PHẪU THUẬT TUYẾN GIÁP VÀ TUYẾN CẬN GIÁP, ẤN BẢN THỨ 3. CHƯƠNG 22. UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ NANG

PHẪU THUẬT TUYẾN GIÁP VÀ TUYẾN CẬN GIÁP, ẤN BẢN THỨ 3
Chủ biên: Gregory W. Randolph MD FACS FACE – Nhà xuất bản Elsevier (2022)
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng 
Bản dịch vì mục đích phi lợi nhuận. Xuất bản trực tuyến duy nhất trên các website sachyhoc.com và yhoclamsang.net của THƯ VIỆN MEDIPHARM

CHƯƠNG 22. UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ NANG

Follicular Thyroid Cancer
Cosimo Durante; Sebastiano Filetti
Surgery of the Thyroid and Parathyroid Glands, 22, 204-212

GIỚI THIỆU

Ung thư tuyến giáp thể nang (Follicular thyroid cancer – FTC) là một phân nhóm của ung thư tuyến giáp có nguồn gốc từ tế bào nang (follicular cell-derived thyroid cancer). Bệnh lý này thuộc nhóm rộng hơn là ung thư tuyến giáp biệt hóa (Differentiated Thyroid Cancer – DTC) và là phân nhóm mô học phổ biến thứ hai sau ung thư tuyến giáp thể nhú (Papillary Thyroid Cancer – PTC). Khác với PTC, tỷ lệ chẩn đoán FTC đang giảm dần theo thời gian do những thay đổi trong tiêu chuẩn chẩn đoán và có thể do các yếu tố môi trường như tình trạng đủ I-ốt (iodine sufficiency). So với PTC – thể bệnh phổ biến hơn, FTC mang tiên lượng nặng nề hơn do tần suất di căn xa (distant metastatic spread) thường gặp hơn. Vì tính chất hiếm gặp của FTC và những thay đổi về tiêu chuẩn chẩn đoán theo thời gian, hiện vẫn thiếu các bằng chứng thuyết phục về việc quản lý FTC, và các khuyến cáo trong hướng dẫn điều trị gần như phản ánh các khuyến cáo dành cho PTC.

DỊCH TỄ HỌC

Tần suất của FTC được ước tính từ 9% đến 40% tùy thuộc vào quần thể nghiên cứu, lượng I-ốt tiêu thụ và các tiêu chuẩn giải phẫu bệnh (pathologic criteria) được sử dụng để chẩn đoán. Nhìn chung, FTC chiếm khoảng 10% đến 15% trong tất cả các trường hợp ung thư tuyến giáp, với đa số là FTC xâm lấn tối thiểu (minimally invasive FTC). Tỷ lệ mắc mới (Incidence) của ung thư tuyến giáp nói chung đã tăng gần gấp ba lần kể từ giữa những năm 1970, nhưng tỷ lệ của FTC vẫn ổn định hoặc giảm, gợi ý rằng tỷ lệ mắc ung thư tuyến giáp hiện nay phần lớn là kết quả của sự gia tăng chẩn đoán PTC.

Người da trắng chiếm đa số trong các chẩn đoán ung thư tuyến giáp mới (>90%) tại Hoa Kỳ. Tuy nhiên, tỷ lệ phần trăm gia tăng hàng năm lớn nhất ở cả hai giới lại thuộc về người da đen (4,6% đến 5,8%). Trong một nghiên cứu đoàn hệ (cohort) khác tại Hoa Kỳ, tỷ lệ phần trăm FTC so với tất cả các ung thư tuyến giáp được ước tính là 14,2% trong giai đoạn 1985–1990 và 11,4% từ năm 1991 đến 1995, và khoảng 40% các chẩn đoán FTC mới liên quan đến các cá nhân ở thập kỷ thứ ba đến thứ năm của cuộc đời. Một phân tích gần đây hơn tại Hoa Kỳ cho thấy tỷ lệ mắc mới FTC vẫn ổn định ở mức 1/100.000 dân trong khoảng thời gian từ 1973 đến 2002, trong khi tỷ lệ chẩn đoán mới PTC tăng hơn gấp đôi (từ 3/100.000 lên hơn 7/100.000). Trong một đoàn hệ lớn tại Ý gồm 4187 bệnh nhân mắc DTC, tỷ lệ hiện mắc (Prevalence) của FTC ở những bệnh nhân được chẩn đoán sau năm 1990 là 9%—gần bằng một nửa so với tỷ lệ quan sát được (19,5%) ở những bệnh nhân được chẩn đoán trong khoảng 1969 đến 1990. Một yếu tố tiềm năng dẫn đến sự suy giảm tỷ lệ hiện mắc FTC là việc sử dụng dự phòng I-ốt (iodine prophylaxis) trong những năm gần đây, như được thể hiện trong một phân tích xu hướng thế giới. Một phân tích các cơ sở dữ liệu ung thư tuyến giáp tại Pháp cho thấy sự suy giảm tỷ lệ mắc mới các ca FTC từ năm 1983 đến 2000 nhưng mức giảm không đáng kể như quan sát thấy tại Ý, với mức giảm tuyệt đối hàng năm lần lượt là 2,2% và 0,5% ở nam và nữ.

Một số dữ liệu dịch tễ học gợi ý rằng việc tăng lượng I-ốt tiêu thụ (thứ phát do các chương trình bổ sung hoặc di chuyển từ vùng thiếu I-ốt sang vùng đủ I-ốt) có thể thay đổi tỷ lệ FTC. Giống như tất cả các dữ liệu dịch tễ học tương quan giữa tình trạng I-ốt với FTC hoặc DTC, ý nghĩa của những dữ liệu này bị hạn chế bởi sự thiếu hụt nhóm chứng (control group) và việc không phân tích được các biến số liên quan và các yếu tố gây nhiễu tiềm năng khác.

Những thay đổi trong chẩn đoán giải phẫu bệnh của PTC và FTC cũng đã ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc mới của các khối u này. Mô tả năm 1977 về biến thể nang của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú (follicular-variant PTC) bởi Chen và Rosai đã nhấn mạnh thực tế rằng tiêu chuẩn chính để chẩn đoán một ung thư biểu mô tuyến giáp là PTC nằm ở sự hiện diện của hình thái nhân biến đổi (altered nuclear morphology) thay vì sự chiếm ưu thế của cấu trúc nhú hay cấu trúc nang, như quan niệm trước đây (Hình 22.1). Đây là một sự thay đổi mô hình dẫn đến việc nhiều ung thư trước đây được chẩn đoán là FTC (lên đến 45% theo một nghiên cứu của Verkooijen và cộng sự) được báo cáo lại là PTC, làm đảo ngược tỷ lệ giữa FTC và PTC trong các chẩn đoán DTC. Sự phân loại lại này đã củng cố mối tương quan giữa mô học ung thư tuyến giáp và tỷ lệ sống còn không bệnh (recurrence-free survival) cũng như tỷ lệ sống còn đặc hiệu ung thư (cancer-specific survival): chẩn đoán FTC rõ ràng liên quan đến kết cục tồi tệ hơn so với các biến thể nang của PTC. Cần lưu ý rằng với phiên bản năm 2017 của phân loại Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), ung thư biểu mô tế bào Hürthle (Hürthle cell carcinoma) không còn được coi là một biến thể của FTC nữa và hiện được xem là một thực thể riêng biệt.

Tóm lại, dữ liệu dịch tễ học gợi ý rằng tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ hiện mắc của FTC đang giảm do những thay đổi trong tiêu chuẩn chẩn đoán giải phẫu bệnh của các khối u này và do việc gia tăng sử dụng I-ốt bổ sung trên toàn thế giới.

CĂN NGUYÊN

Các yếu tố nguy cơ lâm sàng kinh điển có thể đánh giá được đối với DTC bao gồm phơi nhiễm với bức xạ ion hóa (ionizing radiation) (đặc biệt là khi còn trẻ) và tiền sử gia đình mắc ung thư tuyến giáp. Tai nạn lò phản ứng hạt nhân ở Chernobyl, Nga, năm 1986, đã minh họa tác động của phơi nhiễm bức xạ đối với nguy cơ ung thư tuyến giáp. Hầu hết các trường hợp DTC liên quan đến tai nạn Chernobyl là PTC với các tái sắp xếp RET/PTC, và một vài trường hợp FTC cũng được ghi nhận. Bức xạ ion hóa dường như là một yếu tố nguy cơ đối với PTC ở mức độ lớn hơn so với FTC. FTC có thể được tìm thấy trong bối cảnh các hội chứng di truyền như bệnh Cowden (Cowden disease) với các yếu tố quy định di truyền đã được công nhận rõ ràng và trong các tình trạng ung thư tuyến giáp gia đình không phải thể tủy (Familial Nonmedullary Thyroid Cancer – FNMTC) mà chưa có dấu ấn gen hoặc cụm gen nào được xác định để dự đoán nguy cơ (xem Chương 30, Ung thư Tuyến giáp Gia đình Không phải Thể tủy). Trong một nghiên cứu Bệnh-Chứng (case-control study) trên một quần thể bệnh nhân DTC Thụy Điển, không có sự gia tăng có ý nghĩa thống kê về ung thư tuyến giáp ở cha mẹ đối với những đối tượng mắc FTC, mặc dù có nguy cơ ung thư tuyến giáp tăng hơn bốn lần nếu cha mẹ mắc PTC. Đối với các yếu tố môi trường và lối sống khác, có ít bằng chứng về vai trò của chế độ ăn uống và chỉ số khối cơ thể (BMI) như một yếu tố nguy cơ, mặc dù việc tiêu thụ muối I-ốt trong một nghiên cứu đoàn hệ tại Thụy Điển đã gợi ý khả năng bảo vệ chống lại FTC.

Hình 22.1 Các khái niệm mô bệnh học cơ bản để chẩn đoán và phân loại ung thư biểu mô tuyến giáp. Bốn đặc điểm hình thái cơ bản được sử dụng để chẩn đoán các khối u có nguồn gốc tế bào nang (follicular cell derivation): (1) kiểu tăng trưởng dạng nhú (papillary growth pattern); (2) kiểu tăng trưởng dạng nang (follicular growth pattern); (3) sự hiện diện của vỏ bao khối u (tumor capsule) và sự xâm lấn của nó, dưới dạng xâm lấn vỏ bao hoặc xâm lấn mạch máu; (4) các biến đổi hình thái nhân điển hình của ung thư biểu mô dạng nhú. Thanh dọc màu đen trong các bảng A và B đại diện cho “ranh giới mô học” giữa các trường hợp được chẩn đoán là ung thư biểu mô thể nhú (bên trái) và ung thư biểu mô thể nang (bên phải). Bốn đặc điểm hình thái cơ bản này tương quan với các phân nhóm chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp (C) và các dấu ấn phân tử (D). PTC, ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú; FC, ung thư biểu mô thể nang; PTC-CI, ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú kinh điển (classic papillary thyroid carcinoma); PTC-IFV, biến thể nang xâm nhập của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú (infiltrative follicular variant of papillary thyroid carcinoma) (khối u xâm nhập với vỏ bao u một phần hoặc không có); FA/FC, u tuyến tuyến giáp thể nang/ung thư biểu mô thể nang (follicular thyroid adenoma/follicular carcinoma). *Sự xâm lấn của vỏ bao khối u hoặc các khoang mạch máu. (Vẽ lại từ Tallini G, Tuttle RM, Ghossein RA. The history of the follicular variant of papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2017 102[1]:15–22.)

Kỷ nguyên y học phân tử gần đây đã xác định được các đột biến quan trọng trong sự phát triển của FTC (xem Hình 22.1; xem Chương 18, Cơ chế bệnh sinh phân tử của Tân sinh Tuyến giáp). Kroll và cộng sự đã mô tả gen sinh ung thư lai (fusion oncogene) PAX8-PPARγ hoạt động như một yếu tố phiên mã âm tính trội (dominant negative transcription factor) và hiện diện trong một tập hợp con của ung thư biểu mô thể nang. Trong một nghiên cứu trên 15 bệnh nhân được xác định mô học là FTC, 8/15 (53%) có tái sắp xếp PAX8-PPARγ, và trong số 3 bệnh nhân có tiền sử phơi nhiễm bức xạ, 100% có đột biến này. Một bài tổng quan gần đây về 17 nghiên cứu cho thấy tái sắp xếp PAX8-PPARγ được xác định ở 36% (112/310) trường hợp FTC, 16% (13/83) trường hợp biến thể nang của PTC (FVPTC), và 11% (27/247) trường hợp u tuyến tuyến giáp thể nang (Follicular Thyroid Adenomas – FTAs), gợi ý vai trò quan trọng của gen sinh ung thư này trong sự phát triển của các khối u thể nang. Giordano và các đồng nghiệp đã sử dụng hồ sơ biểu hiện gen toàn cầu (global gene expression profiling) để so sánh FTA và FTC có và không có tái sắp xếp PAX8-PPARγ. Họ đã xác định được một bộ dấu ấn gồm 68 gen cung cấp cái nhìn sâu sắc về các cơ chế phân tử tiềm năng chi phối FTC phụ thuộc PAX8-PPARγ. Chúng bao gồm các gen trên nhiễm sắc thể 3p cũng như các gen tham gia vào quá trình chuyển hóa axit béo và carbohydrate. Một đột biến phổ biến và riêng biệt khác liên quan đến FTC là đột biến kích hoạt RAS (N-RAS, H-RAS, hoặc K-RAS) thông qua các đột biến điểm và do đó kích hoạt cơ bản con đường tín hiệu sinh ung thư protein kinase được kích hoạt bởi mitogen (MAPK). Các đột biến RAS được xác định trong 49% trường hợp FTC. Các đột biến RAS hoặc tái sắp xếp PAX-PPARγ hiện diện trong 88% mẫu FTC này. Ngoài ra, các nghiên cứu gần đây về mô FTC cho thấy tỷ lệ phần trăm các khối u có Akt được kích hoạt (pAkt) cao hơn so với MAPK được kích hoạt (pERK), gợi ý rằng FTC phụ thuộc nhiều vào con đường PI3K-Akt hơn là con đường MAPK, vốn quan trọng trong PTC. Ngoài việc cung cấp bằng chứng cho các khiếm khuyết di truyền cơ bản dẫn đến FTC, các dấu ấn di truyền này đã được chứng minh là hữu ích cho mục đích chẩn đoán, như sẽ được thảo luận. Bảng 22.1 tóm tắt các dấu ấn phân tử chính của FTC được xác định bằng kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới (next generation sequencing).

Bảng 22.1 Các Dấu ấn Phân tử của Ung thư biểu mô thể Nang và Tế bào Hürthle

Ghi chú: amp, khuếch đại (amplifications); CNA, thay đổi số lượng bản sao (copy number alterations); del, mất đoạn (deletions); fus, dung hợp (fusions); MI, xâm lấn tối thiểu (minimally invasive); WHO, Tổ chức Y tế Thế giới; WI, xâm lấn rộng (widely invasive).
Dữ liệu từ Landa I, Ibrahimpasic T, Boucai L et al. Genomic and transcriptomic hallmarks of poorly differentiated and anaplastic thyroid cancers. J Clin Invest. 2016;126:1052–1066; Pozdeyev N, Gay LM, Sokol ES, et al. Genetic analysis of 779 advanced differentiated and anaplastic thyroid cancers. Clin Cancer Res. 2018;24:3059–3068.

CHẨN ĐOÁN

Biểu hiện Lâm sàng