Thuốc ức chế SGLT2: Trụ cột mới trong phác đồ điều trị suy tim

Nguyễn Thanh Hiền, Trần Nguyễn Thu Thủy*

*Khoa tim mạch can thiệp, BV Nhân dân 115

Nhóm thuốc SGLT2 ban đầu được dự định là một phương pháp điều trị hỗ trợ cho bệnh ĐTĐ2, nhưng đến thời điểm hiện tại nhóm thuốc này đã trở thành một trụ cột không ngờ của phác đồ điều trị suy tim. Trong vài năm gần đây, lĩnh vực Y khoa đã chứng kiến sự gia tăng chóng mặt của nhóm thuốc này, bắt đầu với kết quả tình cờ của các thử nghiệm đánh giá mức độ an toàn của liệu pháp điều trị tăng cường đường huyết ở những BN tim mạch và đỉnh điểm là việc chứng minh giảm tỷ lệ nhập viện vì suy tim và tim mạch, và giảm tỷ lệ tử vong trong quần thể suy tim chuyên biệt. Lợi ích trên điều trị suy tim tim của SGLT2i không phụ thuộc vào tình trạng đường huyết của BN, nhưng các cơ chế bảo vệ tim mạch nổi bật vẫn là một chủ đề của các cuộc tranh luận và nghiên cứu khoa học đang diễn ra. Các bác sĩ tim mạch cũng như các bác sĩ lâm sàng khác nên làm quen với các chỉ định, lợi ích của nhóm thuốc này và việc cân nhắc sử dụng thuốc trên lâm sàng. Trong bài viết này, chúng tôi sẽ thảo luận về những lợi ích của SGLT2i trong điều trị suy tim rút ra từ các kết quả thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn, đến các cơ chế tác dụng tiềm tàng của nhóm thuốc này, và ứng dụng điều trị hiện nay (1).

1. CƠ CHẾ SINH LÝ CỦA SGLT

Màng tế bào được cấu tạo phần lớn từ phospholipid và không cho phép thấm qua các phân tử lớn, phân cực như glucose. Do đó, vận chuyển glucose qua màng tế bào cần có các protein vận chuyển màng chuyên biệt. Có hai loại chất vận chuyển glucose ở màng tế bào người: chất vận chuyển có điều kiện (GLUT), và chất vận chuyển tích cực (SGLT). Vận chuyển glucose qua SGLT xảy ra bằng cách vận chuyển tích cực, quá trình bao gồm hấp thụ glucose dựa vào chênh lệch (gradien) nồng độ của nó bằng cách sử dụng năng lượng được cung cấp bởi gradien natri qua màng, được duy trì bởi Na + / K + ATPase. Có 12 thành viên của họ SGLT ở người, với hai thành viên tham gia vào quá trình hấp thụ glucose ở thận. SGLT đầu tiên được phát hiện, được chỉ định là SGLT-1, được nhân bản từ các tế bào ruột của người vào năm 1987 và sau đó được phát hiện trong một số mô khác bao gồm thận, tim, khí quản và tuyến tiền liệt. SGLT-2, hầu như chỉ được tìm thấy trong thận, được đặc trưng hóa vài năm sau đó. SGLT-2 là chất vận chuyển dung lượng cao có ái lực thấp nằm trong biểu mô của đoạn 1 của ống lượn gần và chịu trách nhiệm cho khoảng 90% tái hấp thu glucose đã lọc. Khoảng 10% tải lượng lọc còn lại được tái hấp thu bởi SGLT-1, một chất vận chuyển có ái lực cao-năng suất thấp nằm ở đoạn 2 của ống lượn gần và đoạn 3 của ống thẳng gần. Tuy nhiên, nếu phong tỏa hoàn toàn dược lực học của SGLT-2 sẽ chỉ dẫn đến bài tiết từ 50-60% glucose đã lọc do sự điều tiết ngược dòng của SGLT-1.

Sự vận chuyển Glucose từ dịch lọc cầu thận qua tế bào biểu mô ống thận và vào máu được minh hoạ trong hình 1. Một khi có sự vận chuyển tích cực nhờ vào SGLT2 dẫn đến glucose hấp thu qua màng vào tế bào biểu mô, glucose sau đó được vận chuyển đến các tiểu mao mạch cầu thận nhờ vào chất vận chuyển glucose mặt dưới bên tế bào biểu mô ống thận – GLUT1, cùng có trong tế bào có SGLT1; và GLUT2, có trong tế bào có SGLT2 (2,3).

Hình 1: Tái hấp thu glucose ở thận.Phần lớn (>90%) glucose được tái hấp thu nhờ chất đồng vận chuyển natri – glucose 2 (SGLT2) trong đoạn 1 của ống lượn gần (OLG) trong khi phần còn lại (<10%) được tái hấp thu ở đoạn 2 của OLG và đoạn 3 của ống thẳng gần (OTG). Một khi sự vận chuyển tích cực qua SGLT dẫn đến sự hấp thu glucose qua màng đỉ vào tế bào biểu mô, sau đó quá trình vận chuyển glucose đến tiểu mao mạch cầu thận xảy ra thông qua các chất vận chuyển glucose được tạo thuận lợi nhờ GLUT1, xảy ra cùng trong tế bào có SGLT1; và GLUT2, trong tế bào có SGLT2 (3).

2. LỢI ÍCH TRÊN SUY TIM ĐƯỢC THẤY TRONG CÁC thử nghiệm TIM MẠCH

thử nghiệm SGLT2i trên kết quả tim mạch đầu tiên là Nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, kết cục tim mạch và tử vong trên bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) típ 2) vào năm 2015, thu nhận 7020 BN mắc ĐTĐ típ 2 và có bệnh tim mạch. Mặc dù mục tiêu chính là chỉ khảo sát độ an toàn của Empagliflozin đối với tim mạch, thử nghiệm đã bất ngờ chứng minh được giảm 14% biến cố tim mạch chính (MACE: tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong và đột quị), giảm 38% tỷ lệ tử vong do tim mạch, giảm 32% tử vong do mọi nguyên nhân và giảm 32% nhập viện vì suy tim. Có được kết quả đáng chú ý này, các nhà Nghiên cứu đã tiến hành đánh giá sau khi ghi nhận Empagliflozin làm giảm các biến cố tim mạch một cách đáng kể bất kể BN từng được chẩn đoán lâm sàng suy tim (bao gồm suy tim PSTM bảo tồn hay giảm), BN có nguy cơ suy tim, hoặc BN có yếu tố nguy cơ tim mạch (4,5).

Kết quả này được tiếp nối với Nghiên cứu CANVAS (Nghiên cứu đánh giá tim mạch trên thuốc Canagliflozin) tiến hành vào năm 2017, thu nhận 10.142 BN mắc ĐTĐ típ 2 có các yếu tố nguy cơ hoặc có bệnh tim mạch đã biết. Tương tự như EMPA-REG OUTCOME, Nghiên cứu CANVAS cho thấy giảm 14% MACE. Lợi ích tim mạch được ghi nhân trên khoảng 14% BN có tiền sử suy tim với PSTM giảm hoặc bảo tồn. Hơn nữa, trong số những BN có tiền sử suy tim, Nghiên cứu cũng cho thấy có giảm tử vong do tim mạch và giảm nhập viện do suy tim (6).

Một Nghiên cứu khác được công bố vào năm 2019, DECLARE – TIMI 58 (ảnh hưởng của Dapagliflozin đối với các biến cố tim mạch– tiêu sợi huyết trong nhồi máu cơ tim) thu nhận 17.160 BN có ĐTĐ típ 2 và có yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch, nhưng kết quả cho thấy không giảm biến cố tim mạch chính, có thể do phần lớn BN trong Nghiên cứu không mắc bệnh tim mạch.