[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. Chương 1. Đánh giá Chức năng Gan và Các Xét nghiệm Chẩn đoán

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022 – Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng Chương 1. Đánh giá Chức năng Gan và Các Xét nghiệm Chẩn đoán Assessment of Liver Function and Diagnostic Studies Paul Martin MD, FRCP, FRCPI and Lawrence S. Friedman MD Handbook of Liver Disease, Chapter 1, 1-17 NHỮNG ĐIỂM CHÍNH Phản ánh các chức năng đa dạng của gan, thuật ngữ thông thường “xét nghiệm chức năng gan” (LFTs) bao gồm các xét nghiệm thực sự về chức năng tổng hợp của gan (ví dụ: albumin huyết thanh), các xét nghiệm về chức năng bài tiết (ví dụ: bilirubin huyết thanh), và các xét nghiệm phản ánh hoạt động hoại tử-viêm tại gan (ví dụ: aminotransferase huyết thanh) hoặc tình trạng ứ mật (ví dụ: phosphatase kiềm [ALP]). Kết quả xét nghiệm sinh hóa gan bất thường thường là những manh mối đầu tiên của bệnh gan. Việc các xét nghiệm này được đưa vào một cách rộng rãi trong các bộ xét nghiệm hóa sinh thường quy giúp phát hiện nhiều bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan mà trước đó chưa được nhận biết. Nồng độ các chỉ số sinh hóa gan bình thường hoặc chỉ tăng nhẹ không loại trừ được bệnh gan nặng, ngay cả xơ gan. Xét nghiệm cận lâm sàng có thể đánh giá mức độ nặng và tiên lượng của bệnh gan; việc xét nghiệm lặp lại theo trình tự có thể cho phép đánh giá hiệu quả của điều trị. Mặc dù sinh thiết gan đã từng là tiêu chuẩn vàng để đánh giá mức độ nặng của bệnh gan, cũng như để xác định chẩn đoán đối với một số nguyên nhân, tình trạng xơ hóa ngày càng được đánh giá bằng các phương tiện không xâm lấn, đáng chú ý nhất là phương pháp đo độ đàn hồi mô gan qua siêu âm, đặc biệt trong viêm gan vi-rút mạn tính. Nhiều phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác nhau rất hữu ích trong việc phát hiện các tổn thương gan khu trú, sự hiện diện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa và các bất thường của đường mật. Các Xét nghiệm Sinh hóa Gan Thường quy BILIRUBIN HUYẾT THANH Vàng da Thường là bằng chứng đầu tiên của bệnh gan. Biểu hiện rõ trên lâm sàng khi bilirubin huyết thanh vượt quá 3 mg/dL; bệnh nhân có thể nhận thấy nước tiểu sẫm màu hoặc phân nhạt màu trước khi xuất hiện vàng da củng mạc. Chuyển hóa Bilirubin là một sản phẩm thoái giáng của hemoglobin và ở mức độ thấp hơn là từ các enzyme chứa heme; 95% bilirubin có nguồn gốc từ các tế bào hồng cầu già cỗi. Sau khi tế bào hồng cầu bị phá vỡ trong hệ thống võng nội mô, heme bị thoái giáng bởi enzyme heme oxygenase trong lưới nội chất. Bilirubin được giải phóng vào máu và liên kết chặt chẽ với albumin; bilirubin tự do hay không liên hợp tan trong lipid, không được lọc qua cầu thận và không xuất hiện trong nước tiểu. Bilirubin không liên hợp được gan hấp thu thông qua một quá trình qua trung gian chất mang, gắn vào các protein dự trữ nội bào (ligandin), và được liên hợp bởi enzyme uridine diphosphate (UDP)-glucuronyl transferase để tạo thành diglucuronide và, ở mức độ thấp hơn, monoglucuronide. Bilirubin liên hợp tan trong nước và do đó xuất hiện trong nước tiểu. Khi nồng độ bilirubin glucuronide trong huyết thanh tăng cao, một phần sẽ liên kết với albumin (bilirubin delta), dẫn đến không có bilirubin niệu mặc dù có tăng bilirubin liên hợp trong máu; hiện tượng này giải thích sự chậm cải thiện của tình trạng vàng da trong quá trình hồi phục từ bệnh gan cấp tính cho đến khi bilirubin liên kết với albumin được dị hóa. Bilirubin liên hợp được bài tiết qua màng tiểu quản mật vào trong mật bằng cơ chế vận chuyển chủ động. Bilirubin trong mật đi vào ruột non; ở đoạn xa hồi tràng và đại tràng, bilirubin bị thủy phân bởi các beta-glucuronidase để tạo thành bilirubin không liên hợp, sau đó bị vi khuẩn đường ruột khử thành các urobilinogen không màu; một lượng nhỏ urobilinogen được tái hấp thu qua chu trình ruột-gan và chủ yếu được bài tiết vào mật, với một tỷ lệ nhỏ hơn được thải qua nước tiểu. Urobilinogen hoặc các dẫn xuất có màu của chúng là urobilin được bài tiết qua phân. Đo lường bilirubin huyết thanh a. Phản ứng van den Bergh Bilirubin toàn phần trong huyết thanh đại diện cho toàn bộ bilirubin phản ứng với axit sulfanilic được diazo hóa để tạo thành các pyrrole sinh màu trong vòng 30 phút với sự có mặt của cồn (một chất xúc tác). Bilirubin trực tiếp trong huyết thanh là thành phần phản ứng với thuốc thử diazo trong môi trường nước trong vòng 1 phút và tương ứng với bilirubin liên hợp. Bilirubin gián tiếp trong huyết thanh đại diện cho bilirubin không liên hợp và được xác định bằng cách lấy nồng độ bilirubin toàn phần trừ đi thành phần phản ứng trực tiếp. b. Các phương pháp đặc hiệu hơn (ví dụ: sắc ký lỏng hiệu năng cao) cho thấy phản ứng van den Bergh thường đánh giá cao hơn lượng bilirubin liên hợp; tuy nhiên, phương pháp van den Bergh vẫn là xét nghiệm tiêu chuẩn. Phân loại tăng bilirubin máu a. Không liên hợp (bilirubin gần như luôn <7 mg/dL) Sản xuất quá mức (lượng bilirubin đưa đến gan vượt quá khả năng hấp thu và liên hợp của gan): Tan máu, sinh hồng cầu không hiệu quả, tái hấp thu khối máu tụ. Khiếm khuyết trong việc hấp thu và lưu trữ bilirubin: Hội chứng Gilbert (tăng bilirubin máu không liên hợp tự phát). b. Liên hợp Di truyền: Hội chứng Dubin-Johnson và Rotor, các khiếm khuyết protein vận chuyển mật. Ứ mật (Bilirubin không phải là một xét nghiệm nhạy cho rối loạn chức năng gan). Trong gan: Xơ gan, viêm gan, viêm đường mật tiên phát, do thuốc. Tắc mật ngoài gan: Sỏi ống mật chủ, hẹp đường mật, khối u, teo đường mật, viêm đường mật xơ hóa. c. Nồng độ bilirubin rất cao 30 mg/dL Thường biểu thị tình trạng tan máu kết hợp với bệnh gan nhu mô hoặc tắc mật; sự bài tiết bilirubin liên hợp qua nước tiểu có thể giúp ngăn ngừa mức tăng bilirubin máu cao hơn nữa; suy thận góp phần làm tăng bilirubin máu. 60 mg/dL Gặp ở những bệnh nhân có bệnh hemoglobin (ví dụ: bệnh hồng cầu hình liềm) mà có vàng da tắc mật hoặc viêm gan cấp tính tiến triển. d. Cách tiếp cận chẩn đoán để đánh giá một trường hợp tăng bilirubin huyết thanh đơn độc được trình bày trong Hình 1.1. Hình 1.1 Sơ đồ tiếp cận bệnh nhân có tăng bilirubin huyết thanh đơn độc.  Bilirubin và urobilinogen trong nước tiểu Bilirubin niệu cho thấy sự gia tăng bilirubin liên hợp (trực tiếp) trong huyết thanh. Urobilinogen trong nước tiểu (hiện nay ít được đo lường) được tìm thấy ở những bệnh nhân bị tan máu (tăng sản xuất bilirubin), xuất huyết tiêu hóa, hoặc bệnh tế bào gan (suy giảm khả năng loại bỏ urobilinogen khỏi máu). Sự vắng mặt của urobilinogen trong nước tiểu gợi ý sự gián đoạn chu trình ruột-gan của các sắc tố mật, như trong trường hợp tắc ống mật hoàn toàn. Việc phát hiện và định lượng urobilinogen không cung cấp thêm nhiều thông tin chẩn đoán cho việc đánh giá rối loạn chức năng gan. AMINOTRANSFERASE HUYẾT THANH (Bảng 1.1) Các enzyme nội bào này được giải phóng từ các tế bào gan bị tổn thương và là dấu ấn hữu ích nhất của tổn thương gan (viêm hoặc hoại tử tế bào). a. Aspartate aminotransferase (AST, serum glutamic oxaloacetic transaminase [SGOT]) Tìm thấy trong bào tương và ty thể. Tìm thấy trong gan cũng như cơ xương, tim, thận, não và tụy. b. Alanine aminotransferase (ALT, serum glutamic pyruvic transaminase [SGPT]) Tìm thấy trong bào tương. Nồng độ cao nhất trong gan (nhạy và đặc hiệu hơn AST đối với tình trạng viêm gan và hoại tử tế bào gan). Bảng 1.1 Các nguyên nhân gây tăng nồng độ aminotransferase huyết thanh Tăng mức độ nhẹ (<5 lần giới hạn trên của mức bình thường) Tăng mức độ nặng (>15 lần giới hạn trên của mức bình thường) Tại gan: ALT chiếm ưu thế Viêm gan vi-rút cấp (A-E, herpes) Viêm gan vi-rút mạn tính DILI (Tổn thương gan do thuốc) Viêm gan vi-rút cấp (A-E, EBV, CMV) Viêm gan do thiếu máu cục bộ NAFLD (Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu) Viêm gan tự miễn Bệnh thừa sắt mô (Hemochromatosis) Bệnh Wilson DILI (Tổn thương gan do thuốc) Tắc ống mật cấp tính Viêm gan tự miễn Hội chứng Budd-Chiari cấp tính Thiếu hụt Alpha-1 antitrypsin Thắt động mạch gan Bệnh Wilson Bệnh Celiac Bệnh gan do glycogen Tại gan: AST chiếm ưu thế Tổn thương gan liên quan đến rượu (AST/ALT >2:1) Xơ gan Ngoài gan Tập thể dục gắng sức Tan máu Bệnh cơ Bệnh tuyến giáp Macro-AST Ghi chú: Hầu hết mọi bệnh gan đều có thể liên quan đến nồng độ ALT tăng từ 5 đến 15 lần so với mức bình thường. ALT, Alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; CMV, cytomegalovirus; DILI, tổn thương gan do thuốc; EBV, virus Epstein-Barr; NAFLD, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Giá trị lâm sàng Nồng độ ALT bình thường lên đến ~30 U/L ở nam và lên đến ~19 U/L ở nữ. Nồng độ tăng theo chỉ số khối cơ thể (và đặc biệt là với mỡ vùng thân) và tương quan với nồng độ triglyceride, glucose, insulin, và leptin trong huyết thanh và có thể tương quan nghịch với nồng độ vitamin D huyết thanh. Có nhiều tranh cãi về việc liệu nồng độ này có tương quan với nguy cơ bệnh mạch vành và tử vong hay không. Nồng độ có thể tăng đột ngột sau một bữa ăn nhiều calo hoặc uống acetaminophen 4 g/ngày; cà phê dường như làm giảm nồng độ này. Sự tăng aminotransferase thường là những bất thường sinh hóa đầu tiên được phát hiện ở những bệnh nhân bị viêm gan do vi-rút, tự miễn hoặc do thuốc; mức độ tăng có thể tương quan với mức độ tổn thương gan nhưng thường không có ý nghĩa tiên lượng. Trong viêm gan do rượu, AST huyết thanh thường không quá 2 đến 10 lần giới hạn trên của mức bình thường, và ALT bình thường hoặc gần như bình thường, với tỷ lệ AST:ALT >2; nồng độ ALT tương đối thấp có thể là kết quả của sự thiếu hụt pyridoxal 5-phosphate, một đồng yếu tố cần thiết cho quá trình tổng hợp ALT của gan. Ngược lại, trong bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, ALT thường cao hơn AST cho đến khi xơ gan phát triển. Nồng độ aminotransferase có thể cao hơn 3000 U/L trong viêm gan vi-rút cấp hoặc mạn tính hoặc tổn thương gan do thuốc; trong suy gan cấp hoặc viêm gan do thiếu máu cục bộ (gan sốc), có thể tìm thấy các giá trị thậm chí còn cao hơn (>5000 U/L).   Hình 1.2 Sơ đồ tiếp cận bệnh nhân có nồng độ alanine aminotransferase huyết thanh tăng dai dẳng. AAT, Alpha-1 antitrypsin; ANA, kháng thể kháng nhân; anti-HCV, kháng thể kháng vi-rút viêm gan C; Cu, đồng; Fe, sắt; HBsAg, kháng nguyên bề mặt viêm gan B; IgG, immunoglobulin G; NAFLD, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu; SMA, kháng thể kháng cơ trơn; TIBC, khả năng gắn sắt toàn phần. * Tăng aminotransferase từ nhẹ đến trung bình là đặc trưng của viêm gan vi-rút mạn tính, viêm gan tự miễn, bệnh thừa sắt mô, thiếu hụt alpha-1 antitrypsin, bệnh Wilson và bệnh celiac. * Trong vàng da tắc mật, giá trị aminotransferase thường thấp hơn 500 U/L; hiếm khi, giá trị có thể đạt 1000 U/L trong sỏi ống mật chủ cấp tính hoặc 3000 U/L trong viêm túi mật cấp tính, sau đó giảm nhanh về bình thường. Cách tiếp cận bệnh nhân có nồng độ ALT tăng dai dẳng được trình bày trong Hình 1.2. Nồng độ aminotransferase thấp bất thường có liên quan đến urê huyết cao và lọc máu mạn tính; viêm gan vi-rút mạn tính ở nhóm dân số này có thể không gây tăng aminotransferase. PHOSPHATASE KIỀM HUYẾT THANH ALP gan là một trong nhiều isoenzyme ALP được tìm thấy ở người và liên kết với màng tiểu quản mật của gan; có nhiều phương pháp xét nghiệm khác nhau để đo lường nó, và việc so sánh kết quả thu được bằng các kỹ thuật khác nhau có thể gây hiểu lầm. Xét nghiệm…