[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. CHƯƠNG 25. BỆNH GAN Ở TRẺ EM

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022 Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng CHƯƠNG 25: BỆNH GAN Ở TRẺ EM Pediatric Liver Disease Chatmanee Lertudomphonwanit MD and William F. Balistreri MD Handbook of Liver Disease, Chapter 25, 335-350 ĐIỂM CHÍNH Gan chưa trưởng thành về mặt sinh lý trong giai đoạn chu sinh, và những thay đổi quan trọng trong quá trình trưởng thành của các quá trình chuyển hóa ở gan xảy ra trong giai đoạn đầu đời. Những quá trình chuyển hóa này ảnh hưởng đến biểu hiện và phản ứng với việc phơi nhiễm virus và độc tố. Các bệnh gan di truyền và chuyển hóa thường biểu hiện ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ; nguyên nhân gây bệnh gan ở thanh thiếu niên tương tự như ở người lớn (Bảng 25.1). Các bệnh gan ở trẻ em có thể biểu hiện dưới dạng tăng bilirubin máu, gan to, suy gan, viêm gan cấp hoặc mạn tính, tăng áp lực tĩnh mạch cửa, hoặc bệnh hệ thống do các ảnh hưởng thứ phát của bệnh gan. Các ảnh hưởng thứ phát của bệnh gan có thể đe dọa tính mạng và bao gồm những điều sau: Rối loạn chuyển hóa, chẳng hạn như hạ đường huyết. Bệnh đông máu thứ phát do nồng độ thấp của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K có thể dẫn đến xuất huyết nội sọ ở trẻ sơ sinh. Phơi nhiễm “độc tố” nội sinh kéo dài, như có thể thấy trong các bệnh như galactosemia hoặc fructosemia. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa với cường lách và xuất huyết tiêu hóa. Hậu quả của sự chưa trưởng thành về mặt sinh lý của gan Nồng độ đường huyết sau sinh thấp: Hạ đường huyết đáng kể không phổ biến ở trẻ đủ tháng có chế độ ăn đều đặn; tuy nhiên, có nguy cơ hạ đường huyết vì quá trình tân tạo đường và ly giải glycogen trưởng thành nhanh chóng sau khi sinh. Trẻ sinh non có nguy cơ hạ đường huyết cao nhất do dự trữ glycogen giảm và phản ứng tạo ceton của gan không đủ đối với tình trạng hạ đường huyết, điều này có thể tiếp tục kéo dài trong 8 tuần sau sinh. Thay đổi trong chuyển hóa và thanh thải các hợp chất độc hại nội sinh và ngoại sinh tiềm tàng: Nồng độ cytochrome P-450 ở gan thấp ở trẻ sơ sinh. Tương tự, hoạt động của aminopyrine N-demethylase và aniline p-hydroxylase cũng thấp. Các quá trình của gan, chẳng hạn như thanh thải một số loại thuốc hoặc bilirubin phụ thuộc vào các hệ thống này, đều không hiệu quả. Do đó, nồng độ các hợp chất này trong huyết thanh có thể đạt đến mức độc hại. Nồng độ glutathione peroxidase và glutathione S-transferase (GST) thấp hơn ở trẻ sơ sinh, do đó gan của trẻ sơ sinh có khả năng dễ bị tổn thương do oxy hóa. Thay đổi về kích thước và thành phần của chu trình axit mật: Điều này có thể dẫn đến sự hòa tan micelle không hiệu quả hoặc tích tụ các axit mật không điển hình có hại, có thể làm trầm trọng thêm tình trạng ứ mật và tổn thương gan. Vàng da sinh lý: Lên đến một phần ba trẻ sơ sinh bị tăng bilirubin không liên hợp trong tuần đầu tiên của cuộc đời; tình trạng này tự khỏi mà không có biến chứng. Trẻ bú mẹ có nguy cơ bị vàng da cao hơn trẻ bú sữa công thức. Vàng da ở trẻ sinh non có thể xuất hiện sớm hơn, kéo dài hơn và nặng hơn so với trẻ đủ tháng. Vàng da sinh lý phản ánh sự chuyển đổi trong việc thanh thải và chuyển hóa bilirubin không liên hợp từ hệ thống của mẹ sang trẻ. Sinh bệnh học có thể do nhiều yếu tố: Tăng sản xuất bilirubin: Trẻ sơ sinh có khối lượng hồng cầu lớn, và các tế bào này có chu kỳ sống ngắn hơn hồng cầu của người lớn. Giảm liên hợp nội bào do biểu hiện thấp của men uridine diphosphate (UDP)-glucuronyl transferase ở gan. Tăng tái hấp thu bilirubin không liên hợp qua chu trình gan-ruột do hệ vi sinh vật đường ruột bị thay đổi và có nhiều beta-glucuronidase nội sinh hoặc ngoại sinh hơn. Thường không cần điều trị vàng da sinh lý. Không cần thiết phải ngưng cho con bú. Mặc dù vàng da bệnh lý không phổ biến, việc nhận biết và thực hiện các xét nghiệm sâu hơn là rất quan trọng. Các dấu hiệu cảnh báo của vàng da bệnh lý được trình bày trong Hộp 25.1. Tăng Bilirubin máu SINH LÝ BỆNH Sự thay đổi ở bất kỳ bước nào trong quá trình chuyển hóa bilirubin đều có thể gây vàng da (Hình 25.1; các số trong hình tương ứng với các số [1 đến 8] trong phần trình bày sau). Tăng sản xuất bilirubin: Điều này có thể do sự gia tăng giải phóng heme từ hồng cầu, vì những lý do sau. Các bệnh tán huyết do bất đồng nhóm máu (ABO, Rh, và các nhóm máu phụ khác), khiếm khuyết men hồng cầu (glucose-6-phosphate dehydrogenase [G6PD]; hoặc pyruvate kinase [PK], hexokinase [HK]), và các khiếm khuyết cấu trúc/màng hồng cầu (bệnh hồng cầu hình cầu bẩm sinh, bệnh hồng cầu hình elip di truyền). Tái hấp thu máu đã tán huyết từ một khối máu tụ. Giảm hấp thu bilirubin vào tế bào gan: Điều này có thể do suy giáp hoặc các hormone thai kỳ có thể ức chế sự hấp thu bilirubin qua màng tế bào gan. Sự giảm lượng bilirubin gắn với protein huyết thanh cũng dẫn đến giảm hấp thu bởi tế bào gan. Việc giảm gắn kết bilirubin có thể là kết quả của giảm albumin máu, giảm protein máu toàn phần, hoặc sự dịch chuyển của bilirubin khỏi các protein này bởi một số loại thuốc. Bất thường trong việc gắn kết hoặc lưu trữ bilirubin nội bào trong tế bào gan: Đây là những rối loạn hiếm gặp và bao gồm sự thiếu hụt hoặc thay đổi của GST, protein gắn kết nội bào chính cho bilirubin. Không cần điều trị, vì không có bệnh suất hoặc tử suất liên quan. Liên hợp bilirubin không hiệu quả: Trong tế bào gan, bilirubin được liên hợp với axit glucuronic bởi (UDP)-glucuronyl transferase để tạo thành bilirubin monoglucuronide hoặc diglucuronide. a. Hội chứng Gilbert * Là hội chứng tăng bilirubin máu di truyền phổ biến nhất; gây ra bởi các đột biến trong vùng promoter của gen UGT1, dẫn đến giảm hoạt độ của (UDP)-glucuronyl transferase. * Các đặc điểm lâm sàng chính là sự tăng nồng độ bilirubin không liên hợp trong huyết thanh một cách không liên tục và lành tính ở những người không có triệu chứng khác; điều này đặc biệt nổi bật trong các giai đoạn căng thẳng như bệnh do virus. Hội chứng Gilbert cũng có thể góp phần gây tăng bilirubin máu ở trẻ sơ sinh và dẫn đến nồng độ bilirubin trong huyết thanh cao hơn. * Chẩn đoán dựa trên việc loại trừ tán huyết hoặc tổn thương tế bào gan; xét nghiệm di truyền có sẵn. * Không cần điều trị; hậu quả lâu dài duy nhất là tăng nguy cơ sỏi mật. b. Hội chứng Crigler-Najjar (các bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường do các loại đột biến khác nhau trong gen UGT1) * Hội chứng Crigler-Najjar type I được đặc trưng bởi sự vắng mặt của men bilirubin (UDP)-glucuronyl transferase và dẫn đến tăng bilirubin máu nghiêm trọng (thường >20 mg/dL). Điều này có liên quan đến các ảnh hưởng thần kinh thứ phát do vàng da nhân. * Hội chứng Crigler-Najjar type II gây ra bởi sự giảm sút (UDP)-glucuronyl transferase và có kiểu hình nhẹ hơn (tổng bilirubin thường <20 mg/dL). * Điều trị bao gồm thay máu và chiếu đèn tích cực để giữ nồng độ bilirubin dưới ngưỡng gây vàng da nhân. Liệu pháp phenobarbital có thể được sử dụng trong hội chứng Crigler-Najjar type II, vốn thường có tiên lượng tốt hơn type I. Ghép gan là phương pháp điều trị dứt điểm cho Crigler-Najjar type I. Thay đổi trong việc bài tiết bilirubin liên hợp từ tế bào gan: Trong điều kiện bình thường, bilirubin diglucuronide được bài tiết chủ yếu vào tiểu quản mật bởi một protein vận chuyển khu trú tại protein liên quan đến đa kháng thuốc (MRP2) trên màng tiểu quản mật. Một phần bilirubin glucuronide được tiết vào máu xoang gan; sự tái hấp thu vào tế bào gan xảy ra thông qua các chất vận chuyển (gen/protein) ABCC3/MRP3 hoặc SLCO1B1/OATP1B1 và SLCO1B3/OATP1B3 (OATP là viết tắt của polypeptide vận chuyển anion hữu cơ). Các bệnh gây ra sự thay đổi trong các bước này có thể dẫn đến tăng bilirubin máu (cả bilirubin không liên hợp và liên hợp) và bao gồm: a. Hội chứng Dubin-Johnson: * Một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường gây ra bởi đột biến gen ABCC2 trên nhiễm sắc thể 10q24 dẫn đến thay đổi trong bài tiết bilirubin qua MRP2. * Đặc trưng bởi nồng độ bilirubin liên hợp và không liên hợp trong huyết thanh tăng cao và các chỉ số sinh hóa gan khác bình thường; thường biểu hiện ở tuổi thanh niên. * Tăng bilirubin máu có thể trở nên rõ rệt hơn trong thai kỳ hoặc khi sử dụng thuốc tránh thai đường uống. * Chẩn đoán dựa trên nồng độ coproporphyrin toàn phần bình thường trong nước tiểu nhưng có sự gia tăng tỷ lệ coproporphyrin I. Mẫu sinh thiết gan, nếu được thực hiện, cho thấy một sắc tố giống melanin đặc trưng lắng đọng trong tế bào gan trên nền gan có mô học bình thường. * Do tính chất lành tính của hội chứng này, không cần điều trị. b. Hội chứng Rotor: * Một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường gây ra bởi các đột biến trong gen SLCO1B1 và SLCO1B3 trên nhiễm sắc thể 12 dẫn đến sự vắng mặt của OATP1B1 và OATP1B3 trên bề mặt đáy-bên của tế bào gan. * Về mặt lâm sàng, không thể phân biệt được với hội chứng Dubin-Johnson. * Xét nghiệm nước tiểu là quyết định: Có sự gia tăng nồng độ coproporphyrin toàn phần. * Giống như hội chứng Dubin-Johnson, hội chứng Rotor lành tính và không cần điều trị. Bất thường chức năng bài tiết của tế bào gan hoặc đường mật trong gan (ứ mật trong gan [hoặc cả hai]); suy giảm chức năng của các protein vận chuyển màng tiểu quản mật hoặc tắc nghẽn dòng chảy mật ở mức độ đường mật trong gan. Có thể là kết quả của một bất thường di truyền trong một protein vận chuyển của tế bào gan (từ a đến d, sau đây), chức năng bài tiết của tế bào gan (e, sau đây), hoặc đường mật trong gan (f, sau đây): a. Ứ mật trong gan tiến triển có tính gia đình, type I (PFIC-1; thiếu hụt FIC1), trước đây được gọi là bệnh Byler, là một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường gây ra bởi các khiếm khuyết trong gen ATP8B1 trên nhiễm sắc thể 18q21-22 mã hóa cho protein FIC1. * FIC1 là một P-type adenosine triphosphatase (ATPase) có chức năng vận chuyển aminophospholipid qua màng plasma tiểu quản mật của tế bào gan. * Bệnh nhân đặc trưng có nồng độ gamma-glutamyltranspeptidase (GGTP) huyết thanh thấp trong bối cảnh ứ mật. * Ngứa dữ dội được ghi nhận ở độ tuổi trung bình khởi phát là 3 tháng. * Do gen ATP8B1 được phân bố ở nhiều mô khác nhau, các đặc điểm ngoài gan có thể bao gồm chậm tăng trưởng, tiêu chảy mạn tính, viêm tụy và mất thính lực thần kinh giác quan. * Thiếu hụt FIC1 có diễn biến lâm sàng thay đổi với khả năng tiến triển thành xơ gan và bệnh gan giai đoạn cuối. * Điều trị nhằm mục đích cải thiện tình trạng ngứa. Ghép gan chữa khỏi bệnh gan và thường được yêu cầu trong thập kỷ đầu tiên của cuộc đời; tuy nhiên, gan nhiễm mỡ và tiêu chảy mạn tính có thể trầm trọng hơn sau khi ghép gan. * Một dạng đột biến ATP8B1 nhẹ hơn được gọi là ứ mật trong gan tái phát lành tính (BRIC) và được đặc trưng bởi các đợt vàng da và ngứa tái phát mà không tiến triển thành bệnh gan giai đoạn cuối. b. Ứ mật trong gan tiến triển có tính gia đình, type II (PFIC-2; thiếu hụt BSEP), về mặt lâm sàng tương tự như PFIC-1 nhưng không có các đặc điểm ngoài gan. Cả hai đều liên quan đến nồng độ GGTP huyết thanh thấp.…