Sổ tay Lâm sàng Tiết niệu Penn, Ấn bản thứ 3. CHƯƠNG 25. PHÔI THAI HỌC VÀ CÁC KHÁC BIỆT TRONG PHÁT TRIỂN GIỚI TÍNH

Sổ tay Lâm sàng Tiết niệu Penn, Ấn bản thứ 3
Penn Clinical Manual of Urology Third Edition – (C) 2025 Nhà Xuất Bản ELSEVIER
Biên tập: Thomas J. Guzzo, Robert C. Kovell, Justin B. Ziemba, Dana A. Weiss, Alan J. Wein
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Ts.Bs. Lê Huy Ngọc, Ts.Bs. Lê Nhật Huy, BSCKII. Trần Trung Kiên

CHƯƠNG 25. PHÔI THAI HỌC VÀ CÁC KHÁC BIỆT TRONG PHÁT TRIỂN GIỚI TÍNH

Embryology and differences of sex development
Katherine M. Fischer, MD; Thomas F. Kolon, MD, MS
Penn Clinical Manual of Urology, CHAPTER 25, 879-914.e1

Sự phát triển giới tính ở người diễn ra theo một trình tự có tổ chức, bắt đầu từ giới tính nhiễm sắc thể được thiết lập ngay tại thời điểm thụ tinh. Giới tính nhiễm sắc thể chỉ đạo sự phát triển của các tuyến sinh dục chưa biệt hóa thành tinh hoàn hoặc buồng trứng, tạo nên giới tính tuyến sinh dục. Cuối cùng, giới tính kiểu hình là kết quả của sự biệt hóa các ống dẫn bên trong và bộ phận sinh dục ngoài dưới ảnh hưởng của các hormone tại chỗ và toàn thân cũng như các yếu tố phiên mã. Sự bất đồng giữa bất kỳ quy trình nào trong ba quy trình này (biệt hóa giới tính nhiễm sắc thể, tuyến sinh dục và kiểu hình) dẫn đến một tình trạng gọi là Khác biệt Phát triển Giới tính (Difference of Sex Development – DSD).

Thuật ngữ DSD đã thay thế thuật ngữ cũ là rối loạn liên giới tính (intersex disorder) sau khi một hội đồng bao gồm các chuyên gia, phụ huynh và các cá nhân bị ảnh hưởng bởi DSD đưa ra tuyên bố đồng thuận về việc quản lý các tình trạng này vào năm 2006, cũng như giới thiệu hệ thống danh pháp mới. Thuật ngữ DSD thay thế các từ ngữ trước đây như lưỡng giới (hermaphrodite), giả lưỡng giới (pseudohermaphrodite), mơ hồ và liên giới tính bằng một phân loại phụ dựa trên nhiễm sắc thể đồ (karyotype). Mục đích là để ghi nhận sự tiến bộ trong việc hiểu biết về cơ sở phân tử và di truyền của các chẩn đoán, đồng thời loại bỏ tối đa các hàm ý về giới tính và các thuật ngữ có thể mang tính miệt thị. Việc sử dụng một chẩn đoán cụ thể, nếu đã biết, luôn được ưu tiên hơn là chỉ tham chiếu đến nhiễm sắc thể đồ. Một số người vẫn thích thuật ngữ liên giới tính hơn. Chương này sẽ sử dụng thuật ngữ DSD xuyên suốt để đảm bảo tính nhất quán, nhưng cũng thừa nhận rằng thuật ngữ này có thể không được chấp nhận rộng rãi. Ngoài ra, vì lý do lịch sử, Tăng sản thượng thận bẩm sinh (Congenital Adrenal Hyperplasia – CAH) sẽ được thảo luận dưới tiêu đề 46XX với sự hiểu biết rằng nó được xem như một thực thể riêng biệt và không nằm trong nhóm DSD.

Chương này bắt đầu bằng phần tổng quan ngắn gọn về sự phát triển giới tính bình thường để cung cấp bối cảnh hiểu về DSD, sau đó đề cập đến các nguyên nhân phổ biến cũng như việc đánh giá và quản lý những người bệnh này. Chẩn đoán phân biệt đối với những người bệnh có biểu hiện bộ phận sinh dục mơ hồ là rất rộng và đôi khi có thể gây choáng ngợp. Sẽ rất hữu ích khi thực hiện quy trình chẩn đoán phân biệt một cách cẩn trọng và có phương pháp dựa trên các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm, vì nhiều chẩn đoán có thể được loại trừ theo cách này và trong hầu hết các trường hợp, nguyên nhân chính xác của DSD có thể được làm sáng tỏ (Hình 25.1).

Hình 25.1 – Sơ đồ quyết định đánh giá Tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH) và Khác biệt Phát triển Giới tính (DSD)

Phát Triển Giới Tính Bình Thường

Để hiểu được các dạng DSD khác nhau phát sinh như thế nào, việc nắm bắt tổng quan về sự phát triển giới tính bình thường trong tử cung là rất hữu ích. Biệt hóa giới tính là một quá trình phức tạp được điều hòa bởi hơn 50 gen khác nhau nằm trên cả nhiễm sắc thể giới tính (X và Y) cũng như các nhiễm sắc thể thường. Các gen này mã hóa một loạt các yếu tố phiên mã, hormone steroid và peptide của tuyến sinh dục cũng như các thụ thể mô (Hình 25.2).

Trong 6 tuần đầu phát triển, gờ sinh dục, tế bào mầm, ống dẫn bên trong và bộ phận sinh dục ngoài đều có tiềm năng lưỡng bội (bipotential) ở tất cả các phôi thai. Sau đó, dựa trên các ảnh hưởng di truyền, gờ sinh dục biệt hóa thành buồng trứng hoặc tinh hoàn và các tế bào mầm thành noãn bào hoặc tinh bào. SRY (gen vùng xác định giới tính trên nhiễm sắc thể Y) nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể Y và được gọi là yếu tố xác định tinh hoàn vì nó kích hoạt một chuỗi di truyền chỉ đạo sự phát triển của tuyến sinh dục lưỡng bội hướng về phía tinh hoàn, mặc dù các gen thượng nguồn (SF1, WT1) và hạ nguồn (DAX1, SOX9, Wnt4, AMH, homeobox) cũng tham gia vào quá trình này. Thời điểm chính xác khi điều này xảy ra chưa được biết rõ nhưng sự biệt hóa của các tế bào Sertoli xảy ra vào khoảng tuần thai thứ 6 đến thứ 7.

Các tế bào Sertoli mới biệt hóa sản xuất hormone kháng ống Müller (AMH), là một glycoprotein được mã hóa trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 19. AMH đóng vai trò quan trọng trong sự thoái triển của các cấu trúc ống Müller và hình thành các cấu trúc ống dẫn bên trong của ống Wolff (nam giới). Các tế bào Leydig biệt hóa muộn hơn một chút, vào khoảng tuần thai thứ 8 đến thứ 9, và sản xuất testosterone (T), một hormone khác cần thiết cho sự biệt hóa giới tính nam. Testosterone tác động cả tại chỗ và toàn thân để chỉ đạo sự phát triển giới tính nam và ở một số mô ngoại vi, bao gồm xoang niệu dục, testosterone được chuyển đổi thành dihydrotestosterone (DHT) bởi men 5α-reductase. DHT gắn kết với các thụ thể androgen với ái lực và độ ổn định lớn hơn testosterone, làm cho DHT trở thành androgen hoạt động trong các mô có chứa 5α-reductase.

Nếu không có SRY, buồng trứng bắt đầu phát triển thay vì tinh hoàn. Không giống như ở nam giới, chưa có gen nào được xác định là chỉ đạo sự phát triển buồng trứng theo cách mà SRY chỉ đạo sự phát triển tinh hoàn. Tuy nhiên, người ta không còn tin rằng biệt hóa nữ giới chỉ đơn thuần là một con đường “mặc định”. Có vẻ như cần phải có hai bản sao của ít nhất một locus trên nhiễm sắc thể X để buồng trứng phát triển bình thường, giải thích cho sự phát triển của các tuyến sinh dục dạng dải xơ (streak gonads) ở người bệnh mắc hội chứng Turner 45X. Quá trình tổng hợp estrogen bắt đầu ở phôi nữ ngay sau 8 tuần. Không giống như testosterone, estrogen không cần thiết cho sự biệt hóa nữ giới; tuy nhiên, nó có thể can thiệp vào quá trình biệt hóa nam giới.

Cho đến 8 tuần thai, đường niệu dục ở nam và nữ giống hệt nhau với sự hiện diện của cả hệ thống ống Wolff và ống Müller. Ở bào thai nam, việc sản xuất AMH bởi các tế bào Sertoli có tác dụng ức chế các ống Müller và việc sản xuất testosterone bởi các tế bào Leydig thúc đẩy sự phát triển của các ống Wolff thay thế. Các ống Wolff tạo nên các cấu trúc sinh sản bên trong của nam giới bao gồm mào tinh hoàn, ống dẫn tinh, túi tinh và ống phóng tinh. Cả hai tác động nội tiết này đều mang tính tại chỗ, giải thích cho sự đa dạng của các cấu trúc ống dẫn bên trong được thấy ở những người bệnh mắc DSD thể tinh hoàn – buồng trứng (ovotesticular DSD). Khi không có AMH và testosterone, các ống Wolff thoái triển ở nữ giới và các ống Müller tồn tại và phát triển thành đường sinh sản bên trong của nữ giới bao gồm vòi tử cung, tử cung và 2/3 trên của âm đạo.

Hình 25.2 – Các đặc điểm Di truyền của Khác biệt Phát triển Giới tính (DSD)

Khác với tác động tại chỗ của testosterone và AMH lên đường sinh sản bên trong, testosterone tác động toàn thân để dẫn đến sự nam hóa của bộ phận sinh dục ngoài, với sự chuyển đổi thành DHT đóng vai trò quan trọng trong quá trình này. Bắt đầu từ 10 tuần, testosterone và DHT kích thích sự dày lên và kéo dài của củ sinh dục để trở thành dương vật và sự hợp nhất của các nếp niệu đạo từ sau ra trước. Các gờ niệu dục di chuyển ra phía sau củ sinh dục và hợp nhất để trở thành bìu. Đến 12 đến 13 tuần, bộ phận sinh dục ngoài của nam giới đã hoàn thiện mặc dù sự phát triển của dương vật, và sự xuống bìu của tinh hoàn xảy ra trong ba tháng cuối thai kỳ dưới ảnh hưởng toàn thân của các androgen. Ở bào thai nữ, nếu không có testosterone tuần hoàn, củ sinh dục chỉ phát triển nhẹ để tạo thành âm vật, các gờ sinh dục bên trở thành môi lớn và các nếp niệu đạo trở thành môi bé.

Các Phân Loại DSD