Trang chủBệnh Truyền nhiễm - Nhiệt đới

Thuốc kháng nấm – Chỉ định và cách dùng

Phác đồ xử trí cấp cứu Rắn hổ mang chúa cắn
Chẩn đoán và điều trị Viêm tụy tăng triglycerides máu
Phác đồ chẩn đoán và điều trị Hội chứng HELLP
100 vấn đề lâm sàng cần nhớ về bệnh lý tuyến thượng thận – Sinh dục
Chẩn đoán và điều trị Suy tuyến yên

Biên tập: Sanjay G. Revankar, MD, Wayne State University School of Medicine

  • Amphotericin B
  • Thuốc chống nấm nhóm Azole
  • Echinocandins
  • Flucytosine

Thuốc dùng để điều trị nhiễm nấm toàn thân bao gồm:)

  • Amphotericin B (và các dạng phức hợp lipid)

  • Các dẫn xuất azole khác nhau (fluconazole, isavuconazole, itraconazole, posaconazole và voriconazole)

  • Echinocandins (anidulafungin, caspofungin, và micafungin).

  • Flucytosine

Amphotericin B, một loại thuốc hiệu quả nhưng tương đối độc hại, từ lâu đã là liệu pháp kháng nấm cơ bản cho các nhiễm nấm xâm lấn và nghiêm trọng. Tuy nhiên, các triazoles và echinocandins mới hơn có hiệu lực và ít độc hại hơn. Hiện nay những thuốc này được khuyến cáo là thuốc bậc một cho nhiều trường hợp nhiễm nấm xâm lấn. Những loại thuốc này đã làm thay đổi rõ rệt cách tiếp cận với điều trị kháng nấm, thậm chí cho phép điều trị nhiễm nấm mạn tính bằng thuốc đường uống.

Bảng 1. Một số thuốc cho nhiễm nấm toàn thân

Thuốc uống

Áp dụng

Liều

Một số tác dụng phụ

Amphotericin B

Hầu hết các bệnh nhiễm nấm

(Không dành cho Pseudallescheria sp)

Công thức (deoxycholate) thông thường: 0,5-1,0 mg/kg IV một lần/ngày

Công thức thông thường: Phản ứng khi truyền, bệnh lý thần kinh, rối loạn tiêu hóa, suy thận, thiếu máu, huyết khối tĩnh mạch, điếc, phát ban, giảm kali huyết, hạ magie huyết

Các công thức lipid khác nhau: 3-5 mg/kg IV một lần/ngày

Công thức lipid: Phản ứng khi truyền *, suy thận *

Anidulafungin

Bệnh nấm Candida, bao gồm nhiễm Candida huyết

200 mg truyền vào ngày đầu tiên, sau đó 100 mg truyền một lần/ngày

Đối với candida thực quản, dùng một nửa liều này

Viêm gan, tiêu chảy, hạ kali máu, phản ứng khi truyền

Caspofungin

Aspergillosis

Bệnh nấm Candida, bao gồm nhiễm Candida huyết

70 mg truyền tĩnh mạch vào ngày đầu tiên, sau đó 50 mg truyền tĩnh mạch một lần/ngày

Viêm tĩnh mạch, đau đầu, rối loạn tiêu hóa, phát ban

Fluconazole

Nhiễm nấm niêm mạc và toàn thân nhiễm candida

Viêm màng não do Cryptococcus

Viêm màng não do nấm Coccidioides

100-800 mg uống hoặc truyền tĩnh mạch một lần/ngày (có thể dùng liều nạp)

Trẻ em: 3-12 mg/kg uống hoặc truyền tĩnh mạch một lần/ngày

Rối loạn tiêu hóa, phát ban, viêm gan, kéo dài khoảng QT

Flucytosine

Nhiễm nấm Candida (hệ thống)

Nhiễm nấm Cryptococcus

12,5-37,5 mg/kg uống 4 lần một ngày

Giảm bạch cầu do nhiễm độc tủy xương, bệnh thần kinh, buồn nôn, nôn mửa, tổn thương gan và thận, viêm đại tràng

Isavuconazole†

Aspergillosis

Mucormycosis

372 mg uống hoặc truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ (6 liều) ban đầu, sau đó 372 mg uống hoặc truyền tĩnh mạch một lần/ngày để duy trì

 

Buồn nôn, nôn, viêm gan, rút ngắn QT mà không có bằng chứng về nguy cơ tim, các phản ứng liên quan đến truyền dịch

Itraconazole

Bệnh nâm da

Bệnh nấm histoplasmosis, bệnh nấm blastomycosis, bệnh nấm coccidioidomycosis, bệnh nấm sporotrichosis

100 mg uống một lần mỗi ngày đến 200 mg uống 2 lần mỗi ngày (cho uống với dạ dày rỗng và viên nang sau bữa ăn)

Viêm gan, rối loạn tiêu hóa, phát ban, đau đầu, chóng mặt, hạ kali máu, tăng huyết áp, phù, kéo dài khoảng QT, suy tim

itraconazole

Bệnh nấm histoplasmosis, bệnh nấm blastomycosis, bệnh nấm sporotrichosis

130 mg đường uống 130 mg -2 lần/ngày

Viêm gan, rối loạn tiêu hóa, phát ban, đau đầu, chóng mặt, hạ kali máu, tăng huyết áp, phù, kéo dài khoảng QT, suy tim

Micafungin

Bệnh nấm Candida, bao gồm nhiễm Candida huyết

100 mg truyền một lần/ngày (liều 150 mg đối với bệnh candida thực quản)

Viêm tắc tĩnh mạch, viêm gan, phát ban, đau đầu, buồn nôn

Posaconazole

Dự phòng cho nhiễm Aspergillus và Candida xâm lấn

200 mg đường uống 3 lần mỗi ngày

Viêm gan, rối loạn tiêu hóa, phát ban, kéo dài khoảng QT

100 mg uống 2 lần/ngày (ngày 1), sau đó 100 mg một lần/ngày trong 13 ngày

Nhiễm nấm họng kháng itraconazole

400mg uống 2 lần/ngày

Voriconazole

Nhiễm Aspergillosis xâm lấn

Nhiễm nấm Candida

Fusariosis

Scedosporiosis

6 mg/kg truyền tĩnh mạch cho 2 liều tái, sau đó 200 mg uống cách 12 giờ

hoặc là

3 đến 6 mg/kg truyền mỗi 12 giờ

Rối loạn tiêu hóa, rối loạn thị giác thoáng qua, phù ngoại vi, phát ban, viêm gan, kéo dài khoảng QT

Tác dụng phụ này ít gặp hơn với lipid kết hợp so với thông thường.

†Isavuconazole được cho là chất tiền chất isavuconazonium prod; 372 mg isavuconazonium tương đương với 200 mg isavuconazole.

Amphotericin B

Amphotericin B là liệu pháp kháng nấm cơ bản cho các trường hợp nhiễm nấm xâm lấn và nghiêm trọng, nhưng các thuốc chống nấm khác (như fluconazole, voriconazole, posaconazole, echinocandins) hiện nay được xem như là thuốc bậc một đối với các trường hợp này. Mặc dù amphotericin B không thấm tốt vào dịch não tủy nhưng vẫn có hiệu quả đối với một số bệnh nấm như viêm màng não do cryptococcus.

Đối với bệnh nấm mạn tính, amphotericin B deoxycholate thường được bắt đầu từ  0,3 mg/kg truyền tĩnh mạch một lần/ngày, tăng dần đến liều mong muốn nếu dung nạp được (0,4 đến 1,0 mg/kg, thường không > 50 mg/ngày); nhiều bệnh nhân có khả năng dung nạp liều đích ngay từ ngày đầu tiên.

Đối với nhiễm nấm cấp tính, đe dọa đến tính mạng, amphotericin B deoxycholate có thể bắt đầu từ 0,6 đến 1,0 mg/kg truyền tĩnh mạch một lần/ngày.

Công thức

Có 2 công thức của amphotericin:

  • Dạng thông thường

  • Dạng phức hợp lipid

Đối với dạng thông thường, amphotericin B deoxycholate, phải luôn được pha trong dung dịch đường 5% vì muối có thể làm kết tủa thuốc. Thường được cho trong khoảng từ 2 đến 3 giờ, mặc dù truyền nhanh hơn trong vòng 20 đến 60 phút có thể được sử dụng ở những bệnh nhân nhất định. Tuy nhiên, truyền nhanh hơn thường không có lợi thế. Nhiều bệnh nhân có ớn lạnh, sốt, buồn nôn, nôn mửa, chán ăn, đau đầu, và đôi khi, hạ huyết áp trong và vài giờ sau khi truyền. Amphotericin B cũng có thể gây ra viêm tĩnh mạch huyết khối khi truyền đường ngoại biên; truyền qua catheter tĩnh mạch trung tâm được dùng nhiều hơn. Truyền Acetaminophen hoặc NSAIDs trước khi dùng Amphoterricin thường được sử dụng; nếu những thuốc này không có hiệu quả, đôi khi có thể bổ sung hydrocortisone 25 đến 50 mg hoặc diphenhydramine 25 mg hoặc tiêm hoặc truyền riêng một đường. Thông thường, liều hydrocortison sẽ được giảm dần và dừng lại khi chuyển sang điều trị duy trì. Có thể giảm bớt hoặc ngăn ngừa triệu chứng ớn lạnh và rét run nặng bằng meperidine 50 đến 75 mg truyền tĩnh mạch.

Một số chế phẩm lipid làm giảm độc tính của amphotericin B (đặc biệt là các triệu chứng độc thận và các triệu chứng trong khi truyền dịch). Có hai chế phẩm sẵn có:

  • Phức hợp lipid amphotericin B

  • Liposomal amphotericin B

Các công thức lipid được ưa chuộng hơn so với amphotericin thông thường vì chúng gây ra ít triệu chứng liên quan đến truyền dịch hơn và ít gây độc thận hơn.

Các tác dụng bất lợi

Tác dụng phụ chínhcủa amphotericin B là

  • Gây độc thận (phổ biến nhất)

  • Hạ kali máu

  • Hạ magie máu

  • Ức chế tủy xương

Suy thận là nguy cơ độc hại chính của liệu pháp amphotericin B. Theo dõi Creatinine huyết thanh và Ure trước khi điều trị và đều đặn trong quá trình điều trị: vài lần/tuần trong 2 đến 3 tuần đầu tiên, sau đó 1 đến 4 lần/tháng theo chỉ định lâm sàng. Amphotericin B là thuốc duy nhất trong số các thuốc chống nấm gây độc thận vì nó được lọc không đáng kể qua thận và không được tích lũy vì sự suy giảm chức năng thận. Tuy nhiên, nên giảm liều hoặc nên sử dụng một dạng lipid thay thế nếu creatinin huyết thanh tăng lên> 2.0 to 2.5 mg/dL (> 177 to 221 micromol/L) or BUN tăng lên tới > 50 mg/dL (> 18 millimole/L). Nhiễm độc thận cấp tính có thể được giảm bằng muối đẳng trương trước khi truyền amphotericin B; truyền ít nhất phải có 1 lít dung dịch muối đẳng trương trước khi truyền amphotericin. Tổn thương thận do Amphotericin B mức độ nhẹ hoặc trung bình sẽ hồi phục sau khi dừng điều trị. Tổn thương thận nặng kéo dài hay gặp chủ yếu sau khi điều trị kéo dài; sau khi dùng tổng liều > 4 g khoảng 75% bệnh nhân có suy thận kéo dài.

Amphotericin B cũng thường xuyên ức chế tủy xương, biểu hiện chính là thiếu máu. Nhiễm độc gan hoặc các tác dụng phụ bất lợi khác không thường gặp.

Thuốc chống nấm nhóm Azole

Nhóm Azole ngăn chặn sự tổng hợp ergosterol, một thành phần quan trọng của màng tế bào nấm. Thuốc được dùng đường uống để điều trị nhiễm nấm mạn tính. Thuốc đầu tiên dang uống là ketoconazole, đã được thay thế bằng các dẫn chất triazole hiệu quả hơn, ít độc hơn, như fluconazole, isavuconazole, itraconazole, posaconazole và voriconazole.

Tương tác với thuốc có thể xảy ra với tất cả thuốc nhóm azole nhưng ít gặp hơn với fluconazole. Các tương tác thuốc được đề cập dưới đây chưa đầy đủ; bác sĩ lâm sàng nên tham khảo tài liệu về tương tác thuốc cụ thể trước khi sử dụng thuốc nhóm azole.

Ngọc trai & Cạm bẫy

  • Tương tác thuốc rất phổ biến với thuốc chống nấm nhóm azole; chú ý khi kê toa các thuốc dùng cùng nhóm này.

Fluconazole

Thuốc hòa tan trong nước này được hấp thu gần như hoàn toàn sau khi uống một liều. Fluconazole được bài tiết dưới dạng hầu như không thay đổi trong nước tiểu và có thời gian bán hủy > 24 giờ, cho phép dùng liều duy nhất hàng ngày. Thuốc có độ ngấm cao vào dịch não tủy ( 70% nồng độ huyết thanh) và đặc biệt hữu ích trong điều trị viêm màng não do cryptococcus và viêm màng não do nấm coccidioidal. Nó cũng là một trong những loại thuốc bậc một để điều trị nhiễm nấm huyết do Candida ở bệnh nhân không giảm bạch cầu hạt.

Liều dao động từ 200 đến 400 mg đường uống một lần/ngày đến 800 mg một lần/ngày ở một số bệnh nhân nặng và bệnh nhân bị nhiễm Candida glabrata hay các loài Candida khác (không phải C. albicans hoặc C. krusei); liều hàng ngày  1000 mg đã được sử dụng và có độc tính ở mức độ chấp nhận được.

Tác dụng phụ phổ biến nhất của fluconazole là khó rối loạn tiêu hóa và phát ban. Các độc tính nghiêm trọng hơn thường ít găp, nhưng có thể xảy ra: hoại tử gan, hội chứng Stevens-Johnson, phản vệ, rụng tóc, và gây dị tật bẩm sinh khi dùng trong suốt tam cá nguyệt thứ nhất thứ nhất của thai kỳ.

Tương tác thuốc với fluconazole ít gặp hơn so với các thuốc nhóm azole khác. Tuy nhiên, fluconazole có thể làm tăng nồng độ thuốc chẹn kênh calci huyết thanh, cyclosporine, rifabutin, phenytoin, tacrolimus, thuốc chống đông đường uống warfarin, thuốc sulfonylurea (ví dụ tolbutamide) và zidovudine. Rifampin có thể làm giảm nồng độ fluconazole trong máu.

Isavuconazole

Isavuconazole là một thuốc nhóm triazole phổ rộng để điều trị nhiễm nấm aspergillus và bệnh nấm mucormycosis. Nó có sẵn dưới dạng công thức IV cũng như viên nang uống. Có cả dạng truyền tiêm truyền và dạng uống Không cần giám sát nồng độ thuốc.

Tác dụng phụ của isavuconazole bao gồm rối loạn tiêu hóa và viêm gan; rút ngắn khoảng QT.

Tương tác với nhiều loại thuốc.

Itraconazole

Itraconazole là điều trị cơ bản của Viêm bạch huyết do Sporotrichosis nhiễm Histoplasma mức độ nhẹ và vừa nhiễm Blastomyces và nhiễm nấm paracoccidioidosis. Nó cũng có hiệu quả trong các trường hợp nhẹ của aspergillosis xâm lấn mức độ nhẹ, một số trường hợp nhiễm coccidioidosis và một số loại của bệnh chromoblastomyces. Mặc dù khả năng ngấm vào dịch não tủy kém, Itraconazole có thể được sử dụng để điều trị một số trường hợp viêm màng não do nấm song không phải lựa chọn ưu tiên. Itraconazole có khả năng hòa tan trong lipid và gắn với protein vận chuyển cao do đó nồng độ thuốc trong máu thường thấp trong khi nồng độ thuốc trong mô thường đạt mức cao. Nồng độ thuốc trong nước tiểu và dịch não tủy là không đáng kể. Sử dụng itraconazole đã giảm khi sử dụng voriconazole và posaconazole tăng dần lên.

Tác dụng phụ itraconazole với liều lên đến 400 mg/ngày thường là rối loạn tiêu hóa, nhưng một vài trường hợp đã có báo cáo về rối loạn chức năng dương cương ở nam giới, và liều cao hơn có thể gây hạ kali máu, cao huyết áp, và phù. Các tác dụng phụ được ghi nhân khác bao gồm phát ban dị ứng, viêm gan và ảo giác. FDA đã cảnh báo về nguy cơ suy tim, đặc biệt với tổng liều hàng ngày là 400 mg.

Tương tác thuốc và thực phẩm quan trọng. Khi sử dụng thuốc dạng viên nang, các đồ uống có tính axit (ví dụ cola, nước ép có tính axit) hoặc thực phẩm (đặc biệt là thực phẩm giàu chất béo) sẽ làm tăngkhả năng hấp thu itraconazole từ đường tiêu hóa. Tuy nhiên, sự hấp thu itraconazole sẽ giảm khi dùng theo đơn hoặc các thuốc không theo đơn được sử dụng để làm giảm tiết axit dạ dày. Một số loại thuốc, bao gồm rifampin, rifabutin, didanosine, phenytoin và carbamazepine có thể làm giảm nồng độ itraconazole huyết thanh. Itraconazole cũng ức chế sự giáng hóa của một số chất khác, làm tăng nồng độ chất đó trong máu gây hậu quả nghiêm trọng. Các rối loạn nhịp tim nghiêm trọng thậm chí gây tử vong cũng có thể xảy ra nếu itraconazole được sử dụng với cisapride (không có ở Mỹ) hoặc một số thuốc kháng histamin (ví dụ terfenadine, astemizole, có thể cả loratadin). Tiêu cơ vân có thể liên quan tới nồng độ itraconazole huyết thanh cao do ảnh hưởng của cyclosporin hoặc statin trong máu. Nồng độ thuốc trong huyết thanh của một số loại (như digoxin, tacrolimus, thuốc chống đông đường uống, sulfonylureas) có thể tăng khi dùng đồng thời itraconazole.

Một công thức mới của itraconazole (SUBA-itraconazole, cho SUper BioAv sẵn) đã cải thiện sinh khả dụng mà không cần môi trường axit trong dạ dày. SUBA-itraconazole được dùng cùng với thức ăn và được chấp nhận cho bệnh histoplasmosis, blastomycosis, và aspergillosis. Liều dùng của nó khác với các dạng khác của itraconazole ( xem Bảng: Một số thuốc cho nhiễm nấm toàn thân).

Posaconazole

Posaconazole là triazole có sẵn dưới dạng hỗn dịch, thuốc viên và dạng tiêm truyền. Thuốc này có hoạt tính mạnh chống với các loại nấm men và nấm mốc;có hiệu quả điều trị các bệnh nhiễm trùng khác nhau do nấm mốc, ví dụ như do các loài nấm có vách đen (ví dụ, Cladophialophora sp). Thuốc có hiệu quả chống lại nhiều chủng nấm mucormycose. Posaconazole cũng có thể được sử dụng như kháng sinh dự phòng nấm cho bệnh nhân ung thư giảm bạch cầu hạt hoặc người ghep tủy.

Tác dụng phụ của posaconazole, cũng như các triazoles khác, bao gồm kéo dài khoảng QT và viêm gan.

Tương tác với nhiều loại thuốc, bao gồm rifabutin, rifampin, statins, các thuốc ức chế miễn dịch và barbituran.

Voriconazole

Triazol phổ rộng có sẵn dưới dạng viên nén và dạng tiêm truyền. Thuốc là lựa chọn điều trị nhiễm trùng do Aspergillus aspergillosis ở cả người miễn dịch bình thường và người suy giảm miễn dịch. Voriconazole cũng có thể được sử dụng để điều trị nhiễm trùng do Scedosporium apiospermum và nhiễm Fusarium. Ngoài ra, thuốc có hiệu quả trong nấm thực quản và nhiễm candida xâm lấn, mặc dù không phải là điều trị bậc một; thuốc có phổ kháng khuẩn với Candida sp rộng so với fluconazole.

Tác dụng phụ cần theo dõi bao gồm nhiễm độc gan, rối loạn thị giác (thông thường), ảo giác, và phản ứng da. Voriconazole có thể kéo dài khoảng QT.

Tương tác thuốc rất nhiều, đặc biệt là với một số loại thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng sau khi cấy ghép cơ quan.

Echinocandins

Echinocandin là các lipopeptit hòa tan trong nước có tác dụng ức chế tổng hợp glucan. Chúng chỉ có sẵn trong công thức IV. Chỉ có dạng tiêm/truyền Cơ chế hoạt động của thuốc là đặc biệt trong số các thuốc kháng nấm; echinocandins ức chế tổng hợp vách tế bào nấm, không có kháng chéo với các thuốc khác, mục tiêu đích là vách tế bào nấm; loại vách này không hiện hữu ở động vật có vú. Nồng độ thuốc trong nước tiểu và trong dịch não tủy không đáng kể.

Echinocandins có ở Mỹ là anidulafungin, caspofungin, và micafungin. Có rất ít bằng chứng cho thấy rằng thuốc này tốt hơn thuốc kia, nhưng anidulafungin dường như có ít tương tác thuốc hơn hai thuốc kia.

Những loại thuốc này có khả năng diệt nấm đối với hầu hết Candida sp quan trọng trên lâm sàng và được coi là có tính chống nấm đối với Aspergillus.

Tác dụng phụ của echinocandins bao gồm viêm gan và phát ban.

Flucytosine

Flucytosine, một chất tương tự nucleic acid, có khả năng hòa tan trong nước và hấp thu tốt sau khi uống. Kháng thuốc thứ phát hoặc kháng thuốc xuất hiện nhanh khá phổ biến, do đó thuốc này gần như luôn luôn được sử dụng với một loại thuốc kháng nấm khác, thường là amphotericin B. Flucytosine kết hợp với amphotericin B chủ yếu được sử dụng để điều trị nhiễm nấm Crytoccryptococcosis nhưng cũng có giá trị đối với một số trường hợp phổ biến bệnh nấm candida (bao gồm viêm nội tâm mạc), các bệnh nhiễm nấm men khác và nhiễm aspergillosis xâm lấn nghiêm trọng. Flucytosine cộng với azoles kháng nấm có thể có lợi trong điều trị viêm màng não do cryptococcus và một số bệnh nấm khác.

Liều thông thường (12,5 đến 37,5 mg/kg uông 4 lần một ngày) cho nồng độ thuốc cao trong huyết thanh, nước tiểu, và dịch não tủy.

Tác dụng phụ chính của flucytosine là ức chế tủy xương (giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu), nhiễm độc gan và viêm ruột; mức độ ức chế tủy xương tỷ lệ với nồng độ thuốc trong huyết thanh.

Bởi vì flucytosine được đào thải chủ yếu qua thận, nồng độ trong máu tăng nếu suy thận tiến triển khi dùng cùng với amphotericin B, đặc biệt khi dùng amphotericin B ở liều > 0,4 mg/kg/ngày. Nên theo dõi nồng độ Flucytosin huyết thanh, và nên điều chỉnh liều để duy trì nồng độ ở mức từ 40 – 90 mcg/mL. Xét nghiệm công thức máu và xét nghiệm về gan thận hai lần/tuần. Nếu không có điều kiện đo nồng độ thuốc huyết thanh, điều trị bắt đầu ở liều 25 mg/kg 4 lần một ngày và giảm liều khi có suy thận.

BÌNH LUẬN

WORDPRESS: 0