U Tân sinh Đường mật, ấn bản 2026. CHƯƠNG 15. BỨC TRANH TOÀN CẢNH VỀ THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG – TƯƠNG LAI CỦA UNG THƯ ĐƯỜNG MẬT

U Tân sinh Đường mật, ấn bản 2026 (Biliary Tract Neoplasms, First Edition) – (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier.
Chủ biên: GS.TS.BS. Timothy M. Pawlik, GS.TS.BS.Shishir K. Maithel
Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Ths.Bs. Nguyễn Viết Bình, Ts.BS. Nguyễn Văn Đăng, TS.BS. Nguyễn Huy Toàn, TS.BS. Nguyễn Văn Thuỷ, Ts.BS. Nguyễn Hải Hoàng, BSCKII. Trần Huy Kính, Ths.Bs. Nguyễn Ngọc Tuấn Anh

U TÂN SINH ĐƯỜNG MẬT (Biliary Tract Neoplasms)

CHƯƠNG 15. BỨC TRANH TOÀN CẢNH VỀ THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG – TƯƠNG LAI CỦA UNG THƯ ĐƯỜNG MẬT

Maria Passhak và Juan W. Valle

Khoa Ung thư Nội khoa (Department of Medical Oncology), Trung tâm Ung thư Fishman, Cơ sở Chăm sóc Sức khỏe Rambam, Haifa, Israel.
Ban Nghiên cứu, Quỹ Ung thư Biểu mô Đường mật (Cholangiocarcinoma Foundation), Herriman, UT, Hoa Kỳ.

15.1 Giới Thiệu

Việc cải thiện kết cục điều trị cho người bệnh mắc ung thư đường mật (biliary tract cancers – BTC) phụ thuộc vào việc tạo ra các dữ liệu mạnh mẽ về tính an toàn và hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng. Trong 5 năm qua, chúng ta đã chứng kiến sự tăng tốc trong việc phê duyệt các liệu pháp toàn thân (systemic therapies) mới so với những thập kỷ trước đó; tuy nhiên, các lựa chọn điều trị dựa trên bằng chứng và có hiệu quả vẫn còn rất khan hiếm, phản ánh một lĩnh vực y tế vẫn còn nhiều nhu cầu chưa được đáp ứng. Sự thiếu hụt các thử nghiệm lâm sàng chất lượng trong quá khứ có thể được giải thích bởi một số đặc điểm lâm sàng của bệnh, cũng như bởi các lý do về dịch tễ học và kinh tế xã hội.

15.2 Những Thách Thức Đối Với Các Thử Nghiệm Lâm Sàng Ở Ung Thư Đường Mật

Một nguyên nhân chính gây ra những khó khăn trong việc thực hiện các thử nghiệm lâm sàng ở ung thư đường mật là tỷ lệ mắc mới (incidence) thấp của bệnh. Ung thư biểu mô đường mật (Cholangiocarcinoma – CCA) chỉ chiếm 3% trong tổng số các u tân sinh (neoplasms) ác tính đường tiêu hóa và khoảng 15% ung thư gan nguyên phát, với tỷ lệ mắc mới dưới 6 ca trên 100.000 dân mỗi năm. Ngoài ra, có sự biến thiên rõ rệt trên toàn cầu về tỷ lệ mắc mới ung thư biểu mô đường mật, với tỷ lệ cao nhất ở Châu Á (lên đến 85 ca trên 100.000 dân ở vùng Đông Bắc Thái Lan), trong khi ở các quốc gia phương Tây, phạm vi này là 0,5 đến 3,4 trên 100.000 dân.

Một thách thức khác trong việc thiết kế và thực hiện các thử nghiệm lâm sàng ở ung thư biểu mô đường mật là tính không đồng nhất của bệnh ung thư này. Theo truyền thống, ung thư biểu mô đường mật được phân loại dựa trên vị trí thành trong gan (intrahepatic – iCCA, khoảng 10% số ca) và ngoài gan (extrahepatic – eCCA), trong đó loại ngoài gan lại được phân loại phụ thành vùng rốn gan (perihilar – pCCA, khoảng 50%-60%) và vùng ống mật chủ đoạn xa (distal – dCCA, 20%-30% các ca ung thư). Các thử nghiệm ung thư đường mật thường bao gồm cả ung thư túi mật (gallbladder cancers – GBC) và đôi khi là ung thư bóng Vater (cancer of the ampulla of Vater) hoặc các u tân sinh ác tính quanh bóng Vater (periampullary malignancies). Tất cả các phân nhóm ung thư này đều có những đặc điểm dịch tễ học và lâm sàng – sinh học riêng biệt.

Các vấn đề về danh pháp và mã hóa trước đây đã làm ảnh hưởng đến việc diễn giải cách chọn lọc người bệnh trong các thử nghiệm lâm sàng. Cụ thể, bản sửa đổi lần thứ 10 của Phân loại Bệnh tật Quốc tế (ICD-10) không có mã phân loại riêng cho ung thư đường mật vùng rốn gan (pCCA), điều này có thể dẫn đến việc phân loại nhầm thành ung thư đường mật trong gan (iCCA) hoặc ngoài gan (eCCA); hạn chế này đã được khắc phục trong bản ICD-11. Trong trường hợp các khối u (tumors) quanh bóng Vater, có những khó khăn trong việc phân biệt giữa phân tuýp tụy hoặc phân tuýp ruột của ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma) quanh bóng Vater so với phân tuýp đường mật (pCCA). Do nhu cầu cần tuyển mộ đủ số lượng người bệnh để mang lại các tiêu chí đánh giá có giá trị thống kê, các thử nghiệm đã gộp chung các quần thể hỗn hợp gồm ung thư đường mật và thậm chí cả ung thư tụy. Một vấn đề bổ sung trong chẩn đoán và lựa chọn người bệnh là khả năng chẩn đoán nhầm ung thư đường mật trong gan (iCCA), bệnh lý này có thể bị “ẩn” bên trong ung thư chưa rõ nguyên phát (cancer of unknown primary – CUP) hoặc được xác định là ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma – HCC) trong quá trình đánh giá bằng hình ảnh học.

Kỷ nguyên của “Y học Chính xác” (Precision Medicine) đã dẫn đến việc xác định các phân tuýp phân tử của ung thư đường mật, tạo ra những phân nhóm thậm chí còn nhỏ hơn trong một loại ung thư vốn đã hiếm gặp, làm cho việc tuyển mộ vào các thử nghiệm dựa trên dấu ấn sinh học (biomarker) cụ thể trở nên thách thức hơn rất nhiều.

Đỉnh điểm của tỷ lệ mắc mới ung thư biểu mô đường mật xảy ra ở độ tuổi từ 60 đến 70 tuổi. Chỉ số toàn trạng (performance status – PS) kém, tình trạng tăng bilirubin máu chưa được giải quyết, các bệnh đồng mắc (comorbidities) và các bệnh nền như đái tháo đường týp 2 không kiểm soát, béo phì và các rối loạn chuyển hóa khác, xơ gan và suy giảm chức năng gan, các bất thường ở ống mật (ví dụ: viêm đường mật xơ hóa nguyên phát – primary sclerosing cholangitis), các bệnh tự miễn và đôi khi là tuổi cao, có thể cản trở việc tuyển mộ người bệnh vào các thử nghiệm lâm sàng. Bản chất của ung thư đường mật là một bệnh lý tiến triển nhanh, thường đòi hỏi phải điều trị toàn thân ngay lập tức, đặc biệt là trong bối cảnh bệnh ở giai đoạn muộn. Do đó, người bệnh có thể không thể trì hoãn việc điều trị để chờ đợi các quy trình tiền sàng lọc/sàng lọc của thử nghiệm lâm sàng, quá trình này có thể mất đến 4 tuần. Trong số đó, chỉ số toàn trạng kém là yếu tố chính không chỉ ngăn cản việc tuyển mộ vào một thử nghiệm lâm sàng mà còn cản trở bất kỳ phương pháp điều trị toàn thân nào. Dữ liệu từ Cơ quan Đăng ký Ung thư Hà Lan cho thấy chỉ một nửa số người bệnh mới được chẩn đoán nhận được các phương pháp điều trị đối với ung thư đường mật trong gan; những lý do để đưa ra quyết định nghiêng về chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (best supportive care – BSC) là bệnh tiến triển nhanh, tuổi cao, chỉ số toàn trạng kém và các bệnh đồng mắc.

Việc khó lấy mẫu mô sinh thiết cũng là một vấn đề trong trường hợp ung thư đường mật. Ung thư biểu mô đường mật vùng rốn gan hoặc đoạn xa thường chỉ phù hợp để làm chải tế bào (brush cytology) thông qua nội soi mật tụy ngược dòng (endoscopic retrograde cholangiopancreatography – ERCP) hoặc chụp đường mật xuyên gan qua da (percutaneous transhepatic cholangiography – PTC). Trong một phân tích gộp trên 1123 người bệnh mắc ung thư biểu mô đường mật, độ nhạy chẩn đoán là 56% với chải tế bào, 67% với sinh thiết và 70,7% khi kết hợp cả chải tế bào và sinh thiết. Chọc hút kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu âm nội soi (endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration – EUS-FNA) có độ nhạy trên 70%. Tuy nhiên, ngay cả khi chẩn đoán giải phẫu bệnh học của ung thư đường mật được thiết lập, hơn 26% các mẫu mô không đủ điều kiện để thực hiện xét nghiệm dấu ấn sinh học.

Những thách thức trong sự hợp tác giữa các quốc gia và khu vực địa lý, cũng như sự thiếu quan tâm của ngành công nghiệp dược phẩm trước đây, đã dẫn đến thời gian tuyển mộ bị kéo dài và sự chậm trễ trong việc phát triển phương pháp điều trị. Ví dụ, thử nghiệm ABC-02 mang tính học thuật, được thực hiện tại một quốc gia duy nhất (Vương quốc Anh), nghiên cứu hóa trị bước một ở 410 người bệnh mắc ung thư đường mật di căn đã mất 8,17 năm tính từ người bệnh đầu tiên được tuyển mộ cho đến khi xuất bản cuối cùng. Ngược lại, nghiên cứu TOPAZ-1 mang tính quốc tế, do ngành công nghiệp tài trợ, đã có thể công bố kết quả cuối cùng của 685 người bệnh từ cùng một quần thể chỉ trong vòng 3,17 năm. Tương tự, nghiên cứu KEYNOTE-966 mang tính quốc tế đã trình bày kết quả của 1069 người bệnh trong 3,5 năm, làm nổi bật sự tăng tốc trong việc phát triển thuốc nhờ sự tham gia của ngành công nghiệp dược.

Cuối cùng, một khía cạnh bổ sung trong thiết kế thử nghiệm ảnh hưởng đến ung thư đường mật và các khối u hiếm gặp khác là thiết kế “bắt chéo” (cross-over design). Một mặt, việc cho phép người bệnh bắt chéo từ nhánh dùng giả dược (placebo) trong một nghiên cứu ngẫu nhiên sang nhánh dùng thuốc có hoạt tính có thể gây nhiễu trong việc diễn giải thời gian sống thêm toàn bộ (overall survival). Mặt khác, việc bắt chéo làm cho thử nghiệm trở nên hấp dẫn hơn đối với người bệnh, đặc biệt là trong các trường hợp khối u hiếm gặp có giới hạn về các lựa chọn điều trị. Vào tháng 6 năm 2023, Quỹ Ung thư Biểu mô Đường mật (Cholangiocarcinoma Foundation – CCF) đã phát hành một sách trắng (white paper) mang tên “Các nhánh bắt chéo trong các thử nghiệm lâm sàng ung thư: Một cân nhắc quan trọng đối với người bệnh”. Tài liệu này nhấn mạnh tầm quan trọng của các thiết kế thử nghiệm lấy người bệnh làm trung tâm và giới thiệu khái niệm về các lựa chọn “bắt chéo”, mở ra cánh cửa mới cho những người bệnh có hạn chế về các lựa chọn điều trị. Tài liệu cũng khuyến khích các nhà tài trợ, các nhà nghiên cứu và các cơ quan quản lý thúc đẩy các thiết kế thử nghiệm lấy người bệnh làm trung tâm.

15.3 Các Phác Đồ Chủ (Master Protocols)

Quy trình phát triển thuốc truyền thống, nhìn chung, bao gồm việc đánh giá tính an toàn trong giai đoạn 1, các dấu hiệu hiệu quả sớm trong giai đoạn 2 và so sánh với liệu pháp điều trị tiêu chuẩn trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn 3. Tuy nhiên, trong kỷ nguyên của y học chính xác, đặc biệt là trong trường hợp các khối u tương đối hiếm gặp với các phân nhóm nhỏ được xác định về mặt sinh học, các thử nghiệm giai đoạn 3 có thể không khả thi. Hơn nữa, các thiết kế thử nghiệm truyền thống thường kiểm tra một loại thuốc duy nhất trong một quần thể bệnh duy nhất. Mô hình này, trong một số trường hợp, có thể tỏ ra bất khả thi và cản trở việc phát triển thuốc đối với các u tân sinh ít phổ biến và các quần thể phụ của chúng.

Ví dụ, tại một thời điểm, ba thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 (FIGHT302 [mã định danh clinicaltrials.gov: NCT03656536], PROOF [NCT03773302] và FOENIX-CCA3 [NCT04093362]), đánh giá các chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 2 (fibroblast growth factor receptor 2 – FGFR-2) khác nhau, đã đồng thời tìm cách tuyển mộ người bệnh ung thư đường mật trong gan (iCCA) có dương tính với dung hợp gen FGFR-2 vào các thử nghiệm giai đoạn 3 bước một để so sánh với tiêu chuẩn chăm sóc. Để hoàn thành các thử nghiệm này, cần phân nhóm ngẫu nhiên tổng cộng khoảng 1000 người bệnh mắc ung thư đường mật trong gan có dương tính với dung hợp gen FGFR-2, có chỉ số toàn trạng tốt và sẵn sàng tham gia nghiên cứu. Vì dung hợp FGFR chỉ hiện diện ở khoảng 15% đến 20% các trường hợp ung thư đường mật trong gan (iCCA), nên yêu cầu tuyển mộ được đề xuất là không khả thi.