Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5. PHẦN I. Chương 1. TỔNG QUAN VÀ CÁC NGUYÊN LÝ CỦA NỘI TIẾT HỌC NHI KHOA

Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc. PHẦN I: CÁC NGUYÊN LÝ VÀ PHƯƠNG PHÁP CỦA NỘI TIẾT HỌC NHI KHOA CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VÀ CÁC NGUYÊN LÝ CỦA NỘI TIẾT HỌC NHI KHOA Overview and Principles of Pediatric Endocrinology Mark A. Sperling Sperling Pediatric Endocrinology, 1, 1-8 BỐI CẢNH LỊCH SỬ Nội tiết học (Endocrinology) là một ngành khoa học nghiên cứu cách các tín hiệu hóa học do tế bào tiết ra điều hòa chức năng của các mô ở xa (nội tiết – endocrine) hoặc tại chỗ (cận tiết – paracrine), hoặc thậm chí là chức năng của chính chúng (tự tiết – autocrine), để tích hợp các quá trình sống còn như tăng trưởng, sinh sản và chuyển hóa (Hình 1.1). Ngành nội tiết học cổ điển bắt nguồn từ những quan sát lâm sàng cẩn thận, ví dụ như bệnh khổng lồ (gigantism) liên quan đến các khối u tuyến yên, hoặc những thay đổi đặc trưng của cơ thể mà ngày nay được gọi là Bệnh Cushing (Cushing disease), cũng liên quan đến các khối u tuyến yên; mô học cho thấy tình trạng đầu tiên có thể là kết quả của một sản phẩm do “tế bào ưa acid” tạo ra, trong khi tình trạng sau liên quan đến sự mở rộng của “tế bào ưa base”. Các sản phẩm của những tế bào ưa acid hoặc ưa base này phải đi qua dòng máu để đến các mục tiêu ở xa và thường là nhiều mục tiêu. Do đó, đây là những chất tiết bên trong (“nội tiết”), không giống như các chất hóa học được tiết vào các ống dẫn đến một mô mục tiêu, ví dụ, tuyến nước bọt vào má; enzyme tuyến tụy vào tá tràng (“ngoại tiết” – exocrine). Bệnh Cushing có liên quan đến phì đại vỏ thượng thận và một số khối u của mô vỏ thượng thận cũng có các đặc điểm tương tự Bệnh Cushing. Do đó, người ta dễ dàng đưa ra giả thuyết rằng tuyến yên tiết ra một chất ảnh hưởng đến tuyến thượng thận và chức năng của nó; chất này được đặt tên là hormone vỏ thượng thận (adrenocorticotrophic hormone, ACTH) và người ta suy luận rằng các đặc điểm của bệnh/hội chứng Cushing là kết quả của một hoặc nhiều sản phẩm từ tuyến thượng thận. Sự phá hủy mô thượng thận do bệnh lao hoặc khối u đã được Thomas Addison xác định vào năm 1855 và việc điều trị bệnh này bằng các chiết xuất tuyến thượng thận, mang lại sự cải thiện rõ rệt, lần đầu tiên được William Osler thực hiện vào năm 1896. Tuy nhiên, việc tinh chế các “chất tiết bên trong” này chỉ thực sự bắt đầu vào đầu thế kỷ 20 với thành công ngoạn mục, như được Tiến sĩ Delbert Fisher đánh giá. Trong quý đầu tiên của thế kỷ 20, epinephrine, thyroxine, insulin, và hormone tuyến cận giáp (parathyroid hormone) đã được tinh chế, tiếp theo là việc tinh chế các steroid sinh dục (sex steroids) từ buồng trứng và tinh hoàn, cũng như các gonadotropin của tuyến yên và nhau thai kích thích tuyến sinh dục tiết ra steroid sinh dục. Những quá trình tinh chế này đòi hỏi các phương pháp hóa học công phu và việc làm sáng tỏ hoặc đo lường chức năng của chúng yêu cầu các thử nghiệm sinh học (bioassays) tốn kém và cồng kềnh. Ví dụ, việc xác định hiệu lực của insulin, được phát hiện vào năm 1921, đòi hỏi phải sử dụng thỏ; định nghĩa 1 đơn vị quốc tế (international unit, IU) insulin được ấn định là lượng insulin làm giảm đường huyết của một con thỏ khỏe mạnh nặng 2kg, nhịn ăn trong 24 giờ, xuống còn 45 mg/dL hoặc thấp hơn, trong vòng 5 giờ sau khi tiêm. Rõ ràng, những ước tính hiệu lực như vậy phản ánh sự thô sơ tương đối của quá trình tinh chế; insulin người tái tổ hợp (recombinant human insulin) tinh khiết ngày nay có hiệu lực khoảng 29 IU/mg, trong khi hiệu lực của insulin lợn vào đầu những năm 1980 là khoảng 23 IU/mg và có thể thấp hơn vào buổi bình minh của liệu pháp insulin cho bệnh đái tháo đường. Thử nghiệm sinh học trên các chế phẩm insulin người tinh khiết đã bị loại bỏ; độ tinh khiết của insulin người cho phép insulin hiện nay được tiêu chuẩn hóa là “một đơn vị quốc tế insulin (1 IU) được định nghĩa là tương đương sinh học của 34,7 µg insulin tinh thể tinh khiết”. Cần lưu ý rằng 1 IU đối với insulin không phải là một phần của Hệ thống Đơn vị Quốc tế của hệ mét hiện đại, mà là Đơn vị Quốc tế trong dược học được định nghĩa bởi Ủy ban Chuyên gia về Tiêu chuẩn hóa Sinh học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO). Ngoài tính chất cồng kềnh, sự thiếu nhạy của các thử nghiệm sinh học ban đầu đã cản trở khả năng đo lường insulin trong máu bình thường hoặc các dịch sinh học khác; những cải tiến, chẳng hạn như đo lường sự tích hợp của glucose được đánh dấu vào miếng mỡ hoặc cơ hoành của chuột, chỉ là một sự cải thiện gia tăng. Tương tự, hormone tăng trưởng (growth hormone, GH), được phân lập vào năm 1944, ban đầu được thử nghiệm sinh học bằng khả năng làm tăng chiều rộng của đĩa sụn tăng trưởng xương chày ở chuột, sau một thời gian tiêm xác định, và bằng cách so sánh mẫu chưa biết với một đáp ứng liều của các nồng độ đã biết được tiêm in vivo. Các nỗ lực cải thiện độ nhạy và độ đặc hiệu đã dẫn đến giả thuyết yếu tố sulfat hóa-somatomedin (sulfation factor-somatomedin hypothesis) (Hình 1.2), trong đó người ta cho rằng GH dẫn đến việc tạo ra một chất thứ hai, có nguồn gốc từ gan, làm trung gian cho các tác dụng thúc đẩy tăng trưởng (hướng tăng trưởng) và do đó được đặt tên là somatomedin. Các nghiên cứu sau đó đã chứng minh rằng chất somatomedin này giống hệt với một yếu tố trong huyết thanh có các đặc tính giống insulin in vitro, và tác dụng giống insulin này vẫn được giữ lại ngay cả sau khi tất cả insulin đã bị “dập tắt” bởi một lượng dư kháng thể đặc hiệu cho insulin. Sự hội tụ của hai con đường này cuối cùng đã dẫn đến việc phát hiện ra yếu tố mà ngày nay được gọi là yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF)-1 (insulin-like growth factor (IGF)-1) và sau đó là IGF-2 và một họ các protein gắn kết hoạt động như các chất mang hormone trong huyết thanh nhưng cũng có các đặc tính sinh học riêng, qua đó các hoạt động của IGF được trung gian và điều chỉnh. Mặc dù có những hạn chế về thử nghiệm sinh học ban đầu này, sự tò mò khoa học về các chất hóa học điều chỉnh các chức năng đa dạng như huyết áp (epinephrine, cortisol), chuyển hóa nước (arginine vasopressin, cortisol), tăng trưởng (GH, steroid sinh dục, hormone tuyến giáp), glucose (insulin, cortisol), và sinh sản (steroid sinh dục, hormone kích thích nang trứng (FSH) – follicle-stimulating hormone, hormone hoàng thể hóa (LH) – luteinizing hormone), đã thúc đẩy sự hình thành các hiệp hội y khoa tập trung vào các bệnh nội tiết. Như được trình bày chi tiết trong bài báo của Fisher, từ đó các khía cạnh lịch sử sau đây được trích dẫn, Hiệp hội Nghiên cứu các chất tiết bên trong được thành lập vào năm 1918 tại Hoa Kỳ và được đổi tên thành Hiệp hội Nội tiết vào năm 1952. Nội tiết học Nhi khoa chỉ bắt đầu như một chuyên khoa sâu vào những năm 1940 với việc thành lập các phòng khám nội tiết tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts và tại Johns Hopkins. Các chương trình này đã thu hút các học viên sau tiến sĩ, những người sau đó đã thành lập các đơn vị nội tiết nhi khoa của riêng mình trong sự phát triển bùng nổ của các trung tâm y tế học thuật trong những năm 1950 và 1960. Tại Hoa Kỳ, Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa, ban đầu được đặt tên là Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa Lawson Wilkins (LWPES), được thành lập vào năm 1972 và được Hội đồng Nhi khoa Hoa Kỳ công nhận là một chuyên khoa sâu, với kỳ thi chứng chỉ đầu tiên vào năm 1978; ngày nay có hơn 1000 bác sĩ nội tiết nhi khoa được chứng nhận tại Hoa Kỳ. Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa Châu Âu được thành lập vào năm 1966, tiếp theo là Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa Nhật Bản vào năm 1967 và Nhóm Nội tiết Nhi khoa Anh vào năm 1972, tất cả đều ra đời trước LWPES ở Hoa Kỳ. Một số nhóm nội tiết nhi khoa khu vực khác đã được thành lập, bao gồm Nhóm Nội tiết Nhi khoa Úc, Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa Mỹ Latinh, và Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa Châu Á Thái Bình Dương. Tất cả các nhóm này hiện nay họp chung 4 năm một lần tại một Đại hội Nội tiết Nhi khoa Quốc tế. Hình 1.1 Tín hiệu tế bào. Các tín hiệu hóa học được tổng hợp và tiết ra bởi các tế bào, có thể được giải phóng vào dòng máu để phân phối đến các tế bào mục tiêu có khả năng đáp ứng đặc hiệu với tín hiệu. Những chất hóa học lưu thông trong máu này tạo thành các tín hiệu nội tiết cổ điển, còn được gọi là “chất tiết bên trong”, để phân biệt chúng với các chất hóa học được tiết vào một ống dẫn trực tiếp đến một cơ quan khác (ví dụ, các enzyme tuyến tụy đến tá tràng qua ống tụy [“ngoại tiết”]). Tuy nhiên, cùng một tế bào có thể giải phóng chất hóa học sau đó ảnh hưởng đến các tế bào lân cận mà không cần đi qua dòng máu (đây được gọi là tác dụng cận tiết) hoặc tác động lên một thụ thể trên bề mặt của chính nó để điều chỉnh các chức năng của chính tế bào (tự tiết). TÁC ĐỘNG CỦA CÁC XÉT NGHIỆM HORMONE VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ Hai khám phá đã cách mạng hóa lĩnh vực nội tiết học và dẫn đến một sự bùng nổ kiến thức cơ bản cũng như kiến thức điều trị có liên quan đến lâm sàng trong nửa sau của thế kỷ 20. Đầu tiên là sự phát triển của xét nghiệm miễn dịch phóng xạ (radioimmunoassay) bởi Yalow và Berson, được báo cáo cho insulin vào năm 1960. Đây là một phương pháp để đo lường nồng độ thấp của một hormone, chỉ sử dụng từ 10 đến 50 µL dịch sinh học một cách chính xác, có thể lặp lại, với độ chính xác và độ nhạy đủ cho các nghiên cứu in vivo ở người hoặc các loài khác, cũng như các nghiên cứu in vitro, chẳng hạn như sự điều hòa bài tiết insulin bởi các chất dinh dưỡng, hormone, ion và các tác nhân dược lý ở động vật nguyên vẹn, bao gồm cả con người, in vivo, hoặc trong tuyến tụy được tưới máu cô lập, hoặc trong các tiểu đảo tụy cô lập. Tiếp theo đó là sự phát triển nhanh chóng của các xét nghiệm cho các hormone khác nhau và một sự bùng nổ khám phá, bao gồm sự phân biệt giữa thiếu hụt insulin tuyệt đối và tương đối là sự khác biệt giữa đái tháo đường “tuổi vị thành niên” và “tuổi trưởng thành” mà ngày nay được gọi tương ứng là Đái tháo đường Tuýp 1 và Đái tháo đường Tuýp 2, sự điều hòa bài tiết GH ở những người bình thường ở các độ tuổi khác nhau và trong các rối loạn tăng trưởng lâm sàng, những thay đổi trong chức năng tuyến giáp khi sinh và khả năng sàng lọc suy giáp sơ sinh (neonatal hypothyroidism), và những thay đổi trong gonadotropin và hormone sinh dục trong quá trình dậy thì bình thường và bất thường và sau này trong quá trình lão hóa. Việc phát hiện và tinh chế các hormone giải phóng vùng dưới đồi (hypothalamic-releasing hormones) cho hormone kích thích tuyến giáp (TSH) (thyroid-stimulating hormone), FSH/LH, GH, và ACTH đã trở nên khả thi nhờ các xét nghiệm chính xác này sử dụng các tế bào tuyến yên (của chuột), được tưới máu bằng các phân đoạn protein có nguồn gốc từ…