Sổ tay Lâm sàng Tiết niệu Penn, Ấn bản thứ 3. CHƯƠNG 19. XẠ TRỊ

Sổ tay Lâm sàng Tiết niệu Penn, Ấn bản thứ 3
Penn Clinical Manual of Urology Third Edition – (C) 2025 Nhà Xuất Bản ELSEVIER
Biên tập: Thomas J. Guzzo, Robert C. Kovell, Justin B. Ziemba, Dana A. Weiss, Alan J. Wein
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Ts.Bs. Lê Huy Ngọc, Ts.Bs. Lê Nhật Huy, BSCKII. Trần Trung Kiên

CHƯƠNG 19. XẠ TRỊ

Radiation therapy
Michael J. LaRiviere, MD; Neha Vapiwala, MD
Penn Clinical Manual of Urology, CHAPTER 19, 704-734.e5

Trong bối cảnh khả năng kiểm soát bệnh xuất sắc đạt được nhờ sự đa dạng của các phương thức điều trị khác nhau, vai trò tối ưu của xạ trị trong việc quản lý triệt căn và giảm nhẹ các bệnh lý ác tính đường tiết niệu sinh dục là một trong những chủ đề nổi bật trong ung thư học lâm sàng. Xạ trị có thể được sử dụng đơn độc như một phương pháp điều trị triệt căn cho một số loại ung thư, như một phương pháp hỗ trợ sau phẫu thuật, hoặc kết hợp với liệu pháp toàn thân hay hóa trị liệu khác. Nó cũng được sử dụng như một liệu pháp tại chỗ cứu vớt (salvage therapy) cho trường hợp bệnh tái phát trong bối cảnh hậu phẫu hoặc như một liệu pháp giảm nhẹ để làm dịu các triệu chứng ở người bệnh mắc bệnh giai đoạn tiến xa hoặc di căn. Sự tiến bộ nhanh chóng không ngừng của công nghệ xạ trị không chỉ cung cấp các công cụ mới để cải thiện hơn nữa chỉ số điều trị mà còn đặt ra những câu hỏi quan trọng về việc sử dụng nó. Việc ứng dụng xạ trị phù hợp đòi hỏi kiến thức về cơ chế và kỹ thuật để hiểu đầy đủ tiềm năng cũng như các hạn chế của phương thức này.

Tia X, tia gamma, electron và proton là các loại năng lượng điện từ được sử dụng để điều trị ung thư. Được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1895 bởi Wilhelm Röntgen, tia X nhanh chóng được đưa vào sử dụng để điều trị bệnh ác tính. Vào tháng 3 năm 1896, Emil Grubbe, một sinh viên y khoa 21 tuổi, đã chiếu xạ thành ngực của một người phụ nữ bị ung thư vú tái phát và là người đầu tiên ghi nhận phản ứng tại chỗ với xạ trị. Vào đầu những năm 1900 với sự phát hiện ra radium, các khối u được cấy ghép bằng các dây vàng chứa radium để thực hiện xạ trị khu trú hơn. Nhiều thập kỷ sau, với sự ra đời của máy gia tốc tuyến tính, máy gia tốc hạt (cyclotrons) và các thuật toán máy tính phức tạp, liều bức xạ có thể được tạo hình phù hợp và thích ứng để “ôm lấy” cấu trúc mục tiêu và tính toán đến sự chuyển động bên trong cơ thể, tất cả trong khi vẫn tránh được các mô lành quan trọng. Một số dạng bức xạ thậm chí có thể được thiết kế để dừng lại chính xác tại một điểm nhỏ.

Vật Lý

Tia gamma là bức xạ được tạo ra bởi sự phân rã của các đồng vị phóng xạ, có thể là tự nhiên hoặc nhân tạo, trong khi tia X, hay photon, được tạo ra nhân tạo khi các hạt tích điện va vào một mục tiêu. Photon thường được tạo ra trong một máy gia tốc tuyến tính, trong đó các electron được gia tốc để va vào một mục tiêu vonfram để phát ra các photon. Khi mục tiêu vonfram đó được loại bỏ khỏi đường đi của chùm tia, các chùm electron được tạo ra; các bộ áp dụng (applicators) dạng phễu và bộ chuẩn trực (collimators) có thể được đưa vào để giúp định hình chùm tia. Tia gamma có năng lượng xác định rõ ràng đặc trưng cho đồng vị phát ra chúng, trong khi tia X có phổ rộng hơn được xác định bởi năng lượng của máy tạo ra chúng. Proton là các hạt tích điện nặng được gia tốc để va vào một mục tiêu và giải phóng năng lượng của chúng tại một điểm cụ thể trong mô. Liều bức xạ đưa vào cơ thể được biểu thị bằng Gray (Gy) hoặc đối với proton là Gy (hiệu quả sinh học tương đối), viết tắt là Gy(RBE).

Đối với photon, năng lượng của bức xạ điện từ quyết định khả năng xuyên thấu mô của bức xạ, với năng lượng cao hơn cho phép xuyên thấu sâu hơn. Năng lượng cao hơn phân tán liều bức xạ của chúng theo hướng tới nhiều hơn. Trong các máy năng lượng cao, liều tối đa được hấp thụ bên dưới bề mặt da. Vì lý do này, một máy năng lượng thấp hoạt động ở năng lượng đỉnh 140.000 V sẽ thích hợp hơn trong việc điều trị các khối u nông như ung thư da vì liều tối đa được hấp thụ tại da, và liều giảm theo cấp số nhân xuống dưới 25% liều tối đa ở độ sâu 4 cm. Đối với các khối u nằm sâu hơn trong cơ thể, chùm tia xuyên thấu mạnh hơn từ máy gia tốc tuyến tính, chẳng hạn như máy hoạt động ở năng lượng đỉnh 10 đến 15 triệu volt (10–15 MV) là thích hợp hơn. Một chùm tia 15 MV giải phóng năng lượng tối đa của nó ở độ sâu 2,8 cm và vẫn có thể cung cấp 50% liều tối đa ở độ sâu 20 cm. Không giống như các photon năng lượng cao hơn, electron giải phóng liều tối đa tại hoặc gần bề mặt, xuyên thấu đến một độ sâu có thể dự đoán được với liều tương đối ổn định, và sau đó giảm nhanh chóng. Mặt khác, proton giải phóng năng lượng của chúng ở cuối đỉnh Bragg. Giống như photon, khả năng xuyên thấu sâu hơn vào cơ thể của chùm proton phụ thuộc vào năng lượng của nó. Tuy nhiên, sự khác biệt chính nằm ở liều thoát (exit dose). Vì photon tiếp tục giải phóng năng lượng trên một quãng đường đi, các mô nằm sau mục tiêu cũng sẽ nhận liều từ sự chiếu xạ photon.

Vì gần như toàn bộ năng lượng trong proton được giải phóng ở cuối đỉnh Bragg, hầu như không có liều nào được đưa đến các mô nằm sau điểm đó.

Trong một số tình huống, việc đưa bức xạ đến khối u từ một nguồn bên trong là thích hợp hơn. Kỹ thuật này được gọi là xạ trị áp sát (brachytherapy), nghĩa là trị liệu khoảng cách ngắn. Liều bức xạ được xác định bởi khả năng xuyên thấu mô của bức xạ và khoảng cách từ nguồn bức xạ. Giống như ánh sáng khả kiến, cường độ bức xạ giảm theo tỷ lệ thuận với bình phương khoảng cách từ nguồn (1/d²). Vì việc tăng gấp đôi khoảng cách từ nguồn bức xạ sẽ làm giảm cường độ đi 75% và tăng gấp ba khoảng cách sẽ làm giảm cường độ đi 89%, nên việc đặt nguồn bức xạ bên trong khối u là hợp lý để giảm thiểu liều đưa đến các mô lành xung quanh.

Các đồng vị phóng xạ tạo ra bức xạ với suất liều giảm dần theo thời gian, một quá trình được gọi là phân rã phóng xạ. Mỗi đồng vị có một chu kỳ bán rã, được định nghĩa là thời gian cần thiết để suất liều giảm đi 50%. Tùy thuộc vào chu kỳ bán rã, một số đồng vị nhất định được sử dụng cho xạ trị áp sát suất liều cao (High-Dose Rate – HDR) hoặc xạ trị áp sát suất liều thấp (Low-Dose Rate – LDR). Đối với HDR, một bộ áp dụng hoặc ống thông (catheter) được đưa vào cấu trúc mục tiêu, và đồng vị phóng xạ được đưa vào trong một khoảng thời gian cụ thể (thường là vài phút) và sau đó được lấy ra. Quy trình có thể được lặp lại thường xuyên nếu cần để cung cấp đủ tổng liều. Trong LDR, đồng vị được để trong bộ áp dụng trong vài giờ đến vài ngày hoặc có thể được cấy trực tiếp vào cơ quan mục tiêu và để lại đó vĩnh viễn.

Sinh Học Phóng Xạ

Bức xạ gây ra các tác động trong mô bằng cách tạo ra sự ion hóa bên trong tế bào. Mục tiêu trong các tế bào là phân tử DNA, và sự ion hóa sẽ tạo ra các đứt gãy trong chuỗi DNA. Các tế bào khỏe mạnh, không ác tính có thể sửa chữa tổn thương này nếu nó giới hạn ở một chuỗi đơn vì chuỗi đối diện đóng vai trò là khuôn mẫu để sửa chữa. Tuy nhiên, nếu hai đứt gãy chuỗi xảy ra trên các chuỗi đối diện ở gần nhau, hai đầu của nhiễm sắc thể có thể trôi dạt ra xa nhau. Các nhiễm sắc thể bị phân mảnh này có thể dính vào các nhiễm sắc thể khác hoặc chúng có thể phân loại ngẫu nhiên khi tế bào phân chia, dẫn đến các tế bào con bị thiếu các đoạn DNA quan trọng hoặc có các bản sao dư thừa và không được kiểm soát của các gen khác, bất kỳ điều nào trong số đó cũng có thể gây tử vong cho tế bào. Do đó, các tế bào bị tổn thương được quan sát thấy sẽ trải qua cái chết do phân bào (mitotic death); tác dụng gây chết của bức xạ không biểu hiện cho đến khi tế bào nhân lên.

Nghiên cứu sinh học phóng xạ đang diễn ra để xác định các yếu tố ảnh hưởng đến sự sống còn của tế bào và các phương pháp để tăng cường chọn lọc tác động của bức xạ lên tế bào khối u. Phương pháp dễ nhất để thử nghiệm tác động của bức xạ là đưa một liều bức xạ vào một hỗn dịch tế bào đơn lẻ và sau đó đo tỷ lệ phần trăm tế bào sống sót. Kỹ thuật này sử dụng một hỗn dịch với nồng độ tế bào đã biết. Một mẫu được đặt trên đĩa nuôi cấy và các khuẩn lạc được đếm. Đồng thời, một mẫu có kích thước tương tự được chiếu xạ và nuôi cấy, và số lượng khuẩn lạc được đếm. Tỷ lệ số lượng khuẩn lạc phát triển trên hai đĩa là phân suất sống sót.

Vì một Gy đại diện cho một lượng năng lượng cụ thể được truyền đến mô, về lý thuyết, mỗi Gy nên có tác động vật lý tương đương lên tế bào. Tuy nhiên, hiệu quả sinh học đối với Gy đầu tiên thấp hơn so với Gy thứ 101, cho thấy các tế bào có khả năng tích lũy một lượng tổn thương nhất định không gây chết. Thú vị là, nếu liều bức xạ được chia nhỏ và đưa vào qua nhiều phân liều (fractions) với thời gian giữa các phân liều để tế bào sửa chữa tổn thương, mỗi phân liều bức xạ sẽ tiêu diệt cùng một tỷ lệ các tế bào sống sót. Nếu các tế bào được phép sửa chữa hoàn toàn tổn thương từ liều đầu tiên, liều bức xạ thứ hai sẽ có tác động tương tự lên các tế bào sống sót như thể chúng chưa từng được chiếu xạ lần đầu. Hiệu ứng này chứng minh tầm quan trọng của các đợt điều trị bức xạ không bị gián đoạn. Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy các tế bào bình thường sửa chữa tổn thương do bức xạ hiệu quả hơn các tế bào khối u, và những nỗ lực đưa vào hai liều bức xạ mỗi ngày, được gọi là tăng phân liều (hyperfractionation), có thể làm tăng hiệu quả điều trị.

Oxy được biết là làm tăng cường tác động của bức xạ cả in vivo và in vitro. Các tế bào nhạy cảm hơn khi được chiếu xạ trong điều kiện có oxy so với khi chúng bị thiếu oxy (hypoxic). Các mô bình thường luôn được cung cấp oxy, nhưng các phép đo thực nghiệm trong các khối u đã cho thấy các tế bào này xếp chồng lên nhau quanh một mao mạch và tiêu thụ oxy có sẵn, hạn chế sự khuếch tán vào các mô sâu hơn. Kịch bản này dẫn đến các tế bào được cung cấp oxy tốt, tương đối nhạy cảm nằm liền kề với mao mạch và vật liệu hoại tử ở khoảng cách xa mao mạch. Giữa hai khu vực này là một vùng các tế bào còn sống nhưng thiếu oxy, kháng lại bức xạ hơn. Các nghiên cứu in vitro cho thấy các tế bào thiếu oxy cần lượng bức xạ gấp 1,5 đến 3 lần để đạt được cùng mức độ tiêu diệt tế bào.

Những nỗ lực hiện tại đang được thực hiện để phát triển các chất hoạt động giống như oxy trong tế bào nhưng không được chuyển hóa như oxy. Lý tưởng nhất, các chất này sẽ giúp giải quyết vấn đề tế bào khối u thiếu oxy mà không ảnh hưởng đến độ nhạy cảm của các tế bào bình thường. Công trình in vitro cho thấy các hợp chất này, được gọi là chất làm tăng nhạy cảm phóng xạ (radiosensitizers), làm cho các tế bào khối u thiếu oxy nhạy cảm hơn với tác động của bức xạ. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng bị hạn chế bởi độc tính. Tương tự, những nỗ lực phát triển các loại thuốc bảo vệ tế bào bình thường khỏi tác động của bức xạ đang được tiến hành. Mặc dù các thử nghiệm này cũng chưa cho thấy lợi ích in vivo, những nỗ lực vẫn tiếp tục để phát triển một thế hệ chất tăng nhạy cảm và chất bảo vệ mới. Quan trọng hơn, hóa trị và liệu pháp nội tiết tố đã được quan sát thấy có ảnh hưởng đến độ nhạy cảm của khối u in vivo, và các tác nhân này tạo thành cơ sở của nhiều thử nghiệm đa mô thức hiện nay.

Lập Kế Hoạch Điều Trị

Việc cung cấp bức xạ đến một khối u đòi hỏi bác sĩ phải thực hiện năm chức năng: (1) xác định và định vị các cấu trúc cần điều trị, (2) xác định các cấu trúc lân cận cần được bảo vệ, (3) kê đơn liều bức xạ thích hợp cho khối u dựa trên kích thước và mô học của nó, (4) xem xét khả năng chịu đựng của mô trong mục tiêu có thể bị ảnh hưởng bởi điều trị, và (5) xem xét khả năng chịu đựng của các mô nằm giữa da và mục tiêu (thể tích đi qua – transit volume). Mặc dù là một vấn đề phức tạp nhưng có thể giải quyết được, hầu hết các tình huống lâm sàng đều đòi hỏi một số thỏa hiệp về một hoặc nhiều vấn đề. Bác sĩ lâm sàng phải chọn những thỏa hiệp giúp giảm thiểu tác động lên mô bình thường trong khi tối đa hóa xác suất kiểm soát khối u, được gọi là tỷ lệ điều trị (therapeutic ratio).

Thiết bị hiện đại và phần mềm máy tính cho phép thực hiện xạ trị không gian 3 chiều theo hình thái khối u (3D-CRT) và xạ trị điều biến liều (Intensity-Modulated Radiation Therapy – IMRT) tinh vi. Cả hai kỹ thuật này đã trở thành tiêu chuẩn chăm sóc tại hầu hết các trung tâm ung thư xạ trị. Người bệnh trải qua quy trình mô phỏng dựa trên Chụp cắt lớp vi tính (CLVT/CT), trong đó một loạt các hình ảnh trục được thu thập của mục tiêu và các cấu trúc quan trọng lân cận. Thường thì các hạt chỉ điểm (fiducial markers) được đặt trước khi mô phỏng vào cơ quan mục tiêu để cải thiện việc định vị mục tiêu trong quá trình điều trị. Mục tiêu hoặc các mục tiêu, tùy thuộc vào các khu vực khác có nguy cơ bị khối u xâm lấn, cấu trúc xương và các mô bình thường nhạy cảm, được xác định trên hình ảnh CLVT. Các máy điều trị ngày nay có thể cung cấp bức xạ từ nhiều góc độ khác nhau để định hình cường độ liều cụ thể bao quanh mục tiêu.