GIỚI THIỆU

Định nghĩa Đồng thuận Quốc tế lần thứ Ba về Nhiễm trùng huyết và Sốc nhiễm trùng (Sepsis-3) gần đây xác định nhiễm trùng huyết là “tình trạng rối loạn chức năng cơ quan đe dọa tính mạng do đáp ứng miễn dịch của cơ thể mất điều hòa khi bị nhiễm trùng.” Nhiễm trùng huyết là một cấp cứu y khoa với tỷ lệ tử vong từ 18% đến 29% ở các nước phát triển và có thể lên đến 80% ở các nước thu nhập thấp. Riêng tại Hoa Kỳ, ước tính có khoảng 750.000 ca mắc mỗi năm.

LỊCH SỬ

Các ghi chép cổ xưa nhất về nhiễm trùng huyết có từ năm 1600 TCN trên một cuộn giấy cói được phát hiện ở Luxor, Ai Cập. Đây có thể là bản sao của một tài liệu khác từ khoảng năm 3000 TCN và được mô tả như một tài liệu phẫu thuật chi tiết về 48 trường hợp tổn thương do chấn thương, vết thương, gãy xương và trật khớp, với mô tả đầy đủ về triệu chứng, dấu hiệu, cách theo dõi, tiên lượng và phương pháp điều trị. Thuật ngữ “sepsis” có nguồn gốc từ từ Hy Lạp cổ đại “σηφις” nghĩa là sự phân hủy của vật chất sinh học. Thuật ngữ này được Homer sử dụng trong tác phẩm Iliad để mô tả thi thể của Hector khi nằm trên tàu của Achilles, “σηπω” (nghĩa là “thối rữa”).

Lý thuyết đầu tiên về nhiễm trùng huyết xuất phát từ Hippocrates (460-370 TCN) – người đã mô tả về bốn dịch thể trong cơ thể: máu, đờm, mật vàng và mật đen. Ông cho rằng sự mất cân bằng của các dịch thể này dẫn đến bệnh tật, trong đó máu và mật vàng gây ra bệnh cấp tính. Lý thuyết của Hippocrates là nền tảng chính của hiểu biết về nhiễm trùng huyết cho đến tận thế kỷ 19, mặc dù từ năm 100 TCN, Marcus Terentius Varro đã đề xuất giả thuyết về sự tồn tại của “sinh vật vi nhỏ không thể nhìn thấy bằng mắt thường, lan tràn trong không khí, và khi hít vào qua mũi gây ra bệnh nguy hiểm.” Vi sinh vật chỉ thực sự được phát hiện vào năm 1674 khi Anthony van Leeuwenhoek chế tạo kính hiển vi và vẽ những sinh vật nhỏ bé này với hình dạng “Cầu, Que và Xoắn” (Hình 38.1). Tuy nhiên, vai trò của chúng trong bệnh tật chỉ được xác định vào năm 1897 khi Louis Pasteur phát hiện liên cầu khuẩn trong máu của một người bệnh bị nhiễm trùng hậu sản. Joseph Lister (1827-1912) đã ứng dụng lý thuyết vi khuẩn này vào việc sử dụng axit carbolic trên vết thương, giúp giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm trùng vết thương và tử vong.

Hình 38.1 Lược đồ quản lý nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng. Bắt đầu với việc nhận biết nhanh người bệnh nhiễm trùng huyết, khởi động sớm kháng sinh thích hợp, và hồi sức dịch kèm quản lý hỗ trợ.

Quan niệm cho rằng bệnh tật liên quan nhiều hơn đến phản ứng mất điều hòa của cơ thể hơn là chính bản thân nhiễm trùng được Lewis Thomas mô tả đầu tiên. Năm 1904, Sir William Osler đã nhận xét: “Trừ một số ít trường hợp, người bệnh thường tử vong do đáp ứng của cơ thể với nhiễm trùng chứ không phải do chính nhiễm trùng gây ra.”

Định nghĩa chính thức đầu tiên về nhiễm trùng huyết được Roger Bone và đồng nghiệp công bố vào năm 1992 nhằm hỗ trợ việc tuyển chọn người bệnh phù hợp vào các thử nghiệm thuốc. Họ coi nhiễm trùng huyết là sự kết hợp giữa nhiễm trùng với ít nhất hai tiêu chí của hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS) gồm: nhiệt độ >38°C hoặc <36°C, nhịp tim >90 lần/phút, tần số thở >20 lần/phút hoặc PaCO₂ <32 mmHg, và bất thường về số lượng bạch cầu (>12 hoặc <4 × 10⁹/L hoặc >10% dạng chưa trưởng thành). “Nhiễm trùng huyết nặng” được định nghĩa là nhiễm trùng huyết kèm rối loạn chức năng cơ quan, còn “sốc nhiễm trùng” là nhiễm trùng huyết nặng kèm hạ huyết áp hoặc giảm tưới máu. Tuy nhiên, các tác giả chưa đưa ra tiêu chí lâm sàng cụ thể cho rối loạn chức năng, hạ huyết áp hoặc giảm tưới máu. Một nhóm chuyên gia thứ hai báo cáo vào năm 2003 đã nhận ra những hạn chế này nhưng thiếu bằng chứng để đề xuất thay đổi.

Định nghĩa Sepsis-3 gần đây, được công bố năm 2016, đã sử dụng cơ sở dữ liệu bệnh viện lớn để xác định người bệnh nhập viện có khả năng nhiễm trùng (850.000 trường hợp có lấy mẫu nuôi cấy và điều trị kháng sinh). Họ xác định rối loạn chức năng cơ quan là sự thay đổi trong “Thang điểm Đánh giá Suy cơ quan Tuần tự” (SOFA) ≥2 điểm liên quan đến một đợt nhiễm trùng. Người bệnh đáp ứng tiêu chí này có nguy cơ tử vong tại bệnh viện là 10%. Sốc nhiễm trùng được định nghĩa là “tình trạng bất thường tuần hoàn và tế bào/chuyển hóa nghiêm trọng đủ để làm tăng đáng kể tỷ lệ tử vong.” Trên lâm sàng, bệnh cảnh này đặc trưng bởi nhu cầu sử dụng thuốc vận mạch để duy trì huyết áp trung bình (MAP) ≥65 mmHg và tăng lactate máu (>2 mmol/L) mặc dù đã hồi sức dịch đầy đủ. Nhóm người bệnh này có tỷ lệ tử vong tại bệnh viện trên 40%. SIRS đã bị loại khỏi tiêu chí nhiễm trùng huyết vì nó xuất hiện trong mọi đáp ứng viêm và thường đại diện cho phản ứng thích hợp hơn là phản ứng bệnh lý đối với nhiễm trùng.

DỊCH TỄ HỌC

Nhiễm trùng huyết vẫn là nguyên nhân chính gây tử vong, bệnh tật và gánh nặng kinh tế. Số liệu chính xác còn chưa chắc chắn do trước đây có nhiều điểm không nhất quán trong định nghĩa. Fleischmann và cộng sự gần đây ước tính gánh nặng toàn cầu hàng năm là 31,5 triệu ca nhiễm trùng huyết với 5,3 triệu ca tử vong. Dữ liệu từ Vương quốc Anh cho thấy nhiễm trùng huyết chiếm một phần tư số ca nhập khoa Hồi sức tích cực (ICU) và khoảng 11.000 ca tử vong mỗi năm; tỷ lệ tử vong phụ thuộc vào vị trí nhiễm trùng (ví dụ: 19,1% đối với nhiễm trùng đường tiết niệu sinh dục và 43% đối với nhiễm trùng hô hấp).

Các nghiên cứu khác nhau đã chỉ ra rằng tỷ lệ mắc bệnh tăng nhưng tỷ lệ tử vong giảm, điều này phần lớn có thể do thay đổi trong cách mã hóa bệnh, chính sách hoàn trả chi phí và nhận thức ngày càng cao về bệnh. Mặc dù vậy, tỷ lệ tử vong đang có xu hướng cải thiện, tương tự như các bệnh nặng không nhiễm trùng khác. Đáng tiếc, tỷ lệ di chứng và tử vong dài hạn vẫn còn cao. Gánh nặng kinh tế của nhiễm trùng huyết tại Hoa Kỳ ước tính lên đến 24,3 tỷ đô la vào năm 2007, với chi phí khoảng 50.000 đô la cho mỗi người bệnh. Tại Anh, chi phí trung bình là 25.000 bảng với tổng chi phí hàng năm lên đến 2,5 tỷ bảng.

Khi so sánh giữa nghiên cứu SOAP năm 2002 và kiểm toán ICON năm 2012, người ta nhận thấy nhiều thay đổi quan trọng trong dịch tễ học của hồi sức tích cực trong khoảng thời gian 10 năm. Người bệnh nhập viện hiện nay lớn tuổi hơn (60,6 ± 17,4 tuổi trong SOAP 2002 so với 62,5 ± 17,0 tuổi trong ICON 2012) và thường nặng hơn với tỷ lệ sốc khi nhập viện cao hơn (Điểm SAPS II [không tính tuổi] 26,0 ± 16,1 trong SOAP so với 30,8 ± 17,0 trong ICON) nhưng tỷ lệ sống sót được cải thiện. Nhiều người bệnh có bệnh đồng mắc đáng kể như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) (10,8% trong SOAP so với 15,3% trong ICON) và đang điều trị hóa trị (0,8% trong SOAP so với 2,5% trong ICON). Các khác biệt quan trọng khác bao gồm giảm sử dụng thở máy xâm lấn (58,8% trong SOAP so với 53,0% trong ICON), phản ánh việc sử dụng nhiều hơn các phương pháp thở không xâm lấn (NIV).

Nhiễm trùng huyết thường gặp và nặng hơn ở người cao tuổi, nhưng còn nhiều yếu tố nguy cơ khác bao gồm suy giảm miễn dịch – có thể do nguyên nhân nội sinh (như đái tháo đường, ung thư) hoặc do điều trị (như corticosteroid, hóa trị hoặc các thuốc ức chế miễn dịch khác). Tổn thương trước đó như chấn thương hoặc phẫu thuật cũng có thể khiến người bệnh dễ bị nhiễm trùng thứ phát và nhiễm trùng huyết. Ngoài ra, việc đặt các ống (như nội khí quản, ống thông tiểu), vết thương hở, dẫn lưu và catheter đều làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Một tổn thương không nhiễm trùng nhưng nghiêm trọng cũng có thể gây suy giảm miễn dịch, cũng như việc sử dụng các thuốc như thuốc an thần, giảm đau và catecholamine.

SINH LÝ BỆNH HỌC

ĐÁP ỨNG VIÊM

Theo định nghĩa, nhiễm trùng huyết phải xuất phát từ một nguồn nhiễm trùng. Nghiên cứu SOAP, thực hiện tại nhiều đơn vị hồi sức tích cực ở các quốc gia khác nhau, xác định đường hô hấp (68%) và ổ bụng (22%) là những vị trí nhiễm trùng thường gặp nhất. Vi sinh vật gây bệnh được xác định trong phòng xét nghiệm ở khoảng 60% trường hợp; trong đó 30% là Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng), 14% là các loài Pseudomonas và 13% là Escherichia coli.

Vi sinh vật gây nhiễm trùng chứa các cấu trúc phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs), được nhận diện bởi hệ miễn dịch bẩm sinh. Ví dụ điển hình là lipopolysaccharide (nội độc tố) chỉ có trong thành tế bào vi khuẩn gram âm, axit lipoteichoic từ vi khuẩn gram dương, mannan từ nấm và RNA sợi đơn hoặc sợi đôi từ virus. Những thành phần này được phát hiện bởi các thụ thể nhận dạng mẫu (PRRs) ngoại bào và nội bào, trong đó thụ thể giống Toll được nghiên cứu kỹ nhất. PRRs cũng có thể phát hiện các phân tử “tự thân” nguồn gốc từ vật chủ, những phân tử này cũng có thể kích hoạt đáp ứng tương tự. Các phân tử này, được gọi là các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMPs), bao gồm các protein sốc nhiệt, protein nhóm di động cao (HMGB1) (Hộp 38.1), histone, ty thể và DNA.

Khi PRRs phát hiện PAMPs và/hoặc DAMPs, chúng kích hoạt các con đường truyền tín hiệu nội bào dẫn đến đáp ứng viêm. Điều này thường liên quan đến việc kích hoạt yếu tố NF-κB, làm tăng sản xuất các cytokine tiền viêm (như TNF-α, IL-1 và IL-6) và nhiều chất trung gian khác bao gồm oxit nitric, eicosanoid, các chemokine, các gốc tự do và phân tử kết dính. Một số PRR tập hợp thành các phức hợp phân tử nội bào khi được kích hoạt, tạo thành các tiểu thể viêm tiết ra các cytokine tiền viêm mạnh như IL-1β và IL-18. Tiểu thể viêm có thể kích hoạt các con đường tử vong tế bào theo chương trình thông qua cơ chế phá vỡ màng tế bào do caspase (quá trình chết tế bào theo chương trình do viêm).

Các chất trung gian kháng viêm như IL-10 cũng được giải phóng đồng thời để kiểm soát mức độ viêm. Mặc dù ban đầu các chất tiền viêm chiếm ưu thế, sau đó chúng được thay thế bởi các chất kháng viêm để giúp quá trình viêm thoái lui. Vì những lý do chưa được hiểu rõ, cơ chế kiềm chế và cân bằng bình thường của quá trình viêm bị phá vỡ, dẫn đến đáp ứng vật chủ mất điều hòa gây rối loạn chức năng cơ quan.

Một cơ chế phòng vệ quan trọng của cơ thể là ngăn chặn sự lan rộng của nhiễm trùng từ ổ ban đầu. Điều này được thực hiện thông qua sự kích hoạt nội mô tại chỗ và hình thành cục máu đông. Bạch cầu trung tính giải phóng các bẫy ngoại bào (NETs), trong khi tiểu cầu, tế bào nội mô và bạch cầu giải phóng các vi hạt. Kết quả cuối cùng là hiện tượng miễn dịch huyết khối, trong đó vi sinh vật bị bẫy trong cục máu đông, sau đó thu hút và kích hoạt thêm bạch cầu, ngăn chặn sự lan truyền qua đường máu. Sự đông đặc trong phổi cũng được coi là một cách khác để ngăn vi sinh vật lan ra khỏi các vùng đã bị tổn thương.

Hộp 38.1 Procalcitonin

Nguồn: Vijayan A, Shilpa R, Vanimaya S, và cộng sự: Procalcitonin: Dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn cho chẩn đoán nhiễm trùng huyết và điều trị kháng sinh. J Intensive Care 2017;5:51.

Mặc dù đáp ứng viêm được bảo tồn qua quá trình tiến hóa, sự kích hoạt và tổn thương toàn thân có thể gây rối loạn chức năng ở các cơ quan xa ổ nhiễm trùng ban đầu. Xảy ra sự kích hoạt rộng rãi của nội mô với tăng sản xuất các chất trung gian tác động lên mạch máu – cả co mạch và giãn mạch – dẫn đến tình trạng không đồng nhất rõ rệt của vi tuần hoàn. Sự thoái hóa của lớp glycocalyx bao phủ nội mô, kèm theo bong tróc tế bào nội mô và mất các liên kết chặt chẽ giữa các tế bào, dẫn đến tăng rò rỉ mao mạch và phù nề mô. Mặc dù một số vùng có thể thiếu oxy, nhưng tế bào chết thực sự ít được quan sát thấy. Hiện tượng miễn dịch huyết khối lan rộng có thể dẫn đến đông máu nội mạch lan tỏa (DIC), tuy nhiên, DIC điển hình hiện nay hiếm gặp. Dù không có cục máu đông nội mạch lan rộng, vẫn tồn tại tình trạng tăng đông với sự hình thành thrombin đáng kể. Bản thân thrombin là một chất kích thích tiền viêm mạnh.

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG TIM MẠCH

Hệ thống tim mạch bị ảnh hưởng ở mọi cấp độ. Hệ thần kinh tự chủ bị kích hoạt, với mất cân bằng giữa giao cảm và phó giao cảm thường dẫn đến nhịp tim nhanh và tăng cung lượng tim. Trong nhiễm trùng huyết, có sự tách rời giữa tín hiệu cholinergic và nút xoang nhĩ, điều này có thể liên quan đến kích hoạt dây thần kinh phế vị tạo đáp ứng kháng viêm. Tuy nhiên, suy giảm cơ tim là hiện tượng phổ biến với rối loạn chức năng tâm thu và/hoặc tâm trương thường được ghi nhận. Nhiều cơ chế góp phần vào suy giảm chức năng tim, bao gồm giảm điều hòa thụ thể β-adrenergic, giảm hoạt động các đường dẫn truyền tín hiệu sau thụ thể, rối loạn chức năng ty thể, bất thường trong hình thành cầu nối actin-myosin và rối loạn canxi nội bào. Các chất ức chế tim trong tuần hoàn như TNF-α, IL-1β và oxit nitric là những yếu tố quan trọng. Một số dữ liệu cũng cho thấy vai trò của sự kích hoạt bổ thể, IL-6 và TNF-α trong việc ức chế co ngắn sợi cơ tim, trong khi TNF-α cũng làm giảm phân số tống máu thất trái tùy theo liều.

Bệnh cơ tim do nhiễm trùng huyết liên quan đến giảm dòng canxi qua tế bào cơ tim, giảm độ nhạy canxi đặc biệt với phospholamban và thụ thể ryanodine, cùng với giảm mật độ kênh canxi type L, tất cả đều có thể dẫn đến giảm co bóp cơ tim. Oxit nitric (NO) cũng đóng vai trò quan trọng, với men tổng hợp NO cảm ứng (iNOS) gián tiếp ức chế co bóp cơ tim. Sự tương tác giữa NO và gốc superoxide có thể ức chế chuỗi hô hấp ty thể và làm giảm co bóp tim. Tăng sản xuất NO với mức thấp của chất chống oxy hóa glutathione là dấu hiệu của stress oxy hóa và nitrosative, liên quan đến giảm mức ATP ở người bệnh sốc nhiễm trùng. Giảm co bóp cơ tim được cho là tương tự như cơ chế ngủ đông của tim, bảo vệ tế bào cơ tim khỏi quá tải bằng cách hạn chế sản xuất ATP. Thật vậy, đây có thể là một phần của hiện tượng ngủ đông tế bào rộng hơn và liên quan đến suy đa cơ quan, đặc biệt khi bằng chứng mô học về tế bào chết khá hạn chế.

RỐI LOẠN MẠCH MÁU

Mạch máu cũng bị ảnh hưởng nghiêm trọng do sản xuất quá mức các chất trung gian như eicosanoid, prostacyclin và oxit nitric, có thể gây co mạch hoặc giãn mạch cục bộ. Kết quả chung thường là giãn mạch lan rộng với mất trương lực mạch và giảm đáp ứng rõ rệt với các thuốc co mạch. Hiện tượng này, kết hợp với giảm co bóp cơ tim, gây ra tình trạng hạ huyết áp nặng trong sốc nhiễm trùng. Các cơ chế bù trừ tự nhiên của cơ thể bị áp đảo mặc dù nồng độ catecholamine trong máu tăng cao và hệ thống renin-angiotensin được kích hoạt. Bệnh lý chính nằm ở các cơ quan đích, với mật độ thụ thể giảm và truyền tín hiệu kém. Mặc dù nồng độ vasopressin tăng cao trong giai đoạn sốc ban đầu, sau đó xuất hiện tình trạng thiếu hụt vasopressin tương đối. Các hormone khác cũng liên quan đến giảm trương lực mạch máu trong sốc nhiễm trùng, bao gồm adrenomedullin – có tác dụng giãn mạch đa dạng và ức chế tim.

Vi tuần hoàn cũng biểu hiện bất thường trong sốc nhiễm trùng với tính không đồng nhất tăng lên, có thể tạo ra các đường tắt (shunt) bệnh lý. Tuy nhiên, mặc dù có thể tồn tại các vùng thiếu oxy vi mô trong mô bị nhiễm trùng, bằng chứng về tế bào chết trong các cơ quan bị ảnh hưởng rất hạn chế, ngay cả khi khám nghiệm tử thi. Đóng góp trực tiếp của rối loạn vi tuần hoàn đối với rối loạn chức năng cơ quan vẫn còn nhiều tranh cãi. Có thể lập luận rằng tính không đồng nhất tăng lên có thể là phản ứng bảo vệ đối với việc giảm sử dụng oxy của tế bào, giúp bảo vệ các tế bào “ngủ đông” khỏi độc tính oxy bằng cách giảm cung cấp oxy tại chỗ. Mặc dù mức độ bất thường vi tuần hoàn và thất bại trong cải thiện sau hồi sức có liên quan đến kết quả xấu, chưa có can thiệp nào nhắm trực tiếp vào vi tuần hoàn cho đến nay đã mang lại lợi ích về kết quả điều trị.

KÍCH HOẠT VÀ SUY GIẢM MIỄN DỊCH

Mặc dù ban đầu có sự kích hoạt rộng rãi tế bào miễn dịch và đáp ứng viêm mạnh mẽ trong nhiễm trùng huyết, các tế bào miễn dịch lấy từ người bệnh nhiễm trùng huyết lại có phản ứng kém khi được kích thích trong ống nghiệm. Nhiều cơ chế được đề xuất giải thích hiện tượng này, chẳng hạn như sự lập trình lại chuyển hóa. Cũng có sự suy giảm số lượng cả tế bào lympho T và B, thường kèm theo giảm nồng độ kháng thể, liên quan đến cả giảm sản xuất và tăng phá hủy thông qua quá trình chết tế bào theo chương trình. Ngược lại, bạch cầu trung tính lại trải qua quá trình chết theo chương trình chậm hơn. Tình trạng ức chế miễn dịch này đặt người bệnh nặng vào nguy cơ cao bị nhiễm trùng thứ phát hoặc bội nhiễm.

Ngoài tác động lên tuần hoàn, các cytokine trong máu còn có thể tiếp cận các vùng có tính thấm cố định như thụ thể hóa học của cơ thể cảnh, đầu tận cùng cảm giác của dây thần kinh phế vị và một số vùng não. Các sợi vận động cholinergic của dây thần kinh phế vị được kích hoạt và gửi tín hiệu đến hệ miễn dịch bẩm sinh trong lách và ruột để ức chế sản xuất cytokine gây viêm.

THAY ĐỔI NỘI TIẾT VÀ CHUYỂN HÓA

Tổn thương viêm ban đầu kích hoạt đáp ứng hormone stress với sự tăng sản xuất catecholamine, cortisol và glucagon. Đáp ứng này kích thích phân hủy lipid và sử dụng chất béo thay vì glucose, dẫn đến kháng insulin và tăng đường huyết. Các hormone stress này có tính dị hóa, làm giảm chuyển hóa protein cơ nhưng tăng giải phóng axit amin từ cơ và lactate vào máu để các cơ quan khác sử dụng làm nguồn năng lượng. Mặc dù tăng lactate máu có thể liên quan một phần đến tưới máu mô kém và thiếu oxy mô (hô hấp kỵ khí), sự tăng hô hấp hiếu khí do kích thích từ catecholamine trong quá trình đường phân có thể là yếu tố quan trọng hơn khi tốc độ chuyển hóa carbohydrate từ quá trình tân tạo đường và đường phân vượt quá khả năng oxy hóa của ty thể. Pyruvate được tạo ra từ glucose nhanh hơn mức nó có thể được chuyển thành acetyl CoA bởi enzym pyruvate dehydrogenase (PDH). Pyruvate cũng tích tụ thông qua tăng dị hóa protein với chuyển hóa axit amin thành pyruvate. Với nồng độ pyruvate tăng cao trong bào tương, enzym lactate dehydrogenase (LDH) chuyển đổi nó thành lactate, đồng thời tái tạo NAD+ từ NADH. Các chất trung gian adrenergic kích hoạt thụ thể β trên màng tế bào, làm tăng cAMP trong tế bào. Điều này kích thích quá trình tân tạo đường và đường phân, tiếp theo là kích hoạt bơm Na+/K+ ATPase, càng đẩy mạnh thêm quá trình đường phân và sản xuất lactate. Cơ vân là nguồn sản xuất lactate chủ yếu trong sốc nhiễm trùng.

Nồng độ của nhiều hormone khác trong máu cũng thay đổi trong nhiễm trùng huyết, chủ yếu là giảm so với mức bình thường khi nhiễm trùng huyết đã ổn định. Điều này bao gồm hormone tuyến giáp, hormone sinh dục, vasopressin và các hormone tiêu hóa. Tác động ở mức thụ thể và hậu thụ thể của hầu hết các hormone này còn chưa được mô tả đầy đủ, ngoài hiện tượng giảm đáp ứng mạch máu với chất kích thích adrenergic và kháng insulin.

Sự tăng ban đầu trong tiêu thụ oxy toàn cơ thể và tốc độ chuyển hóa để đáp ứng với nhiễm trùng sau đó được thay thế bởi sự giảm xuống mức nền của người khỏe mạnh khi nghỉ ngơi trong giai đoạn ổn định của nhiễm trùng huyết và rối loạn chức năng cơ quan, tiếp theo là tăng 60% tiêu thụ oxy trong giai đoạn phục hồi. Mặc dù phần lớn lượng oxy sử dụng của cơ thể dành cho hô hấp “ghép cặp” với sản xuất ATP hiếu khí bởi ty thể, một tỷ lệ lớn hơn có thể được chuyển hướng sang sản xuất nhiệt (“hô hấp không ghép cặp”).

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG CƠ QUAN

Những phát hiện về tốc độ chuyển hóa trong quá trình nhiễm trùng huyết nói trên, kết hợp với tỷ lệ tế bào chết thấp trong hầu hết các cơ quan bị ảnh hưởng, gợi ý rằng nguyên nhân cơ bản của rối loạn chức năng cơ quan là sự ngưng hoạt động chức năng hơn là tổn thương cấu trúc. Trong khi những thay đổi chuyển hóa có thể bị ảnh hưởng trực tiếp bởi biến đổi nội tiết xảy ra trong nhiễm trùng huyết, chẳng hạn như hội chứng T3 (triiodothyronine) thấp, cũng có thể có phản hồi âm trực tiếp từ sự giảm sản xuất ATP bởi ty thể. Nhiều yếu tố được ghi nhận trong nhiễm trùng huyết bao gồm thiếu oxy mô, đặc biệt là trước khi hồi sức; sản xuất quá mức NO và các sản phẩm chuyển hóa của nó như peroxynitrite cùng các gốc tự do khác có thể áp đảo hệ thống phòng vệ chống oxy hóa và ức chế hoặc làm hỏng trực tiếp chuỗi vận chuyển điện tử và các cấu trúc ty thể khác; thay đổi phiên mã với giảm biểu hiện gen mã hóa protein ty thể dẫn đến giảm sinh tổng hợp ty thể; tác động của các thay đổi hormone và chuyển hóa; thay đổi trong sử dụng cơ chất và tăng quá trình phân ly.

Kết quả cuối cùng là giảm chu chuyển ATP với ít cơ chất năng lượng sẵn có cho các hoạt động tế bào bình thường. Nếu tế bào tiếp tục hoạt động, mức ATP sẽ cạn kiệt và kích hoạt các con đường tử vong tế bào, do đó việc giảm tốc độ chuyển hóa, nhắm vào các con đường không thiết yếu cho sự sống sót của tế bào, sẽ cân bằng với mức giảm sản xuất ATP. Điều này giúp duy trì tính toàn vẹn của tế bào và khả năng phục hồi. Tuy nhiên, vai trò sinh lý và hóa sinh bình thường của tế bào không thể được thực hiện, biểu hiện lâm sàng là rối loạn chức năng hoặc suy cơ quan. Đáng chú ý, nhiều phương pháp điều trị thường dùng trong nhiễm trùng huyết như kháng sinh, catecholamine và thuốc an thần có thể tác động đến chức năng và sinh tổng hợp ty thể; do đó, có thể có một đóng góp vô tình từ điều trị làm chậm quá trình phục hồi chức năng tế bào và cơ quan.

Rối loạn chức năng ty thể, bất thường vi mạch và biểu mô, cùng với các chất trung gian viêm tại chỗ đều góp phần vào rối loạn chức năng cơ quan trong nhiễm trùng huyết. Thay đổi chuyển hóa ở thận và gan có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa và bài tiết thuốc, góp phần thêm vào rối loạn chức năng cơ quan. Mọi hệ thống cơ quan đều có thể bị ảnh hưởng, bao gồm hệ thần kinh với biểu hiện trung ương (bệnh não) và ngoại biên (bệnh thần kinh vận động hoặc cảm giác); rối loạn chức năng cơ với mất khối lượng và sức mạnh; rối loạn chức năng ruột với liệt ruột hoặc tiêu chảy và giảm hoạt động hormone ruột (như gastrin, ghrelin); rối loạn chức năng gan và thận với giảm khả năng tổng hợp, chuyển hóa và bài tiết. Hệ tạo máu cũng bị ảnh hưởng với giảm sản xuất các thành phần tế bào trong máu và tăng tiêu thụ tiểu cầu cùng các yếu tố đông máu.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Nhiễm trùng huyết có thể biểu hiện đa dạng. Có thể có các dấu hiệu lâm sàng chỉ ra nguồn nhiễm trùng có thể, chẳng hạn như khó thở, giảm oxy máu và ho có đờm trong nhiễm trùng đường hô hấp, hoặc viêm phúc mạc trong nhiễm trùng ổ bụng. Tuy nhiên, không hiếm gặp, đặc biệt là trong giai đoạn đầu, có thể không có dấu hiệu rõ ràng về vị trí nhiễm trùng. Người bệnh nhiễm trùng huyết có thể chỉ biểu hiện không đặc hiệu với các dấu hiệu rối loạn chức năng cơ quan. Người bệnh nhiễm trùng thường có từ hai tiêu chí SIRS trở lên như sốt, nhịp tim nhanh và tăng bạch cầu trung tính, nhưng đây không phải là điều kiện bắt buộc. Nghiên cứu cho thấy cứ tám người bệnh trong các đơn vị hồi sức tích cực Úc và New Zealand thì có một người bị suy cơ quan liên quan đến nhiễm trùng nhưng không đáp ứng đủ hai tiêu chí SIRS khi nhập viện. Ngược lại cũng thường xảy ra: 20% đến 40% người bệnh ban đầu được chẩn đoán “nhiễm trùng huyết” và nhập khoa hồi sức tích cực sau đó được xác định là mắc bệnh nặng không do nhiễm trùng.

Các thang điểm đánh giá tại giường như NEWS (Thang Điểm Cảnh Báo Sớm Quốc gia) sử dụng bảy tiêu chí, và qSOFA (Hộp 38.2) sử dụng ba tiêu chí, xác định các dấu hiệu lâm sàng bất thường như huyết áp, nhịp thở và mức độ ý thức. Điểm số cao chỉ ra những người bệnh có nguy cơ diễn biến xấu; tuy nhiên, không nên sử dụng các thang điểm này như công cụ “loại trừ.” Hiện chưa có công cụ sàng lọc hoàn hảo nào có cả độ đặc hiệu và độ nhạy cao để phát hiện người bệnh nhiễm trùng huyết có nguy cơ kết quả xấu.

ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM

Không có xét nghiệm chẩn đoán sớm đặc hiệu cho nhiễm trùng huyết. Xác nhận nhiễm trùng qua xét nghiệm chỉ tìm thấy trong khoảng 60% trường hợp, với tỷ lệ cấy máu dương tính dao động từ 15% đến 30%. Các kỹ thuật chẩn đoán phân tử mới hơn có thể xác định vi sinh vật gây bệnh sớm hơn nhiều so với phương pháp nuôi cấy truyền thống, nhưng vẫn cần khắc phục các vấn đề về chi phí, độ nhạy quá cao và kết quả dương tính giả do nhiễm mẫu.

Các dấu ấn sinh học như tăng hoặc giảm bạch cầu trung tính, protein C phản ứng và procalcitonin (Hộp 38.1) đều không đặc hiệu cho nhiễm trùng. Mặc dù có ích để hỗ trợ nghi ngờ lâm sàng về nhiễm trùng, những dấu ấn này có thể cho cả kết quả âm tính giả (đặc biệt nếu người bệnh không thể tạo ra đáp ứng vật chủ) và dương tính giả (do các tổn thương viêm không nhiễm trùng khác). Nhiều nỗ lực đang được thực hiện để tìm kiếm các dấu ấn sinh học tốt hơn cho đáp ứng của vật chủ đối với nhiễm trùng, bao gồm các thay đổi phiên mã, các chất trung gian tuần hoàn khác nhau (hoặc kết hợp) và phân tích proteomics và metabolomics. Tuy nhiên, chưa có phương pháp nào được thương mại hóa rộng rãi.

Hộp 38.2 Thang Điểm Đánh Giá Suy Cơ Quan Nhanh (qSOFA)

ĐIỀU TRỊ

Nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng là những cấp cứu y khoa với tỷ lệ tử vong và biến chứng đáng kể. Do đó, cần điều trị kịp thời với hồi sức sớm, đầy đủ nhưng không quá mức, kết hợp với sử dụng kháng sinh phù hợp và kiểm soát ổ nhiễm càng sớm càng tốt.

Vẫn còn nhiều thách thức và câu hỏi trong quản lý bệnh. Ví dụ, các cuộc tranh luận đang diễn ra xoay quanh tiêu chuẩn hồi sức đầy đủ nhưng không quá mức, mục tiêu huyết áp tối ưu cho từng người bệnh cụ thể, và tác động thực sự của việc dùng kháng sinh sớm.

KHÁNG SINH VÀ KIỂM SOÁT NHIỄM TRÙNG

Các hướng dẫn quốc tế khuyến cáo nên dùng kháng sinh đường tĩnh mạch trong vòng 1 giờ sau khi nhập viện và xác định nhiễm trùng huyết, ngay sau khi lấy cấy máu và các mẫu vi sinh liên quan khác. Nhiều nghiên cứu cho thấy mỗi giờ trì hoãn sử dụng kháng sinh có liên quan đến tăng đáng kể tỷ lệ tử vong và kết quả xấu. Tuy nhiên, quan điểm này dựa trên các phân tích hồi cứu, thường kèm theo điều chỉnh thống kê phức tạp từ cơ sở dữ liệu có sẵn, và thường không có xác nhận về nhiễm trùng hoặc kiến thức về độ nhạy kháng sinh. Tất cả các nghiên cứu tiến cứu đến nay, bao gồm một nghiên cứu ngẫu nhiên lớn gần đây về hiệu quả của việc dùng kháng sinh trước khi nhập viện, đều không chứng minh được mối liên hệ như vậy. Mặc dù tầm quan trọng tuyệt đối của mỗi giờ trì hoãn có thể bị nghi ngờ, đặc biệt nếu “thời điểm không” khi nhiễm trùng bắt đầu là không xác định, việc sử dụng kháng sinh không chậm trễ vẫn là hợp lý.

Tùy thuộc vào mô hình kháng thuốc tại địa phương, có thể thận trọng bắt đầu với kháng sinh phổ rộng theo kinh nghiệm có khả năng hiệu quả cho đến khi xác định được vi sinh vật và độ nhạy kháng sinh, sau đó chuyển hoặc thu hẹp xuống kháng sinh phổ hẹp. Thuốc kháng nấm hoặc kháng virus theo kinh nghiệm có thể cần thiết dựa trên các yếu tố nguy cơ (ví dụ ở người bệnh giảm bạch cầu trung tính sau hóa trị). Bằng chứng về lợi ích của liệu pháp phối hợp, sử dụng hai hoặc nhiều kháng sinh nhắm vào cùng vi sinh vật, hiện vẫn chưa rõ ràng và thậm chí có thể có hại. Tương tự, mặc dù việc sử dụng kháng sinh ban đầu phù hợp cũng dường như hợp lý, bằng chứng về lợi ích sống còn của chiến lược này vẫn còn mâu thuẫn.

Các câu hỏi quan trọng khác vẫn chưa có câu trả lời là phương thức tối ưu để sử dụng kháng sinh (ví dụ: tiêm bolus ngắt quãng so với truyền liên tục) không chỉ để đạt được nồng độ điều trị trong huyết tương mà còn để cải thiện kết quả, và thời gian điều trị tối ưu để vừa đảm bảo tiêu diệt vi khuẩn đầy đủ vừa tránh các bất lợi của việc sử dụng kháng sinh quá mức như phát triển kháng thuốc, hoặc sự phát triển quá mức của nấm và Clostridioides difficile. Mặc dù hiện khuyến cáo điều trị 7-10 ngày, bằng chứng cho khuyến cáo này đáng ngạc nhiên là còn yếu và các đợt điều trị ngắn hơn dường như đủ cho nhiều tình trạng.

Lĩnh vực quản lý nhiễm trùng có sự đồng thuận rõ ràng là sự cấp thiết phải kiểm soát ổ nhiễm sớm và đầy đủ. Điều này đặc biệt quan trọng ở người bệnh sau phẫu thuật có thể bị, ví dụ, rò miệng nối hoặc nhiễm trùng vết mổ với hình thành áp xe hoặc viêm cân hoại tử. Nếu nghi ngờ, cần thực hiện ngay các xét nghiệm và chẩn đoán hình ảnh thích hợp, sau đó là dẫn lưu hoặc cắt lọc khẩn cấp.

HỖ TRỢ TUẦN HOÀN

Về phác đồ hồi sức sớm, chiến lược Điều trị sớm theo mục tiêu (EGDT) được đề xuất trước đây bởi Rivers và cộng sự gần đây đã được chứng minh là không mang lại lợi ích nào so với chăm sóc tiêu chuẩn qua ba nghiên cứu đa trung tâm riêng biệt (ARISE, ProCESS và ProMISe). EGDT bao gồm hồi sức dịch ± dobutamine ± truyền máu nhằm mục tiêu đạt áp lực tĩnh mạch trung tâm 8-12 cm H₂O, huyết áp trung bình ≥65 mmHg và độ bão hòa oxy tĩnh mạch trung tâm ≥70%. Các hướng dẫn gần đây hơn đề nghị mục tiêu huyết áp trung bình ≥65 mmHg bằng cách sử dụng ít nhất 30 mL/kg dịch tinh thể đường tĩnh mạch trong 3 giờ đầu sau khi nhập viện. Có thể cần bổ sung thêm dịch hoặc thuốc vận mạch nếu người bệnh không đáp ứng với dịch ban đầu.

Tuy nhiên, phương pháp tối ưu để đánh giá hồi sức dịch vẫn chưa được xác định rõ. Đánh giá động (ví dụ: theo dõi đáp ứng với thử nghiệm truyền dịch hoặc nâng chân thẳng) ưu việt hơn so với đánh giá tĩnh, nhưng phương pháp này chỉ đánh giá khả năng đáp ứng với dịch mà không nhất thiết cho thấy liệu điều này có thực sự cải thiện tưới máu các cơ quan hay không. Tuy nhiên, thất bại trong việc đáp ứng tích cực với một thử nghiệm động có thể gợi ý rằng việc truyền thêm dịch có thể không phù hợp. Các biện pháp khác nhau được sử dụng để đánh giá khả năng đáp ứng với dịch bao gồm thay đổi thể tích tâm thu, huyết áp, biến thiên áp lực mạch hoặc biến thiên thể tích tâm thu. Tất cả đều có những hạn chế và khó khăn về phương pháp, mặc dù theo dõi thể tích tâm thu có thể chính xác nhất.

Có thể cần duy trì MAP cao hơn, đặc biệt ở người bệnh tăng huyết áp mạn tính. Tăng lactate máu kéo dài có thể là dấu hiệu của tình trạng giảm tưới máu mô tiếp diễn. Mặc dù những người bệnh tăng lactate máu kéo dài thường có kết quả xấu hơn, chưa có bằng chứng mạnh mẽ cho thấy việc bình thường hóa nồng độ lactate như một mục tiêu điều trị chính mang lại lợi ích về kết quả.

Thuốc vận mạch được khuyến cáo đầu tay hiện nay cho hạ huyết áp kháng dịch là norepinephrine (Hộp 38.3), với vasopressin là thuốc vận mạch thứ hai. Tuy nhiên, epinephrine cũng hiệu quả tương đương so với norepinephrine ± dobutamine trong hai nghiên cứu đa trung tâm đánh giá kết quả ở người bệnh sốc. Dopamine đã được chứng minh là kém hiệu quả hơn so với norepinephrine. Mặc dù phân tích hậu kỳ của thử nghiệm VASST cho thấy vasopressin ưu việt hơn norepinephrine ở người bệnh cần thuốc vận mạch liều thấp, nghiên cứu VANISH gần đây không tìm thấy sự khác biệt về kết quả nhưng ghi nhận giảm nhu cầu liệu pháp thay thế thận.

Hộp 38.3 Thuốc Vận Mạch Trong Sốc Nhiễm Trùng

HỖ TRỢ HÔ HẤP

Người bệnh nhiễm trùng huyết thường phát triển suy hô hấp. Tình trạng này có thể liên quan trực tiếp đến quá trình viêm phổi (phổi là ổ nhiễm trùng phổ biến nhất), hoặc do hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) từ ổ nhiễm xa. Trong hội chứng ARDS, có sự tích tụ quá mức bạch cầu trung tính và lắng đọng fibrin trong phổi, tổn thương biểu mô và nội mô, mất surfactant với xẹp phế nang, và tăng đáng kể dịch ngoài mạch phổi biểu hiện trên X-quang là phù phổi không do tim. Người bệnh cũng có thể thở nhanh do toan chuyển hóa liên quan đến tăng lactate máu và/hoặc suy thận, hoặc do suy tim và mệt cơ hoành thứ phát sau suy giảm chức năng tim.

Điều trị mang tính hỗ trợ với bổ sung oxy và hỗ trợ hô hấp không xâm lấn hoặc xâm lấn. Sau khi hồi sức dịch ban đầu, nên tuân thủ nghiêm ngặt cân bằng dịch trung tính hoặc thậm chí âm tính (sử dụng furosemide khi cần) vì điều này đã được chứng minh cải thiện kết quả điều trị. Nên tránh tình trạng tăng oxy máu vì điều này có thể gây tổn thương trực tiếp đến phổi và các cơ quan khác thông qua việc tạo ra quá nhiều gốc oxy tự do. Một nghiên cứu gần đây cho thấy lợi ích về sống còn khi duy trì độ bão hòa oxy hemoglobin ở mức 94%-98% thay vì trên 97%. Cũng ghi nhận ít trường hợp sốc, suy gan và nhiễm khuẩn huyết hơn.

Việc hỗ trợ hô hấp nhằm khắc phục suy hô hấp do giảm oxy máu và/hoặc tăng CO₂ máu. Điều này có thể đạt được thông qua sử dụng các kỹ thuật không xâm lấn như oxy lưu lượng cao qua mũi, CPAP hoặc BiPAP, hoặc thông khí xâm lấn với hạn chế thể tích khí lưu thông (4-8 mL/kg trọng lượng cơ thể lý tưởng) và áp lực đường thở để giảm nguy cơ tổn thương phổi do áp lực. Đối với ARDS nặng, nên cân nhắc các biện pháp khác như nằm sấp và sử dụng thuốc giãn cơ. Không có phương thức thở máy cụ thể nào được chứng minh là ưu việt và các chiến lược như huy động phổi và áp lực dương cuối thì thở ra (PEEP) cao gần đây đã được báo cáo là có hại. Đôi khi, suy hô hấp có thể nghiêm trọng đến mức cần hỗ trợ bằng oxy hóa màng ngoài cơ thể (ECMO). Tuy nhiên, bằng chứng rõ ràng về lợi ích của phương pháp này, vốn có tỷ lệ biến chứng đáng kể, vẫn còn thiếu.

HỖ TRỢ THẬN

Lên đến 50% người bệnh nhiễm trùng huyết phát triển tổn thương thận cấp (AKI). AKI được định nghĩa là tăng creatinin huyết thanh ≥26,5 μmol/L trong vòng 48 giờ hoặc tăng ≥1,5 lần so với giá trị ban đầu trong 7 ngày trước đó, hoặc lượng nước tiểu <0,5 mL/kg/giờ trong hơn 6 giờ. Các yếu tố nguy cơ phát triển AKI trong nhiễm trùng huyết bao gồm tuổi cao, suy tim, suy gan, bệnh thận mạn tính, thiếu máu và các tác nhân độc thận như thuốc cản quang và kháng sinh. Các giai đoạn của AKI dựa trên tiêu chí RIFLE (nguy cơ, tổn thương, suy, mất, giai đoạn cuối).

Các nghiên cứu trong cơ thể sống và khám nghiệm tử thi ở người bệnh bị AKI do nhiễm trùng huyết đều cho thấy những thay đổi mô học không đặc hiệu với các vùng tổn thương ống thận khu trú, nhưng tế bào chết và thâm nhiễm viêm rất ít. Phát hiện này không tương xứng với mức độ rối loạn chức năng sâu sắc thường thấy trong các hình thức nặng của AKI. Công việc chính của thận liên quan đến việc tái hấp thu khoảng 97% dịch lọc cầu thận thông qua bơm natri. AKI do nhiễm trùng huyết thường liên quan ban đầu với hạ huyết áp và giảm thể tích tuần hoàn, nhưng đây không phải là điều kiện tiên quyết. Ngay cả sau khi hồi sức, tiêu thụ oxy vẫn giảm; điều này có thể do cả rối loạn chức năng ty thể và shunt vi mạch với giảm lưu lượng máu đến cầu thận. Điều này gợi ý rằng AKI thể hiện một cơ chế “đóng cửa chức năng” có thể mang tính bảo vệ và giúp duy trì khả năng phục hồi. Bản thân thận có khả năng tái tạo kém, nhưng những người sống sót sau AKI do nhiễm trùng huyết hiếm khi cần đến liệu pháp thay thế thận nếu thận của họ bình thường trước khi bị tổn thương.

Quản lý AKI bao gồm tối ưu hóa thể tích tuần hoàn, lưu lượng máu và áp lực tưới máu, ngừng các tác nhân độc thận, giảm thiểu áp lực tĩnh mạch và áp lực ổ bụng cao, và cung cấp hỗ trợ cơ học (liệu pháp thay thế thận – RRT) khi cần thiết. Chỉ định cho RRT bao gồm tăng kali máu kháng trị với điều trị nội khoa, toan chuyển hóa, quá tải dịch và tăng urê máu. Liệu pháp thay thế thận liên tục thay vì lọc máu ngắt quãng hiện nay thường được sử dụng vì đem lại sự ổn định huyết động học tốt hơn và cho phép điều chỉnh dịch, điện giải và rối loạn chất chuyển hóa một cách từ từ hơn. Các nghiên cứu không ủng hộ việc áp dụng RRT sớm cho AKI do nhiễm trùng huyết, cũng như việc sử dụng lọc máu thể tích cao.

DINH DƯỠNG

Người bệnh nặng có quá trình dị hóa mạnh và mất khối lượng cơ đáng kể, dẫn đến tình trạng yếu, suy nhược và chậm hồi phục. Tuy nhiên, ngoại trừ những người bệnh có suy dinh dưỡng từ trước, không có bằng chứng mạnh mẽ cho thấy việc nuôi dưỡng sớm mang lại lợi ích về kết quả điều trị. Một số thử nghiệm đa trung tâm gần đây không tìm thấy sự khác biệt về kết quả giữa các người bệnh được phân nhóm ngẫu nhiên để nhận dinh dưỡng đường ruột hoặc đường tĩnh mạch sớm. Các hướng dẫn hiện nay cho rằng dinh dưỡng đường tĩnh mạch có thể được trì hoãn đến 5-7 ngày sau khi nhập viện nếu người bệnh không dung nạp được dinh dưỡng đường ruột và với điều kiện họ không bị suy dinh dưỡng nặng. Cung cấp quá nhiều calories đã được chứng minh là có hại. Hiện tại, mục tiêu năng lượng không phải protein được khuyến cáo là 25-30 kcal/kg/ngày, mặc dù còn ít bằng chứng chắc chắn ủng hộ mức này.

Cũng đang diễn ra cuộc tranh luận về lượng protein cần được cung cấp; một số chuyên gia cho rằng tải protein cao có lợi trong khi những người khác lập luận rằng điều này làm chậm quá trình tự thực bào và làm chậm sự phục hồi của cơ quan. Nhiều nghiên cứu về các chất dinh dưỡng miễn dịch khác nhau, bao gồm glutamine, axit béo không bão hòa đa và L-arginine, đã cho thấy không có lợi ích về kết quả hoặc thậm chí có hại.

HỖ TRỢ CƠ QUAN KHÁC VÀ CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ

Nhiều chiến lược khác đã được thử nghiệm ở người bệnh nhiễm trùng huyết. Những điều này sẽ được đề cập ngắn gọn, nhưng đáng chú ý là không có biện pháp điều trị mới nào đã được đưa vào thực hành lâm sàng thành công trong hai thập kỷ qua dựa trên dữ liệu từ các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, đa trung tâm.

1. Điều chỉnh miễn dịch. Mặc dù có triển vọng trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng quy mô nhỏ, nhiều chiến lược kháng nội độc tố, kháng cytokine (như kháng TNF – yếu tố hoại tử khối u; IL-1ra – chất đối kháng thụ thể interleukin-1) và các biện pháp kháng viêm khác (bao gồm corticosteroid) đều không chứng minh được lợi ích về kết quả. Nguyên nhân có thể do hiểu biết không đầy đủ về cơ chế bệnh sinh, ngoại suy không phù hợp từ tác dụng sử dụng sớm trên mô hình động vật sang việc sử dụng muộn (có thể vài ngày sau) trên người bệnh, và giả định ngây thơ rằng “một kích cỡ phù hợp cho tất cả” về liều lượng, thời điểm và thời gian sử dụng.

Những tiến bộ trong chẩn đoán cho thấy sự không đồng nhất đáng kể trong kiểu hình sinh học của người bệnh. Một số người bệnh thể hiện đáp ứng viêm mạnh mẽ hơn trong khi những người khác có thể biểu hiện suy giảm miễn dịch đáng kể, ngay cả ở giai đoạn đầu của bệnh nặng. Việc sử dụng một liệu pháp giống hệt nhau có thể có lợi cho một số người bệnh, nhưng lại có hại hoặc không hiệu quả ở những người khác. Nhiều liệu pháp đã bị loại bỏ có thể có lợi cho các nhóm người bệnh được chọn lọc; có thể một số trong những liệu pháp này sẽ được xem xét lại dưới góc độ hiểu biết sâu sắc hơn và khả năng chẩn đoán cải tiến. Điều này cũng bao gồm việc sử dụng các chất dinh dưỡng miễn dịch được nhắm mục tiêu cẩn thận đối với tình trạng viêm/miễn dịch của từng người bệnh. Hiện cũng có sự quan tâm ngày càng tăng đối với các phương pháp kích thích miễn dịch để tăng cường chức năng miễn dịch ở người bệnh được chọn lọc (ví dụ: với kháng PD1 [protein chết tế bào theo chương trình 1], IL-7 [interleukin-7], hoặc GM-CSF [yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt-đại thực bào]).

Một phương pháp liên quan là loại bỏ các chất trung gian viêm trong tuần hoàn bằng các kỹ thuật ngoài cơ thể như trao đổi huyết tương (kích thước lỗ màng lọc khoảng 2-3 lần so với màng lọc thận nhân tạo thông thường, giúp loại bỏ các phân tử lớn hơn, bao gồm cả những phân tử gắn với albumin), hoặc hấp phụ máu lên màng sinh học hoạt tính như polymyxin, hoặc lên hạt polymer. Giả thuyết điều chỉnh miễn dịch ngưỡng cho rằng có sự cân bằng giữa khoang mô và khoang máu với cytokine, và việc loại bỏ cytokine khỏi máu sẽ làm giảm nồng độ tại mô.

2. Điều chỉnh nội tiết. Nhận thức rằng rối loạn nội tiết rất phổ biến trong nhiễm trùng huyết đã dẫn đến nhiều nghiên cứu về thay thế hormone hoặc sử dụng liều siêu sinh lý. Đáng tiếc, các nghiên cứu này thường không hiệu quả hoặc thậm chí có hại. Ví dụ, việc sử dụng hormone tăng trưởng làm tăng nguy cơ tử vong tương đối lên 2,4 lần (KTC 95% 1,6-3,5) so với giả dược và, đối với những người sống sót, điều trị hormone tăng trưởng dẫn đến thời gian nằm viện và thở máy kéo dài hơn. Trong một thử nghiệm về suy thận cấp, người bệnh bị hội chứng “tuyến giáp bình thường bệnh lý”, việc sử dụng thyroxine tạo ra sự giảm kéo dài của hormone kích thích tuyến giáp nhưng lại liên quan đến tỷ lệ tử vong 43% so với 13% ở nhóm giả dược.

Nhiều thử nghiệm đã kiểm tra vai trò của corticosteroid. Ban đầu, liều cao methylprednisolone được nghiên cứu, nhưng trong những năm gần đây trọng tâm đã chuyển sang liều thay thế sinh lý, thường với hydrocortisone ± fludrocortisone (khoáng cốc steroid), vì suy thượng thận là phổ biến trong nhiễm trùng huyết. Mặc dù corticosteroid giúp giảm đáng kể nhu cầu thuốc vận mạch, hầu hết các thử nghiệm không chứng minh được lợi ích về tỷ lệ sống còn. Phân tích sau thử nghiệm cho thấy những người bệnh sốc nặng hơn (đánh giá qua liều norepinephrine) có nhiều khả năng được hưởng lợi. Các phân tích tổng hợp đã nhất quán cho thấy hydrocortisone dưới dạng tiêm bolus hoặc truyền tĩnh mạch giúp cải thiện nhanh chóng tình trạng sốc, nhưng cũng có những lo ngại về tăng nguy cơ nhiễm trùng thứ phát. Mặc dù thiếu bằng chứng mạnh mẽ, corticosteroid vẫn được sử dụng ở khoảng 50% người bệnh ICU nhập viện vì nhiễm trùng huyết.

Đáp ứng stress trong bệnh nặng giải phóng nồng độ cao các hormone đối kháng insulin. Ngoài ra, giảm điều hòa các chất vận chuyển glucose và tăng phân hủy lipid (với sự phụ thuộc nhiều hơn vào chất béo làm nguồn năng lượng) đều góp phần vào tình trạng kháng insulin. Tăng đường huyết kết quả, trầm trọng thêm bởi nuôi dưỡng sớm, gây tổn thương tế bào. Khái niệm kiểm soát đường huyết chặt chẽ ở người bệnh ICU giúp cải thiện kết quả đã không thể tái hiện trong các nghiên cứu đa trung tâm lớn; tuy nhiên, hiện có sự đồng thuận chung rằng nên duy trì nồng độ đường huyết dưới 10 mmol/L đồng thời tránh hạ đường huyết, như đã chứng minh trong thử nghiệm NICE-SUGAR năm 2009. Nghiên cứu này cũng báo cáo mối tương quan trực tiếp giữa hạ đường huyết và tỷ lệ tử vong, với hạ đường huyết nặng có tỷ suất nguy cơ điều chỉnh cho tử vong là 2,10. Khoảng đường huyết mục tiêu cao hơn, tuy nhiên, có thể có lợi hơn ở người bệnh kiểm soát đái tháo đường kém.

Như đã đề cập trước đây, vasopressin hoặc các thuốc tương tự như terlipressin đã được sử dụng thành công trong sốc nhiễm trùng với kết quả tương đương norepinephrine. Một chế phẩm angiotensin II tái tổ hợp gần đây đã được chứng minh giúp tiết kiệm liều norepinephrine trong sốc nhiễm trùng và tăng huyết áp ít nhất 10 mmHg, hoặc trên 75 mmHg ở 69,9% người bệnh bị sốc giãn mạch.

Cũng có sự quan tâm đến việc sử dụng chẹn beta để khắc phục tác động có hại của catecholamine quá mức lên chức năng miễn dịch, tạo trạng thái tăng đông, tăng cường sự phát triển và độc lực của vi khuẩn, gây tổn thương cơ tim, dị hóa cơ và giảm hiệu quả chuyển hóa. Một nghiên cứu đơn trung tâm ngẫu nhiên về esmolol ở người bệnh sốc nhiễm trùng cho thấy cải thiện tỷ lệ sống còn và phục hồi nhanh hơn chức năng tim, mạch máu và thận, với giảm nhu cầu thuốc vận mạch và yêu cầu dịch. Tương tự, bổ sung vitamin D (thực chất là một hormone, không phải vitamin) cũng cho thấy lợi ích đối với một nhóm nhỏ người bệnh nhiễm trùng huyết có thiếu vitamin D nặng. Các thử nghiệm đa trung tâm về chẹn beta và vitamin D đang được tiến hành để xác định liệu những phát hiện này có thể được tái hiện hay không.

HỖ TRỢ CƠ QUAN KHÁC

Chăm sóc hỗ trợ toàn diện rất quan trọng cho những người bệnh nặng. Điều này bao gồm chăm sóc da và thay đổi tư thế thường xuyên để ngăn ngừa loét tì đè và dự phòng huyết khối.

Mặc dù các thuốc ức chế bơm proton và các thuốc bảo vệ dạ dày khác đã trở thành nền tảng của thực hành lâm sàng trong hai thập kỷ qua, tính hữu ích của chúng hiện đang bị đặt câu hỏi trong các nghiên cứu đa trung tâm mới. Thứ nhất, xuất huyết tiêu hóa trên đáng kể ít phổ biến hơn so với trước đây, chủ yếu nhờ vào chăm sóc tổng thể tốt hơn. Thứ hai, các tác dụng phụ như bội nhiễm C. difficile, viêm phổi bệnh viện và ảnh hưởng đến chức năng miễn dịch và ty thể gợi ý rằng tỷ lệ lợi ích-nguy cơ có thể nghiêng nhiều hơn về phía tác hại, mặc dù nhiều nghiên cứu có kết quả trái ngược.

Tính hữu ích của các biện pháp can thiệp lâu đời khác như thuốc kích thích nhu động ruột cũng đang bị nghi vấn. Các thuốc kích thích nhu động như metoclopramide và erythromycin đều liên quan đến một số tác dụng phụ bao gồm kéo dài QT và nhờn thuốc. Thể tích dư thừa dạ dày cao không tương quan với các biến chứng của tình trạng không dung nạp dinh dưỡng đường tiêu hóa như hít sặc và viêm phổi; do đó không nên ngừng nuôi dưỡng đường ruột khi thể tích dưới 500 mL mà không có dấu hiệu khác của không dung nạp dinh dưỡng.

Phục hồi chức năng sớm hiện được công nhận cả để ngăn ngừa mất và khuyến khích phục hồi khối lượng và sức mạnh cơ. Người bệnh nên được kích thích vận động phù hợp nhưng không được để quá mức và gây mệt mỏi. Giảm sử dụng thuốc an thần đã giúp người bệnh tỉnh táo sớm hơn, chuyển sang các phương thức thở tự nhiên và bắt đầu tập luyện sớm hơn với kết quả điều trị tốt hơn. Những lợi ích này cũng áp dụng cho chức năng nhận thức.

Tác động tâm lý của bệnh nặng không thể đánh giá thấp. Nhiều người sống sót bị trầm cảm, sảng, ảo giác và rối loạn căng thẳng sau chấn thương cả trong và sau thời gian nằm viện. Sảng được định nghĩa là tình trạng lú lẫn đột ngột và nghiêm trọng với sự thay đổi nhanh chóng chức năng não xảy ra trong bệnh lý thể chất hoặc tinh thần. Có bốn lĩnh vực đặc trưng: rối loạn ý thức, thay đổi nhận thức, diễn tiến trong thời gian ngắn và dao động theo thời gian. Người bệnh có thể có sảng tăng động với kích động và lú lẫn, hoặc sảng giảm động khi họ có vẻ thu mình và không phản ứng. Các biện pháp điều trị không dùng thuốc cho sảng bao gồm định hướng lại người bệnh thường xuyên, giảm tiếng ồn, kích thích nhận thức, sử dụng dụng cụ hỗ trợ thị giác và thính giác, âm nhạc, cung cấp đủ nước và vận động sớm. Điều trị bằng thuốc bao gồm sử dụng haloperidol liều thấp hoặc risperidone liều thấp, tránh benzodiazepine và sử dụng các thuốc chủ vận alpha-2 như clonidine hoặc dexmedetomidine. Nên giảm thiểu việc sử dụng thuốc an thần và giảm đau, điều chỉnh bằng cách đánh giá thường xuyên (ví dụ: thang điểm RASS – Thang đánh giá an thần kích động Richmond) để đảm bảo sự thoải mái của người bệnh, mức độ tỉnh táo thích hợp, nhưng không an thần quá mức. Đây là chiến lược phù hợp hơn so với việc ngừng thuốc an thần hàng ngày.

Suy giảm nhận thức, mệt mỏi, yếu cơ và bệnh thần kinh ngoại biên có thể kéo dài và nghiêm trọng. Hiện nay, ngày càng chú trọng vào việc tăng cường phục hồi chức năng sau ICU, quá trình này nên bắt đầu ngay khi người bệnh còn trong ICU.

ĐỊNH HƯỚNG TƯƠNG LAI

Các thử nghiệm lâm sàng về nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng đã bị cản trở nghiêm trọng bởi quan điểm “một kích cỡ phù hợp cho tất cả” trước đây và đặc điểm không rõ ràng của quần thể người bệnh. Nhận thức ngày càng tăng về các nhóm kiểu hình sinh học khác nhau cho thấy việc điều trị nên được cá thể hóa cho từng người bệnh và điều chỉnh theo thời gian. Nồng độ tuần hoàn quá mức gây hại của các chất trung gian và hormone nên được giảm thiểu. Tuy nhiên, can thiệp không nên quá mạnh tay, tránh loại bỏ các tác dụng bảo vệ tiềm tàng. Tương tự, khi chức năng miễn dịch hoặc hoạt động hormone suy giảm có thể được tăng cường một cách hữu ích ở một số người bệnh, điều này nên được điều chỉnh đến mức bảo vệ nhưng an toàn.

Điều này đòi hỏi các phương tiện chẩn đoán nhanh, lý tưởng là tại giường bệnh, để xác định chính xác sự hiện diện của nhiễm trùng và những người bệnh có nguy cơ nhiễm trùng huyết trước khi xuất hiện sự xấu đi lâm sàng rõ ràng. Các thuật toán học máy cũng có thể hữu ích trong việc này. Ngoài ra, cần có các dấu ấn sinh học điều trị để xác định người bệnh phù hợp cho một can thiệp cụ thể và để tối ưu hóa liều lượng và thời gian điều trị.

Điều chỉnh chuyển hóa và năng lượng sinh học có thể chứng minh hữu ích về mặt lâm sàng, nhưng một lần nữa, thời điểm là yếu tố then chốt. Nếu giả thuyết cho rằng suy cơ quan đại diện cho một sự ngưng hoạt động chuyển hóa có tính thích ứng là đúng, thì chuyển hóa không nên được kích hoạt lại quá sớm. Mặt khác, kích hoạt lại đúng thời điểm có thể tạo điều kiện thuận lợi cho phục hồi chức năng ở người bệnh nặng bằng cách đẩy nhanh sự phục hồi thể chất và tâm lý.

Cần tiếp tục nghiên cứu về tỷ lệ lợi ích-nguy cơ của nhiều biện pháp can thiệp hiện tại. Những tiến bộ chính trong kết quả điều trị ở hồi sức tích cực liên quan đến việc giảm tác hại do điều trị, cho dù là cải thiện cân bằng dịch, giảm tổn thương do áp lực, giảm lượng calories nạp vào, giảm an thần và những yếu tố tương tự. Tối ưu hóa sử dụng kháng sinh và đảm bảo kiểm soát ổ nhiễm hiệu quả là những vấn đề lớn cần được giải quyết.

Cuối cùng, cần áp dụng cách tiếp cận toàn diện hơn đối với người bệnh nhiễm trùng huyết, bệnh nặng. Họ đang trải qua stress sinh lý, dược lý và tâm lý nghiêm trọng, điều này ảnh hưởng không chỉ đến cách họ đối phó với bệnh tật mà còn đến cách họ quản lý quá trình phục hồi.

KẾT LUẬN

Nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng vẫn là nguyên nhân phổ biến gây tử vong và bệnh tật, đồng thời tiếp tục là biến chứng của các thủ thuật phẫu thuật. Trong vài thập kỷ qua, ít biện pháp can thiệp đã tạo ra tác động đáng kể đến tỷ lệ tử vong ngoài việc nhận biết kịp thời, hồi sức thích hợp, kiểm soát nhiễm trùng và tránh tác hại do điều trị. Phương pháp y học cá thể hóa có khả năng mang lại kết quả cải thiện cho các chiến lược điều trị đa dạng đang được xem xét. Hiểu biết tốt hơn về các cơ chế cơ bản, bao gồm đánh giá cao hơn về những thay đổi thích ứng và không thích ứng, cũng sẽ tập trung nỗ lực vào các chiến lược có nhiều khả năng thành công hơn. Điều này càng trở nên phù hợp hơn khi nhận ra rằng nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng là các hội chứng bao trùm nhiều kiểu hình sinh học khác nhau dựa trên đặc điểm của vật chủ, vi sinh vật xâm nhập và vị trí xâm nhập, và những đặc điểm này thay đổi theo thời gian.

HẾT CHƯƠNG 38.

Bảng chú giải thuật ngữ Y học Anh Việt – Chương 38.