Sử dụng kháng đông ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn: Từ hướng dẫn đến thực hành lâm sàng

BS. Nguyễn Thị Lệ Trang

BS. Nguyễn Thanh Hiền

1. đặt vấn đề:

Tỷ lệ rung nhĩ (RN) trong dân số chung là 1% và tăng dần theo tuổi, trong khi tỷ lệ RN ở bệnh nhân (BN)mắc bệnh thận mạn tính (CKD) giai đoạn cuối đang điều trị thay thế thận cao hơn nhiều dao động từ 7%-27%^25,26.

               BN mắc CKDcó hai nguy cơ cùng lúc đó là rất dễ bịthành lập huyết khối và kèm theo nguy cơ xuất huyết cao. Do đó khi điều trị thuốc chống huyết khối, không giống như dân số nói chung có chức năng thận bình thường, ở những BN này có thể có cả tác dụng có lợi và cả tác dụng bất lợi. Những BNCKD có nguy cơ bị biến cố huyết khối đã làm tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và bệnh huyết khối tĩnh mạch. Các biến cố huyết khối động mạch bao gồm bệnh mạch máu não, nhồi máu cơ tim và bệnh động mạch ngoại biên (PAD), trong khi huyết khối tĩnh mạch có thể liên quan đến huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi, huyết khốitừ các catheter ngoại biên và trung tâm^3,4.Ngoài ra, đã có báo cáo về huyết khối tĩnh mạch không chỉ giới hạn ở CKD nặng mà còn cả giai đoạn 1-3 của CKD với sự hiện diện của albumin niệu. Huyết khối tĩnh mạch có nguy cơ liên quan đến albumin niệu hơn là suy giảm tốc độ lọc cầu thận (GFR), cho thấy sự phổ biến của biến chứng này ở BN CKD¹⁶.

               Nhiều nghiên cứu đã cho thấy mức eGFR thấp và tăng albumin niệu dẫn đến tăng nguy cơ biến cố bệnh tim mạch (CVD). Đột tử do tim trên BN CKD giai đoạn 3 cao hơn 2 lần, giai đoạn 4 là 3 lần so với BN có chức năng thận bình thường. Nguy cơ suy tim sung huyết tiến triển (CHF), RN, đột quỵ, bệnh mạch vành (CAD), PADtăng 2 lần đối với BN có eGFR< 60ml/ph. Nghiên cứu sổ bộ gần đây cho thấy suy giảm chức năng thận có thể xem làm một yếu tố nguy cơ độc lập cho việc tiến triển CVD^4,5.

Đã có rất nhiều nghiên cứu và các hướng dẫn điều trị kháng đông để phòng ngừa biến cố thuyên tắc đột quỵ ở BN RN có chức năng thận bình thường,trái lại vấn đề điều trị kháng đông ở BNRN với chức năng thận giảm thì hiện có rất ít bằng chứng và các hướng dẫn cụ thể. Chỉ khoảng 1/3 BN thận nhân tạo (TNT) kèm RN được điều trị với warfarin để dự phòng đột quỵ.Sự xuất hiện của các thuốc kháng đông đường uống mới là một thuận lợi trong điều trị vì có thể tăng cường lợi ích và giảm thiểu đáng kể các tác dụng phụ về chảy máu. Do đó chúng tôi viết bài này để giúp các bác sỹ lâm sàng có thể hiểu rõ cơ chế tác động cũng như biết cách cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ trong sử dụng thuốc kháng đông ở BN CKD.

1. II. cơ chế thành lập huyết khối ở BN CKD và các yếu tố nguy cơ gây chảy máu:

II.1. cơ chế thành lập huyết khối ở bn CKD^7,8:

Nguyên nhân đầu tiên nghĩ đến là sự thay đổi lưu lượng máu, làm xấu đi GFR trong RN do áp lực co bóp nhĩ trái giảm và hình thành cản âm tự phát trong nhĩ, dẫn tới tình trạng ứ máu đáng kể và tăng nguy cơ huyết khối. Thứ hai, tổn thương rối loạn chức năng nội mô liên quan đến CKD ở thành mạch có thể biểu hiện trực tiếp như chức năng nội mô bất thường (được đánh giá bằng sự giãn nở qua trung gian dòng chảy) hoặc tăng tốc độ sóng xung, hoặc gián tiếp, khi tăng nồng độ yếu tố endothelin và Von Willebrand.Thứ ba, tăng sinh huyết khối trong CKD cũng liên quan đến sự gia tăng các bất thường về chức năng tiểu cầu và đông máu (các thành phần máu bất thường) thông qua một số con đường, ví dụ, tăng phức hợp procoagulant và viêm, tăng đông qua con đường yếu tố mô, và tương tác của nó với tiểu cầu, giảm antithrombin III và chất ức chế hoạt hóa plasminogen (PAI) -1, làm giảm sự suy giảm yếu tố Von Willebrand và tăng khả năng kết dính tiểu cầu. Ngoài ra còn có các yếu tố khác góp phần tăng sinh huyết khối như: kích hoạt hệ thống renin-angiotensin-aldosterone,viêm mạn tính, vôi hóa động mạch chủ hoặc mạch máu và rối loạn chức năng canxi-phosphate chuyển hóa khoáng chất, có liên quan đến rối loạn chức năng thận (hình 1)

II.2. các yếu tố nguy cơ gây chảy máu^7.,8:

Mặc dù các nguyên nhân RN kể trên làm tăng đáng kể nguy cơ huyết khối và đột quị do thiếu máu cục bộ ở BN RN, nhưng CKD cũng dẫn đến nghịch lý là tăng nguy cơ biến cố xuất huyết.Bằng chứng từ cả nghiên cứu Rotterdam và thử nghiệm CIRCS (Circulatory Risk in Communities Study) của Nhật Bản cho thấy rằng ởBN có chức năng thận giảm (GFR <60 ml / phút /1,73 m2) dẫn đến nguy cơ đột quỵ xuất huyết tăng gấp 4 lần ở nam giới và nguy cơ tăng gấp 7 lần ở phụ nữ. BN CKD được lọc máu mạn tính có nguy cơ xuất huyết nội sọ tương đối cao hơn 10 lần. Việc suy giảm chức năng thận và rối loạn chức năng mạch máu có thể dẫn đến tăng xu hướng hình thành các vi mạch nhỏ xuất huyết được chẩn đoán qua hình ảnh cộng hưởng từ, có khả năng góp phần gây xuất huyết nội sọ sau đó. Nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cũng gia tăng ở BN CKD và lọc thận.

Các nguyên nhân sinh lý bệnh của việc tăng nguy cơ biến cố xuất huyết là do nhiều yếu tố. Chúng có thể là hậu quả trực tiếp của rối loạn chức năng tiểu cầu liên quan đến urê huyết hoặc suy giảm kết dính và kết tập tiểu cầu; suy yếu kích hoạt thụ thể glycoprotein IIb hoặc IIIa tiểu cầu và liên kết với glycoprotein sau đó; thay đổi yếu tố Von Willebrand; và chuyển hóa oxit nitric. Ngoài ra xu hướng chảy máu có thể là kết quả của việc sử dụng đồng thời các thuốc chống tiểu cầu hoặc thuốc chống viêm không steroid. Hơn nữa, BN bệnh thận giai đoạn cuối(ESRD) sẽ phải chịu các chiến lược chẩn đoán và biện pháp điều trị xâm lấn thường xuyên, chẳng hạn như tiếp cận tĩnh mạch trung tâm và chạy thận nhân tạo (cộng với phải dùng heparin thường xuyên sau đó), cũng có thể làm tăng nguy cơ chảy máu. (hình 2)

Hình 2: Cơ chế gây xuất huyết ở BN CKD^7,8

III. Dược động học và dược lý học của các thuốc kháng đông TRÊN BN CKD: (Bảng 1¹³)

III.1. KHÁNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG (OACs):

OACs sử dụng trên CKD thường là kháng đông kháng vitamin K (VKAs) và kháng đông đường uống trực tiếp (DOACs). Tuy nhiên cần chỉnh liều và theo dõi sát trong quá trình điều trị.¹³

III.1.1. Thuốc kháng vitamin K (VKAs):

Warfarin  thường được sử dụng rộng rãi trên lâm sàngvì đã có nhiều bằng chứng điều trị. Các guideline RN khuyến cáo khác nhau khi dùng warfarin trên BN suy thận. AHA/ ACC/ khuyến cáo warfarin trên tất cả giai đoạn CKD (Gđ 1 ClassI, A; Gđ 4 Class IIb, C; Gđ 5 Class IIa, B). Guideline Canada khuyến cáo warfarin đến Gđ 4, và ESC không đưa ra bằng chứng đặc hiệu cho việc sử dụng kháng đông đường uống OAC riêng biệt nào cho mỗi Gđ CKD. Mặc dù guideline cho RN hay huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới không đưa ra khuyến cáo chỉnh liều trên CKD, nghiên cứu lâm sàng cho thấy tăng nguy cơ chảy máu, đặc biệt cao trong 30 – 90 ngày sau khi bắt đầu điều trị. Hầu hết biến cố xuất huyết lớn là xuất huyết tiêu hóa, thường là từ các sang thương từ đường tiêu hóa liên quan đến ure huyết. Cửa sổ điều trị hẹp và khó kiểm soát INR nên thường gây tăng cao INR >4 ở BN CKD. Mặt khác đáp ứng với warfarin còn liên quan đến chế độ ăn, thể tích nội mạch, thay đổi chuyển hóa thuốc, tương tác thuốc, tình trạng thiếu vitamin K, sự tuân thủ điều trị của BN. Do đó, cần giảm liều warfarin 10% khi GFR 30-59, giảm 19% khi GFR <30, để duy trì INR ≤ 4. Một khía cạnh khác cũng cần quan tâm đó là nguy cơ suy thận cấp khi INR > 3, do warfarin gây tổn thương thận. Cần nghĩ tới suy thận cấp khi creatinine tăng ≥ 0.3 mg/dl trong 7 ngày ở BN đang dùng warfarin có INR > 3.0. Một nguyên nhân khác được cho là gây xuất huyết cầu thận do thiếu các yếu tố đông máu và tắc nghẽn các khối kết cấu mảnh vỡ hồng cầu tại ống thận,thường gặp trên BN CKD, với tỉ lệ tử vong 31% trong vòng 1 năm. Xét nghiệm tính đa hình của gen CYP2C9 và VKORC1 giúp xác định nhóm nguy cơ cao nhạy cảm với warfarin nhằm làm giảm bớt nguy cơ quá liều, tuy nhiên, phương pháp này vẫn chưa ứng dụng trênlâm sàng gần đây. Điều chỉnh liều là rất cần thiết vì thuốc chuyển hóa qua gan, đào thải qua thận và tương tác với các thuốc khác thường rất thay đổi. Sử dụng warfarin trên BN lọc máu thậm chí còn rất khó khăn, liên quan đến các biến cố xuất huyết và đông máu cao. Hơn nữa, một vấn đề quan trọng là mối liên quan giữa warfarin, độ xơ vữa mạch máu, và suy giảm chức năng thận. Cơ chế của kháng vitamin K là ức chế gián tiếp chất nền protein G1a, qua đó làm tăng tình trạng vôi hóa nội mạch và hiện tượng phản vệ calci (calciphylaxis: tình trạng tăng cảm ứng mô khiến cho tăng tích tụ calci trong mô khi gặp một kích thích thích hợp). Sự vôi hóa mạch máu thận làm nặng thêm tình trạng suy thận tiến triển, qua đó tăng nguy cơ biến cố huyết khối và xuất huyết.¹⁹

III.1.2.Thuốc kháng đông đường uống trực tiếp (DOACs):