Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và thai kỳ

ThS.BSCK2 Thượng Thanh Phương

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Huyết khối tĩnh mạch (Venous ThromboEmbolism-VTE), bao gồm thuyên tắc phổi (Pulmonary Embolism-PE) và huyết khối tĩnh mạch sâu (Deep Venous Thrombosis-DVT), là nguyên nhân đáng kể gây tử vong mẹ ở các nước phát triển. Những thay đổi sinh lý bình thường trong thai kỳ bản thân đã có tình trạng tăng đông, nếu kết hợp thêm trên nền các yếu tố nguy cơ (YTNC) mắc phải hoặc di truyền của bệnh nhân thì nguy cơ VTE càng gia tăng. VTE ở phụ nữ mang thai cao hơn ở phụ nữ cùng tuổi không mang thai, nó tăng dần trong thai kỳ và đạt đỉnh điểm trong giai đoạn hậu sản. Các nghiên cứu quan sát ghi nhận VTE liên quan đến thai nghén cao gấp 6 lần so với dân số chung, với nguy cơ tuyệt đối lên đến 12,2/10.000 so với 2/10.000 ở phụ nữ không mang thai^4,6. Đó là về độ lớn, còn mức độ trầm trọng thì sao? Số liệu dịch tể ghi nhận VTE gây tử vong mẹ dẫn đầu ở Anh, Ireland và là nguyên nhân thứ 6 ở Hoa Kỳ. Trong đó 9,2% số ca tử vong liên quan đến thai kỳ là do PE^6,10. Tuy nhiên việc tiếp cận về dự phòng, chẩn đoán và điều trị bệnh lý này trên phụ nữ mang thai, 1 đối tượng khá đặc biệt mà việc quyết định sẽ liên quan đến cả 2 sinh mạng rõ ràng là 1 thách thức trong thực hành lâm sàng. Công việc chẩn đoán đòi hỏi sự nhạy bén vì nhiều triệu chứng của thai kỳ cũng giống với triệu chứng của VTE. Các thang điểm được sử dụng cho dân số chung không được kiểm định trên phụ nữ mang thai. Lựa chọn phương pháp chẩn đoán hình ảnh cần phải tính đến nguy hại đối với thai và sự thay đổi độ chính xác của xét nghiệm (độ nhạy và độ đặc hiệu) trong thai kỳ. Quyết định xử trí lại càng phải cân nhắc: sản phụ nào cần dự phòng? chọn lựa chế độ kháng đông trong thai kỳ thế nào? Chiến lược tiêu sợi huyết (TSH), can thiệp qua catheter, phẫu thuật lấy huyết khối khi có chỉ định trong các trường hợp nặng,  liệu có an toàn cho mẹ và thai? Ở bài viết này chúng ta cùng bàn bạc 4 câu hỏi được đặt ra từ thực tế lâm sàng:

1. Thai kỳ làm thay đổi sinh bệnh gì và YTNC cho VTE có gì khác biệt?
2. Sản phụ nào cần dự phòng VTE?
3. Chẩn đoán VTE như thế nào?
4. Xử trí cần lưu ý gì?
5. GIẢI QUYẾT VẤN ĐỀ
6. Thai kỳ làm thay đổi sinh bệnh gì và YTNC cho VTE có gì khác biệt?

Hình 1: Sinh bệnh hình thành VTE ²

 Như chúng ta đã biết, sự thành lập VTE xuất phát từ tam chứng Virchow với 3 nhóm YTNC là tổn thương nội mạc mạch máu, ứ trệ lưu thông máu và tình trạng tăng đông. Các đối tượng bị VTE thường xảy ra trên nền sẵn có YTNC huyết khối nội sinh (có thể do di truyền hay mắc phải), dưới tác động thêm vào của yếu tố kích phát làm vượt ngưỡng sinh huyết khối VTE. Bản thân thai kỳ đã là một tình trạng tăng đông sinh lý để chuẩn bị tốt cho việc ngăn ngừa chảy máu tại thời điểm chuyển dạ. Các yếu tố đông máu II, VII, VIII, IX, X, XII, yếu tố von Willebrand và fibrin tăng, protein S giảm, và tăng đề kháng với protein C hoạt hóa được ghi nhận trong thai kỳ. Giảm vận tốc dòng chảy tĩnh mạch, dãn tĩnh mạch và cản trở hồi lưu tĩnh mạch do tử cung ngày càng lớn dẫn đến ứ trệ dòng máu. Bên cạnh đó, tình trạng chấn thương mạch máu trong lúc chuyển dạ, đặc biệt khi sử dụng thêm các thiết bị hỗ trợ trong lúc chuyển dạ và việc mổ lấy thai, càng làm tăng nguy cơ huyết khối sau sinh. Tổng hợp lại những yếu tố này đã góp phần cho 6% đến 11% VTE liên quan đến thai kỳ^10,15.

Hình 2: VTE trong thai kỳ cùng các biện pháp dự phòng và điều trị ¹⁰

 Như vậy rõ ràng về mặt cơ sở lý luận và số liệu dịch tễ cho thấy thai kỳ tăng nguy cơ VTE. Những YTNC phổ biến nhất của VTE trong dân số chung vẫn còn hiện diện trong thai kỳ cộng thêm vào là những YTNC chuyên biệt của thai kỳ. Nguy cơ này không hằng định trong suốt thai kỳ mà tăng dần theo tuổi thai, cao nhất trong 2 tuần đầu sau sinh. Các dữ liệu quan sát ghi nhận, so với phụ nữ không mang thai, sản phụ sẽ có nguy cơ VTE cao gấp 2 lần trong tam cá nguyệt đầu và tam cá nguyệt thứ hai, cao hơn 9 lần trong tam cá nguyệt thứ ba và đạt đỉnh cao nhất lên đến 80 lần ở thời điểm 2 đến 6 tuần đầu sau sinh. Tình trạng sẩy thai cũng tăng nguy cơ VTE cao hơn 2 lần so với dân số không mang thai.

Tiền sử bệnh lý tăng đông và mổ lấy thai chiếm phần lớn trong dân số sản phụ bị VTE sau sinh, với các tỷ lệ lần lượt được ghi nhận 40%-50% và 19%-64%. Sinh mổ mang nguy cơ VTE cao hơn 4,9 lần (khoảng tin cậy-KTC 95%: 3,8-6,3) so với sinh ngã âm đạo, nhưng không hẳn chỉ do bản thân của việc mổ lấy thai mà có thể do tác động yếu tố gây nhiễu vì những sản phụ này có thể đã có bệnh đi kèm từ trước nên mới được chỉ định mổ lấy thai. Tiền sản giật làm tăng nguy cơ VTE trong thời kỳ hậu sản (tỷ suất mới mắc: 1,6; KTC 95%: 1,01-2,53), nhưng bản thân nó lại không làm tăng VTE giai đoạn trước sinh (tỷ suất mới mắc: 1,03; KTC 95%: 0,76-1,39).

Sản phụ có tiền sử VTE là một yếu tố nguy cơ mạnh cho xuất hiện VTE liên quan đến thai kỳ. Độ nặng của nguy cơ thay đổi phụ thuộc vào VTE trước đó là không rõ yếu tố kích phát (3,6%), rõ yếu tố kích phát thoáng qua (1,1%), hoặc liên quan đến việc sử dụng hormone ngoại sinh (6,4%). Khuyến cáo của Hội bác sĩ phụ khoa Mỹ (ACOG-American College of Gynecology) đề nghị xét nghiệm tầm soát hội chứng kháng thể kháng phospholipid và tăng đông di truyền, bao gồm yếu tố V Leiden (FVL) và đột biến gen prothrombin G20210A (PT G20210A), cũng như thiếu hụt antithrombin III, protein C và protein S cho tất cả phụ nữ mang thai có tiền sử VTE^1,14.

So với những phụ nữ mang thai nói chung, sản phụ mắc bệnh tăng đông di truyền có nguy cơ cao gấp 15 lần (KTC 95%: 10,8 đến 22,0) đối với VTE, nguy cơ tuyệt đối với DVT là 146/10.000 và PE là 43/10.000 phụ nữ mang thai. Trong số những sản phụ không có tiền sử VTE, mức độ nguy cơ thay đổi tùy theo loại bệnh tăng đông chuyên biệt và tiền sử gia đình có bị VTE hay không. Bản thân tiền sử gia đình đã làm tăng nguy cơ VTE lên đến 4 lần, ngay cả khi không có bệnh tăng đông. Bệnh tăng đông di truyền có nguy cơ VTE cao nhất trong thai kỳ là FVL đồng hợp tử (OR: 34,4; KTC 95%: 9,9 đến 120,1), đột biến gen PT G20210A đồng hợp tử (OR: 26,4; 95 % CI: 1,2 đến 559,3), FVL dị hợp tử (OR: 8,3; 95% CI: 5,4 đến 12,7) và đột biến gen PT G20210A dị hợp tử (OR: 6,8; KTC 95%: 2,5 đến 18,8).

Thiếu hụt các yếu tố chống đông máu nội sinh cũng làm tăng nguy cơ VTE, mặc dù ghi nhận ít hơn bệnh tăng đông di truyền. Thiếu hụt protein C, protein S và antithrombin III mang OR lần lượt là 4,8 (95% CI: 2,2 đến 10,7), 3,2 (95% CI: 1,5 đến 6,9) và 4,7 (95% CI: 1,30 đến 17,0), nguy cơ này sẽ tăng thêm nếu sản phụ có thêm tiền sử gia đình bị VTE. Tình trạng tăng đông mắc phải, chủ yếu là hội chứng  kháng phospholipid sẽ làm tăng nguy cơ VTE liên quan đến thai kỳ từ 5% đến 12%. Đó là các YTNC nội tại từ bản thân bệnh nhân. Vậy các yếu tố từ bên ngoài có tác động gì trên tổng gánh nguy cơ VTE của sản phụ?

Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (Assisted Reproduction Technologies-ART) có những tiến bộ vượt bậc trong những năm gần đây nhưng chính nó làm xấu thêm nguy cơ cho VTE thai kỳ. Điều trị kích thích buồng trứng làm tăng nguy cơ VTE lên 2-3 lần so với dân số mang thai nói chung. Điều này được lý giải là do nồng độ estradiol vượt trên mức sinh lý, dẫn đến sự cô đặc và kích hoạt hệ thống đông máu. Ngoài ra do sự thoát dịch ổ bụng có chứa estrogen qua hệ thống bạch huyết vào ống ngực và tĩnh mạch dưới đòn trái, do đó VTE liên quan đến ART được ghi nhận thường xảy ra ở chi trên. Phần lớn các trường hợp VTE đi kèm ART xảy ra trong tam cá nguyệt đầu, với nguy cơ tăng gấp 5-10 lần và không có sự khác biệt đáng kể trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba. Dữ liệu ghi nhận 8% phụ nữ điều trị ART có hội chứng quá kích buồng trứng (ovarian hyperstimulation syndrome-OHSS) và có nguy cơ VTE cao gấp 100 lần trong tam cá nguyệt đầu tiên. Nó xảy ra sớm hơn (trung bình là 18 ngày so với 57 ngày ở sản phụ không có OHSS). Tình trạng đa thai không làm tăng nguy cơ VTE trong 3 tháng đầu, nhưng làm tăng nguy cơ trong giai đoạn trước sinh gấp 2,1-2,6 lần. Ngược lại phụ nữ không mang thai được điều trị ART thì lại không làm tăng nguy cơ. Thụ tinh trong ống nghiệm (in vitro fertilization) cũng làm tăng nguy cơ VTE qua nghiên cứu sổ bộ ở Thụy Điển ghi nhận HR cho VTE sau khi thụ tinh trong ống nghiệm là 1,77 (95% CI 1,41-2,23) trong toàn thai kỳ và 4,22 (95% CI 2,46-7,20) trong tam cá nguyệt đầu tiên⁸.Tiền sử VTE hoặc bệnh tăng đông, kết hợp với điều trị ART hiện còn thiếu dữ liệu để kết luận về nguy cơ VTE.

2. Sản phụ nào cần dự phòng VTE?

Bất kể có tình trạng tăng đông và nguy cơ VTE tăng trong thai kỳ, việc dự phòng huyết khối thường quy cho tất cả các sản phụ là không có lợi. Dự phòng sẽ có nguy cơ chảy máu ở mẹ lên đến 2% kèm theo các tác động như loãng xương và giảm tiểu cầu liên quan heparin (Heparin-Induced Thrombocytopenia-HIT). Warfarin đi qua nhau thai và có liên quan đến tăng tỷ lệ sẩy thai, dị tật bẩm sinh, xuất huyết thai và các hậu quả về thần kinh lâu dài, khiến nó trở thành là thuốc nhóm D theo theo phân loại của FDA. Fondaparinux và các thuốc kháng đông đường uống không phải kháng Vitamin K (NOAC) đi qua nhau thai, nhưng tác dụng lâm sàng trên kết cục thai nhi chưa xác định rõ, do đó nó không được khuyến cáo trong thai kỳ. Heparin không phân đoạn (UnFractionated Heparin-UFH) và heparin trọng lượng phân tử thấp (Low Molecular Weight Heparin-LMWH) có độ an toàn thuận lợi nhất, nhưng nhiều sản phụ lại cho rằng việc tiêm thuốc hàng ngày gây đau, bất tiện và tăng chi phí điều trị. Ngoài ra các yếu tố khác như khả năng vào chuyển dạ không thể đoán trước, việc đặt catheter ngoài màng cứng trong đẻ không đau và nguy cơ mổ lấy thai khẩn cấp góp phần làm phức tạp thêm việc sử dụng LMWH có tác dụng kéo dài. Vì những lý do này, khởi trị dự phòng trong thai kỳ thường được chỉ định trong thời kỳ hậu sản với thời gian dùng ngắn hơn và có thể dùng warfarin đường uống. Trong giai đoạn trước sinh, điều trị dự phòng huyết khối cần cân nhắc trên các YTNC lâm sàng và tuổi thai.

Ở những phụ nữ có tiền căn VTE, điều trị kháng đông dự phòng giúp làm giảm đáng kể tỷ lệ VTE tái phát trong giai đoạn trước và sau sinh đồng thời không làm tăng đáng kể xuất huyết nặng, thiếu xương, gãy xương do loãng xương, hoặc HIT. Nguy cơ VTE giảm khoảng 75%, với tỷ suất mới mắc 0,9% – 2,8% trước sinh và 1,7% sau sinh. Các nghiên cứu đã gợi ý rằng những sản phụ trước đó có VTE liên quan với thai kỳ hoặc có liên quan sử dụng thuốc tránh thai thì có nhiều khả năng bị VTE tái phát trong thai kỳ hơn những sản phụ có VTE vô căn hoặc không liên quan đến hormone trước đó. Do đó, các khuyến cáo đề nghị rằng kháng đông dự phòng có lợi ở phụ nữ có tiền sử VTE trước sinh hoặc bị VTE vô căn hoặc có liên quan đến điều trị hormone và tiền căn VTE sau sinh bất kể nguyên nhân là gì¹².

Giảm nguy cơ VTE nhiều nhất với điều trị dự phòng thường được ghi nhận ở những bệnh nhân có cả 2 tiền sử gia đình bị VTE và hoặc FVL đồng hợp tử hoặc bị đột biến gen PT 20210A đồng hợp tử. Những bệnh nhân này, giảm 47/1.000 VTE trong cả 2 giai đoạn trước và sau sinh. Đối với những người không có tiền sử gia đình VTE hoặc có các biến thể dị hợp tử, mức giảm được ghi nhận tương ứng là 13/1.000 và 10/1.000. Những bệnh nhân có tiền sử gia đình VTE và thiếu antithrombin III, protein C hoặc protein S, điều trị dự phòng giúp giảm  13/1.000 bệnh nhân bị VTE¹³.

Bảng 1: Khuyến cáo của các hiệp hội về dự phòng VTE trước và sau sinh¹⁰

Ở những bệnh nhân có hội chứng kháng phospholipid và tiền sử sẩy thai tái phát, sử dụng kết hợp aspirin liều thấp và heparin có thể làm giảm 50% sẩy thai và nên được xem xét trong giai đoạn trước sinh và tiếp tục đến 6 tuần sau sinh. Đối với tất cả các bệnh nhân có chỉ định,  điều trị dự phòng huyết khối nên được bắt đầu càng sớm càng tốt trong ba tháng đầu và tiếp tục cho đến 6 tuần sau sinh¹⁰. Điều quan trọng cần lưu ý là bệnh nhân thiếu protein C hoặc protein S được điều trị bằng warfarin có nguy cơ hoại tử da là biến chứng hiếm gặp.

Nhìn chung, các nghiên cứu liên quan đến dự phòng huyết khối trên bệnh nhân ART rất khác nhau liên quan đến loại và liều lượng thuốc, dẫn đến chiến lược điều trị lý tưởng còn chưa rõ. Do đó, dự phòng huyết khối không được khuyến cáo thường quy cho những bệnh nhân này. Một nghiên cứu so sánh tỷ suất mới mắc VTE ở bệnh nhân ART được điều trị bằng LMWH ± aspirin so với không dùng thuốc kháng đông hoặc thuốc kháng tiểu cầu cho thấy xu hướng tăng VTE ở nhóm không điều trị, nhưng điều này chưa đạt mức ý nghĩa thống kê. Ngoài ra, dự phòng aspirin hoặc LMWH  ở bệnh nhân ART không cho thấy cải thiện tỷ lệ mang thai thành công. Ngược lại, trên bệnh nhân bị OHSS, nguy cơ VTE trong ba tháng đầu tăng gấp 100 lần, dự phòng bằng LMWH được chỉ định trong 3 tháng đầu. Những sản phụ có tiền sử bị VTE hoặc bệnh tăng đông, nguy cơ thêm vào do sử dụng ART là không rõ ràng. Dữ liệu hiện có hạn chế đã chỉ ra rằng cả đột biến gen FVL và PT G20210A đều không làm thay đổi nguy cơ huyết khối ở phụ nữ điều trị ART. Do đó, chiến lược dự phòng huyết khối ở những bệnh nhân này giống với những bệnh nhân không điều trị ART, vẫn được quyết định bởi tiền sử huyết khối và bệnh huyết khối nền của họ.