Trị liệu miễn dịch ung thư bằng cách chuyển gen được đích bởi các tế bào tua

PGS.TS. NGUYỄN VĂN KÌNH, PGS.TS. TRẦN THÚY HẠNH, BS. NGUYỄN TUẤN ANH

TẾ BÀO ĐÍCH LÀ NHỮNG LÍNH GÁC CỬA CỦA CƠ THỂ

Các tế bào tua (dendritic cell –DC) đã trở thành “niềm hy vọng sáng chói” đối với các nhà trị liệu miễn dịch. Cho tới nay,  DC là các TB trình diện kháng nguyên mạnh nhất  (antigen-presenting cells – APC) đã được xác định, duy nhất có khả năng mồi các tế bào T tự nhiên và vì thế mà khởi đầu cho các đáp ứng miễn dịch. Thực chất là, chúng tạo được mối liên lạc quan trọng nhất giữa hệ thống miễn dịch bẩm sinh với miễn dịch thu được và như vậy đã thể hiện được sự vận hành ở cấp cơ bản của điều hòa miễn dịch trong nhiều quá trình miễn dịch.

DC nảy sinh phổ biến từ CD34⁺ tủy xương – bắt nguồn từ những tế bào tiền thân, có thể biệt hóa thành các tiểu quần thể khác nhau, về  bản chất nó có thể có nguồn gốc từ tủy xương hoặc bạch huyết bào. DC tiền thân từ máu tới các mô ngoại biên, tại đó chúng phát triển thành các DC chưa trưởng thành hoặc DC tĩnh. Sự thật là các DC chưa trưởng thành cũng không phải là quá tĩnh hay bất biến. Chúng luôn luôn được chọn làm mẫu với môi trường xung quanh và giám sát “sức khỏe’ của các mô ngoại biên thông qua đa tiếp xúc với các TB bên cạnh.  Bởi vậy, nó cần thiết cho việc duy trì sự tiếp xúc liên tục với nhiều TB, và thông qua đặc trưng hình thái học mà chúng có tên là TB tua (dendritic cell).

Khi mô bị thương tổn quá mức hay có dấu hiệu bị vi khuẩn hay virus xâm nhập có thể làm tăng nhanh sự tăng trưởng của TB (biệt hóa đến giai đoạn cuối cùng), các DC di trú khỏi các hạch bạch huyết, tại đây chúng báo động cho hệ thống miễn dịch mọi tình huống có thể bi đe dọa. Bởi vậy, DC có chức năng bảo vệ rất quan trọng và nó phục vụ như là hệ thống an ninh của cơ thể. Thông thường, hệ thống an ninh này rất hiệu quả trong việc hoạt hóa một cách thích hợp các TB hiệu ứng nhằm chống lại sự thâm nhiễm của virus và vi khuẩn. Các DC liên lạc và điều hòa sự biệt hóa nhiều TB hiệu ứng như tế bào T-helper (Th), các lympho T độc TB (cytotoxic T lymphocyte – CTL), các tế bào B, các TB giết tự nhiên (natural killer cell – NK) và các tế bào T giết tự nhiên (natural killer T cell – NKT) thông qua hệ thống phối hợp tinh vi chính xác các mẫu biểu hiện cytokin, chemokin (và các receptor của chúng) cũng như các phân tử đồng kích thích (costimulatory) và kết dính và sau chót là các phân tử hiệu ứng miễn dịch (các kháng thể, granzym, cytokin, FasL). Các DC và các tế bào khác được hoạt hóa bởi chúng để có thể có biện pháp thích hợp xử lý bất kỳ mối đe dọa nào từ bên ngoài đối với cơ thể. Rõ ràng là, việc khai thác năng lực của các DC để điều hòa miễn dịch là các đề xuất hết sức hấp dẫn trong việc chống lại bất kỳ loại bệnh nào với nền tảng miễn dịch. Vì vậy, chẳng có gì ngạc nhiên về những hiệu ứng “khủng” đã đạt được trong việc khám phá ra các phương pháp để hướng các DC vào việc điều chỉnh có tính trị liệu các chức năng của chúng.

Sự phát sinh  miễn dịch ung thư: thúc đẩy thông qua các thủ đoạn

“Mối nguy cơ” (danger) là một khái niệm quan trọng đối với sinh học DC. Thật vậy, kể từ khi Polly Matzinger gợi ý một mô hình “mối nguy cơ”, đã nhiều năm nay danger đã trở nên “thời trang”  và nhiều mô hình thiết kế đã được sử dụng để điều khiển sự hoạt hóa của các DC. Trong khi tính miễn dịch của tế bào T trước đây được cho là quyết định bởi “ngã” và “bất ngã” (self and nonself), thì mô hình danger lại cho rằng các tín hiệu trong các mô ngoại vi mới là yếu tố quyết định đối với sự hoạt hóa tế bào T: các tín hiệu tiền viêm kết hợp với nhiễm khuẩn sẽ dẫn đến hoạt hóa DC, nâng cao vị thế của DC đối với sự di trú tới hạch lympho và hoạt hóa các tế bào T đặc hiệu. Trái lại, trong trạng thái ổn định (steady- state) thì DC không được hoạt hóa (không chín) và vẫn duy trì ở trạng thái dung nạp ngoại biên (peripheral tolerance). Có nhiều bằng chứng ủng hộ  cho mô hình này và các nhà miễn dịch ung thư đặc biệt khích lệ với mô hình đó.

Nhìn chung, trong các môi trường khối u thì thiếu các tín hiệu nguy hiểm (danger), hệ miễn dịch không nhận thức được khối u là một hiểm họa có thể. Thay vì,  môi trường của các khối u đang phát triển lại giống như ở trạng thái ổn định và DC không được biệt hóa. Ở các giai đoạn muộn hơn của sự phát triển khối u thì sự biệt hóa và hoạt hóa DC thậm chí còn bị kiềm chế. Vì lý do này mà sự dung nạp tế bào T ngoại biên được duy trì.

Vì các kháng nguyên liên kết khối u (tumor-asociated antigen –TAA)  thường là các tự kháng nguyên (self-antigen) nên việc phát sinh tính miễn dịch kháng u thực chất là cảm ứng tự miễn. Tính cố hữu của khái niệm danger là khả năng bẻ gãy các dung nạp ngoại biên đối với các tự kháng nguyên thông qua việc chuyển giao đầy đủ các tín hiệu danger. Nói cách khác, có thể đánh lừa hệ miễn dịch bằng cách coi như các vi sinh vật từ bên ngoài gây nên khối u chứ không phải do cơ thể thì các DC trong khối u sẽ trở nên hoạt hóa và kích thích tính miễn dịch của tế bào T.

Tính logic của khái niệm này ngày nay đã được khẳng định và ngày càng phát triển các nghiên cứu về sự thải trừ khối u ở các mô hình chuột và là hứa hẹn tuyệt vời đối với trị liệu miễn dịch tương lai.

Hướng các DC vào việc  trị liệu miễn dịch ung thư

 Những số liệu về TAA được xác định ngày càng nhiều đã mở rộng cửa cho việc trị liệu miễn dịch ung thư. Các gen liên kết ung thư có thể chia thành các thể loại khác nhau như các gen ung thư đột biến (mutated oncogene) (ras) hay các gen kiềm chế khối u (tumor-suppressor gene) (p53), các gen phát triển ngoài quy luật hoặc các gen phôi (embryonic gene) (carcinoembryonic antigen), các gen yếu tố  tăng trưởng (ErbB2), các gen đặc hiệu mô (tyrosinase), gen ung thư tinh hoàn (cancer-testi gene) (mage) hoặc các gen nguồn gốc từ oncovirus (HPV- 16 E7).