Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng. CHƯƠNG 9: ĐIỀU TRỊ BƯỚC HAI TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA

Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng (Lung Cancer: An Evidence-Based Approach to Multidisciplinary Management)
(C) 2025 Nhà xuất bản ELSEVIER – Nguyên tác bởi: Erin Alexis Gillaspie, Leora Horn, Amanda S. Cass
Dịch & Chú giải: TS.BS. LÊ NHẬT HUY, THS.BS. LÊ ĐÌNH SÁNG 
Xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận, duy nhất trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com bởi THƯ VIỆN MEDIPHARM

CHƯƠNG 9: ĐIỀU TRỊ BƯỚC HAI TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA

Marina N. Sharifi, MD, PhD Ticiana A. Leal, MD

Giới Thiệu

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (Non-small cell lung cancer – NSCLC) là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong liên quan đến ung thư tại Hoa Kỳ và trên toàn thế giới, với phần lớn các trường hợp được chẩn đoán ở giai đoạn bệnh tiến xa (advanced disease stage). Sau khi bệnh tiến triển trong hoặc sau quá trình điều trị bước một (first-line treatment), các phác đồ hóa trị độc tế bào chỉ mang lại hiệu quả tương đối khiêm tốn; do đó, tiên lượng cho NSCLC giai đoạn tiến xa từng rất kém, với thời gian sống thêm toàn bộ trung bình (median overall survival – OS) dưới 12 tháng. Những tiến bộ trong các liệu pháp nhắm trúng đích (targeted therapies) đã cải thiện kết cục cho một nhóm nhỏ bệnh nhân mang các đột biến có thể nhắm trúng đích (actionable mutations), nhưng đối với đại đa số bệnh nhân không có các đột biến này, kết cục lâm sàng chỉ thực sự bắt đầu được cải thiện nhờ sự ra đời gần đây của các phác đồ chứa liệu pháp miễn dịch. Bắt đầu từ việc được phê duyệt trong bối cảnh điều trị các bước sau (subsequent therapy) vào năm 2015 và gần đây hơn là mở rộng sang bối cảnh điều trị bước một. Với sự chuyển dịch này trong các liệu pháp toàn thân có sẵn cho NSCLC giai đoạn tiến xa, việc quản lý những bệnh nhân có bệnh tiến triển trong hoặc sau điều trị bước một đang thay đổi một cách nhanh chóng. Trong chương này, chúng tôi điểm lại những thay đổi gần đây trong bức tranh toàn cảnh về điều trị bước hai (second-line therapy landscape), các thực hành chuẩn mực hiện tại, và các nghiên cứu lâm sàng đang được tiến hành trong lĩnh vực này.

Hóa Trị Độc Tế Bào

Đối với những bệnh nhân được điều trị bằng đơn trị liệu miễn dịch (immunotherapy monotherapy) ở bước một mà không dùng hóa trị, các hướng dẫn lâm sàng khuyến cáo nên điều trị tiếp bằng hóa trị phác đồ bộ đôi platinum dựa trên mô học (histology-based platinum doublet chemotherapy) trước khi chuyển sang các thuốc điều trị bước sau được thảo luận trong chương này (Hướng dẫn NSCLC của Mạng lưới Ung thư Quốc gia Toàn diện [NCCN]).

Hai thử nghiệm pha III bản lề được công bố vào năm 2000 đã xác lập docetaxel là một phác đồ hóa trị độc tế bào được ưu tiên cho những bệnh nhân có bệnh tiến triển trong hoặc sau khi điều trị bước một có chứa platinum. Trong thử nghiệm đầu tiên, 104 bệnh nhân bị NSCLC giai đoạn tiến xa, có bệnh tiến triển sau một hoặc nhiều phác đồ hóa trị chứa platinum, và có điểm thể trạng (performance status) từ 0 đến 2 đã được phân nhóm ngẫu nhiên để điều trị bằng một trong hai phác đồ docetaxel (100 mg/m² so với 75 mg/m²) hoặc chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (best supportive care – BSC). Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) trung bình dài hơn đáng kể ở nhóm docetaxel so với nhóm BSC (7 tháng so với 4,6 tháng), với sự cải thiện rõ rệt hơn ở nhóm dùng liều 75 mg/m². Quan trọng là thử nghiệm này và các thử nghiệm khác đã chứng minh sự cải thiện đáng kể trên nhiều chỉ số chất lượng cuộc sống (quality of life – QoL) với docetaxel khi so sánh với BSC. Thử nghiệm thứ hai so sánh docetaxel với vinorelbine hoặc ifosfamide trong cùng một bối cảnh và nhận thấy sự cải thiện đáng kể về tỷ lệ sống thêm 1 năm ở nhóm dùng docetaxel so với vinorelbine hoặc ifosfamide (32% so với 19%), cũng như sự cải thiện về chất lượng cuộc sống (QoL), mặc dù không có sự khác biệt về OS trung bình. Pemetrexed và gemcitabine cũng là các phác đồ hóa trị độc tế bào được NCCN khuyến cáo trong bối cảnh này, mặc dù tính ứng dụng hạn chế hơn nhiều so với docetaxel. Năm 2004, một thử nghiệm pha III quy mô lớn ở bối cảnh điều trị bước sau đã phát hiện ra rằng pemetrexed có hiệu quả tương đương với docetaxel nhưng với tỷ lệ độc tính thấp hơn ở những bệnh nhân chưa từng tiếp xúc với pemetrexed trước đó. Tuy nhiên, các công trình nghiên cứu trong bối cảnh điều trị bước một cho thấy hiệu quả của pemetrexed chủ yếu đạt được ở những bệnh nhân có mô học không phải tế bào vảy (nonsquamous histology), điều này vẫn áp dụng cho bối cảnh này và vì nhiều, nếu không muốn nói là hầu hết, các bệnh nhân có mô học không phải tế bào vảy đều đã nhận pemetrexed như một phần của phác đồ bộ đôi platinum bước một, nên vai trò của pemetrexed trong bối cảnh điều trị các bước sau là khá hạn chế. Gemcitabine cũng đã thể hiện hoạt tính khiêm tốn ở những bệnh nhân có bệnh tiến triển sau liệu pháp platinum, nhưng bằng chứng cho phác đồ này chỉ giới hạn ở các phân tích hồi cứu (retrospective analyses) và các thử nghiệm pha II không ngẫu nhiên quy mô nhỏ.

Đáng chú ý, hoạt tính của các phác đồ hóa trị đơn trị liệu này vẫn khá hạn chế ở bối cảnh điều trị bước sau, với tỷ lệ đáp ứng khách quan (overall response rates – ORR) chỉ ở mức 5% đến 10% và thời gian sống thêm trung bình chỉ từ 5 đến 8 tháng. Vì các phác đồ hóa trị phối hợp đã cho thấy hoạt tính tăng lên so với đơn trị liệu trong bối cảnh điều trị bước một, nên đã có những sự khảo sát mở rộng về các phác đồ phối hợp thông qua các thử nghiệm pha II và III ở bối cảnh điều trị các bước sau. Tuy nhiên, không có bất kỳ phác đồ hóa trị độc tế bào phối hợp nào cho thấy lợi ích vượt trội hơn so với đơn trị liệu, trong khi lại luôn làm tăng độc tính. Điều này bao gồm các thử nghiệm pha III của docetaxel kết hợp với carboplatin, gemcitabine, vinorelbine hoặc capecitabine; các thử nghiệm ngẫu nhiên pha II của docetaxel kết hợp irinotecan, pemetrexed kết hợp carboplatin và cisplatin kết hợp irinotecan, cũng như một số phân tích gộp (meta-analyses) sau đó của các thử nghiệm này. Sự kết hợp giữa hóa trị với các tác nhân sinh học, bao gồm các thuốc ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitors – TKIs) như erlotinib và các thuốc kháng sinh mạch (antiangiogenic agents), cũng thu hút nhiều sự quan tâm, tương tự như sự phối hợp của thuốc ức chế EGFR erlotinib với các liệu pháp nhắm trúng đích khác bao gồm cả các thuốc kháng sinh mạch. Tuy nhiên, mặc dù một số phác đồ phối hợp này có cải thiện khiêm tốn ORR và thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (progression-free survival – PFS), nhưng tất cả đều làm tăng đáng kể gánh nặng độc tính, và ngoại trừ sự kết hợp giữa docetaxel với thuốc kháng sinh mạch ramucirumab trong thử nghiệm REVEL, không có phác đồ nào giúp cải thiện OS.

Trong thử nghiệm pha III REVEL, 1253 bệnh nhân NSCLC giai đoạn tiến xa có tiến triển trong hoặc sau hóa trị bước một chứa platinum và có điểm thể trạng rất tốt (0-1) đã được phân nhóm ngẫu nhiên để nhận docetaxel cùng với giả dược (placebo) hoặc docetaxel cùng với thuốc kháng sinh mạch ramucirumab, một kháng thể nhân hóa hoàn toàn nhắm vào thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu loại 2 (VEGFR2). Việc bổ sung ramucirumab đã cải thiện đáng kể ORR từ 14% lên 23% và PFS từ 3 tháng lên 4,5 tháng, và quan trọng là có sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về OS, dù chỉ khiêm tốn, từ 9,1 lên 10,5 tháng. Lợi ích này vẫn được duy trì trong phân tích phân nhóm thăm dò (exploratory subgroup analysis) bất kể mô học khối u hay sự đáp ứng với điều trị bước một. Không nằm ngoài dự đoán, có sự gia tăng độc tính với phác đồ phối hợp, với tỷ lệ chung của các biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình điều trị (treatment-emergent AEs) từ phân độ 3 trở lên tăng từ 71% lên 79% và sự gia tăng từ 23% lên 33% các biến cố bất lợi (AEs) cần phải điều chỉnh liều. Cụ thể, có sự gia tăng sốt giảm bạch cầu hạt (febrile neutropenia) phân độ 3 trở lên (từ 10% lên 16%), cũng như gia tăng từ 15% lên 29% tỷ lệ các biến cố chảy máu ở mọi phân độ, mặc dù không có sự khác biệt về các biến cố chảy máu phân độ 3 trở lên, bao gồm cả xuất huyết phổi, và sự gia tăng từ 5% lên 11% tăng huyết áp ở mọi phân độ với các biến cố từ phân độ 3 trở lên tăng từ 2% lên 6%. Không có sự gia tăng tỷ lệ AEs đòi hỏi phải nhập viện (42% so với 43%) và không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị (5% so với 6%). Một phân tích được lên kế hoạch từ trước cũng nhận thấy ramucirumab không tác động tiêu cực đến QoL qua các đánh giá chuẩn hóa, đây là một cân nhắc đặc biệt quan trọng xét trên lợi ích sống thêm khá khiêm tốn, với khoảng 75% bệnh nhân ở cả hai nhóm có thể đánh giá được. Như vậy, việc bổ sung ramucirumab có kéo dài thời gian sống thêm và tỷ lệ đáp ứng một chút đi kèm với sự gia tăng độc tính tương xứng nhưng không đến mức không thể dung nạp được, tuy nhiên đây là phác đồ chỉ nên được cân nhắc ở những bệnh nhân khỏe mạnh với điểm thể trạng từ 1 trở lên, những người chỉ chiếm thiểu số một khi đã bước vào giai đoạn cần điều trị các bước sau.

Tóm lại, các phác đồ hóa trị độc tế bào dựa trên bằng chứng sau khi bệnh tiến triển trong hoặc sau các phác đồ bước một có chứa platinum bao gồm docetaxel, pemetrexed cho bệnh nhân có mô học không phải tế bào vảy chưa từng tiếp xúc với pemetrexed trước đó, cân nhắc dùng docetaxel kết hợp ramucirumab cho các bệnh nhân có thể trạng đặc biệt tốt, và gemcitabine cho bệnh nhân có chống chỉ định với docetaxel và pemetrexed, ưu tiên cho những bệnh nhân có mô học tế bào vảy (Bảng 9.1).

Bảng 9.1 Các Nghiên Cứu Hóa Trị Độc Tế Bào Chính Trên Bệnh Nhân Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ Giai Đoạn Tiến Xa Đã Được Điều Trị Trước Đó

BSC, Chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (Best supportive care); ORR, Tỷ lệ đáp ứng khách quan (Overall response rate).

Liệu Pháp Miễn Dịch

Xét đến hiệu quả khiêm tốn của các phác đồ hóa trị độc tế bào ở bệnh nhân NSCLC giai đoạn tiến xa đã được điều trị trước đó, sự xuất hiện của các thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitors – ICIs) trong lĩnh vực này là một bước tiến làm thay đổi thực hành lâm sàng, được kỳ vọng sẽ cải thiện đáng kể kết cục của bệnh nhân. Trong quá trình hình thành khối u (tumorigenesis), sự tích lũy các biến đổi về di truyền và biểu sinh (genetic and epigenetic alterations) dẫn đến sự biểu hiện của các kháng nguyên mới (neoantigens) trên tế bào khối u, có thể được hệ thống miễn dịch của vật chủ nhận diện như những tác nhân ngoại lai. Các khối u trốn tránh sự giám sát miễn dịch này bằng cách duy trì một vi môi trường ức chế miễn dịch thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Con đường chốt kiểm soát miễn dịch PD-1/PD-L1 đại diện cho một trong những cơ chế như vậy bị các tế bào khối u lợi dụng (co-opted) để trốn tránh sự giám sát miễn dịch. PD-1 chủ yếu là một thụ thể đồng kích thích mang tính ức chế (negative costimulatory receptor) hiện diện trên các tế bào T đã được hoạt hóa, khi bị kích thích bởi sự gắn kết của phối tử (ligand binding), sẽ ức chế quá trình tăng sinh tế bào T và bài tiết cytokine. Do đó, sự biểu hiện của các phối tử của PD-1, bao gồm PD-L1 và PD-L2, ở các mô ngoại vi đóng vai trò như một “phanh hãm” đối với các phản ứng viêm của tế bào T và rất quan trọng trong việc ngăn ngừa tính tự miễn (autoimmunity). Các khối u đã lợi dụng cơ chế này bằng cách tăng cường biểu hiện protein PD-L1 để né tránh các phản ứng miễn dịch kháng u của tế bào T, và các kháng thể ức chế sự tương tác PD-1/PD-L1 từ đó có thể thúc đẩy các phản ứng miễn dịch kháng u để kiểm soát bệnh.

Chiến lược này đã chứng minh tính hiệu quả trong NSCLC với ba ICIs được phê duyệt như là liệu pháp điều trị bước sau cho NSCLC giai đoạn tiến xa: các kháng thể đơn dòng chống PD-1 (anti-PD-1 monoclonal antibodies) bao gồm nivolumab và pembrolizumab, cùng với kháng thể đơn dòng chống PD-L1 là atezolizumab. Sự phong bế chốt kiểm soát miễn dịch (Immune checkpoint blockade) giờ đây cũng đã được mở rộng sang bối cảnh điều trị bước một cho NSCLC giai đoạn tiến xa, nơi nó đã cải thiện đáng kể kết cục lâm sàng so với các phác đồ hóa trị độc tế bào chuẩn trước đây, và điều này thực sự đã làm cho việc sử dụng ICIs ở bối cảnh điều trị các bước sau trở nên phức tạp hơn. Tại đây, chúng tôi đánh giá lại các dữ liệu hỗ trợ cho việc phê duyệt nivolumab, pembrolizumab và atezolizumab làm liệu pháp điều trị bước sau (Bảng 9.2) và thảo luận về việc sự chuyển dịch của ICIs sang bối cảnh điều trị bước một đã ảnh hưởng thế nào đến bức tranh toàn cảnh về quản lý bệnh nhân ở bối cảnh điều trị các bước sau.

Nivolumab

Nivolumab là thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (ICI) đầu tiên nhận được sự phê duyệt như là liệu pháp điều trị bước sau cho NSCLC giai đoạn tiến xa. Nivolumab là một kháng thể đơn dòng kháng PD-1 loại IgG4 đã được nhân hóa, ức chế sự tương tác PD-1/PD-L1 in vitro, thúc đẩy các phản ứng của tế bào T. Trong một nghiên cứu pha IB khởi đầu trên nhiều loại khối u đặc, một nhóm bệnh nhân gồm 129 người mắc NSCLC di căn đã trải qua nhiều liệu pháp điều trị trước đó, được phát hiện có tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là 17% với thời gian đáp ứng trung bình đạt mức chưa từng có là 17 tháng trên 3 mức liều nivolumab khác nhau. Ở mức liều 3 mg/kg được lựa chọn cuối cùng để phát triển tiếp, thời gian sống thêm toàn bộ trung bình (median OS) là 14,9 tháng với tỷ lệ sống thêm 1 năm, 2 năm và 3 năm lần lượt là 56%, 42% và 27% ở quần thể bệnh nhân không được chọn lọc dựa trên dấu ấn sinh học này, cho thấy lợi thế vượt trội khi so sánh với tỷ lệ sống thêm 1 năm từ 30% đến 40% được thấy trong các thử nghiệm pha III của docetaxel. Đáng chú ý, trong số 18 bệnh nhân ngưng điều trị vì các lý do khác ngoài bệnh tiến triển, 50% có các đáp ứng kéo dài hơn 9 tháng sau liều cuối cùng của họ. Trong lần theo dõi mới nhất của nghiên cứu này, tỷ lệ sống thêm 5 năm được báo cáo là 16% so với tỷ lệ sống thêm 5 năm trong lịch sử chỉ ở mức 5% hoặc thấp hơn. Một thử nghiệm pha II một nhánh (single-arm) tiếp theo về đơn trị liệu nivolumab cho bệnh nhân NSCLC tế bào vảy giai đoạn tiến xa có bệnh tiến triển sau hai bước điều trị trước đó đã thu nhận 117 bệnh nhân không được chọn lọc theo dấu ấn sinh học và đã chứng minh các kết cục tương tự, với ORR là 15% và tỷ lệ OS 1 năm là 42%.

Bảng 9.2 Các Nghiên Cứu Pha III Về Các Thuốc Ức Chế Chốt Kiểm Soát Miễn Dịch (ICIs) Trong Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ (NSCLC) Giai Đoạn Tiến Xa Đã Được Điều Trị Trước Đó