16 Dexamethasone 0.75 24-36 Phụ lục 3. Chỉ số theo dõi điều trị 3.1. Mục tiêu điều trị theo tuổi Tuổi 17-OHP (ng/mL) Androstenedione Testosterone 0-6 tháng <100 <100 ng/dL <50 ng/dL 6m-7 tuổi <50 <50 ng/dL <20 ng/dL 7-12 tuổi <20 Theo tuổi Theo tuổi >12 tuổi <10 Theo giới Theo giới 3.2. Dấu hiệu quá…