Trang chủNội khoaNội tiết

Xét nghiệm TRAb trong bệnh Basedow: Nguyên lý và diễn giải

I. Tổng quan về TrAb

1. Khái niệm

TRAb (Thyrotropin Receptor Antibodies) là các kháng thể tự miễn nhắm vào thụ thể TSH (Thyrotropin Receptor) trên bề mặt tế bào tuyến giáp. Chúng đóng vai trò trung tâm trong bệnh sinh của bệnh Basedow (Hay bệnh Graves).

2. Cơ chế sinh tổng hợp TRAb

2.1 Khởi đầu quá trình tự miễn

  1. Yếu tố khởi phát:
    • Di truyền: HLA-DR3, CTLA-4, PTPN22
    • Môi trường: Stress, nhiễm trùng, hút thuốc, thai kỳ
    • Iod quá mức
  2. Phá vỡ dung nạp miễn dịch:
    • Biểu hiện bất thường của HLA class II trên tế bào tuyến giáp
    • Trình diện kháng nguyên tuyến giáp (bao gồm TSHR) cho hệ miễn dịch

2.2 Hoạt hóa tế bào T

  1. Hoạt hóa tế bào T CD4+:
    • Tế bào trình diện kháng nguyên (APC) trình diện peptide TSHR cho tế bào T CD4+
    • Tương tác giữa TCR và phức hợp MHC-peptide
    • Kích hoạt tín hiệu đồng kích thích (ví dụ: CD28-B7)
  2. Biệt hóa tế bào T CD4+:
    • Chủ yếu theo hướng Th2 trong bệnh Basedow
    • Sản xuất các cytokine như IL-4, IL-5, IL-13

2.3 Hoạt hóa và biệt hóa tế bào B

  1. Kích thích tế bào B:
    • Tương tác CD40-CD40L giữa tế bào T và B
    • Cytokine từ tế bào Th2 (đặc biệt là IL-4) kích thích tế bào B
  2. Biệt hóa tế bào B:
    • Tế bào B biệt hóa thành tương bào
    • Chuyển đổi lớp immunoglobulin (class switching) sang IgG

2.4 Sản xuất TRAb

  1. Tổng hợp kháng thể:
    • Tương bào sản xuất kháng thể IgG đặc hiệu cho TSHR
    • Quá trình tăng ái lực (affinity maturation) thông qua đột biến soma
  2. Các loại TRAb:
    • TSAb (Thyroid-Stimulating Antibodies): Kích thích thụ thể TSH
    • TBAb (Thyroid-Blocking Antibodies): Ức chế tác dụng của TSH
    • TN-Ab (Thyroid-Neutral Antibodies): Gắn vào TSHR nhưng không kích thích hoặc ức chế

3. Cơ chế tác động của TRAb

3.1 Tương tác với thụ thể TSH (TSHR)

  1. Cấu trúc TSHR:
    • Thuộc họ thụ thể liên kết protein G
    • Gồm vùng ngoại bào lớn (A subunit), vùng xuyên màng (B subunit), và đuôi nội bào
  2. Vị trí gắn kết:
    • TSAb và TBAb gắn vào các epitope khác nhau trên vùng ngoại bào của TSHR
    • TSAb thường gắn vào vùng giàu leucine của A subunit

3.2 Hoạt hóa thụ thể TSH bởi TSAb

  1. Gắn kết và thay đổi cấu trúc:
    • TSAb gắn vào TSHR, gây thay đổi cấu trúc không gian của thụ thể
    • Dẫn đến hoạt hóa thụ thể mà không cần sự hiện diện của TSH
  2. Kích hoạt con đường tín hiệu nội bào:
    • Hoạt hóa protein Gs
    • Tăng hoạt động adenylate cyclase
    • Tăng cAMP nội bào

3.3 Tác động trên chức năng tế bào tuyến giáp

  1. Tăng tổng hợp hormone tuyến giáp:
    • Tăng biểu hiện của Na+/I- symporter (NIS) → Tăng bắt giữ iod
    • Tăng hoạt động của thyroid peroxidase (TPO)
    • Tăng tổng hợp thyroglobulin
  2. Tăng giải phóng hormone tuyến giáp:
    • Tăng endocytosis của thyroglobulin
    • Tăng phân hủy thyroglobulin và giải phóng T3, T4
  3. Tăng sinh tế bào tuyến giáp:
    • Kích thích tăng sinh tế bào thông qua con đường MAPK
    • Dẫn đến phì đại tuyến giáp (bướu giáp lan tỏa)

3.4 Tác động của TBAb

  1. Cơ chế ức chế:
    • TBAb cạnh tranh với TSH và TSAb trong việc gắn vào TSHR
    • Ngăn chặn hoạt hóa thụ thể
  2. Hậu quả:
    • Có thể gây suy giáp trong một số trường hợp
    • Đặc biệt quan trọng trong thai kỳ (có thể gây suy giáp thai nhi)

3.5 Tác động ngoài tuyến giáp

  1. Bệnh mắt Graves:
    • TRAb tác động lên TSHR trên nguyên bào sợi hốc mắt
    • Kích thích sản xuất glycosaminoglycans, dẫn đến phù nề và viêm mô hốc mắt
  2. Bệnh da trước xương chày:
    • TRAb kích thích nguyên bào sợi da sản xuất glycosaminoglycans
    • Gây phù nề và xơ hóa mô dưới da

Toàn bộ quá trình tổng hợp TrAb và tác dụng của nó có thể được mô tả thông qua sơ đồ sau:

4. Điều hòa và duy trì đáp ứng TRAb

  1. Tế bào T điều hòa (Treg):
    • Suy giảm chức năng Treg trong bệnh Basedow
    • Dẫn đến mất kiểm soát đáp ứng tự miễn
  2. Các yếu tố duy trì:
    • Tồn tại lâu dài của tế bào B nhớ và tương bào
    • Kích thích liên tục của kháng nguyên TSHR
  3. Thay đổi trong quá trình bệnh:
    • Có thể chuyển đổi giữa TSAb và TBAb
    • Giải thích một phần sự thay đổi biểu hiện lâm sàng của bệnh

2. Các loại TRAb và cơ chế tác động

  1. TSAb (Thyroid-Stimulating Antibodies):
    • Cơ chế: Kích thích thụ thể TSH → tăng sản xuất T3, T4
    • Hậu quả: Cường giáp, bướu giáp lan tỏa
  2. TBAb (Thyroid-Blocking Antibodies):
    • Cơ chế: Ức chế tác dụng của TSH
    • Hậu quả: Có thể gây suy giáp trong một số trường hợp
  3. TN-Ab (Thyroid-Neutral Antibodies):
    • Gắn vào thụ thể TSH nhưng không kích thích hoặc ức chế
    • Ý nghĩa lâm sàng chưa rõ ràng

II. Phương pháp xét nghiệm và diễn giải kết quả

1 Phương pháp xét nghiệm

  1. TBII (TSH-Binding Inhibitory Immunoglobulin) assay:
    • Nguyên lý: Đo khả năng cạnh tranh gắn TSH của TRAb
    • Ưu điểm: Nhanh, tự động hóa cao
    • Nhược điểm: Không phân biệt được các loại TRAb
  2. Bioassay:
    • Nguyên lý: Đo hoạt tính kích thích hoặc ức chế của TRAb
    • Ưu điểm: Phân biệt được TSAb và TBAb
    • Nhược điểm: Phức tạp, tốn kém, ít sử dụng trong thực hành lâm sàng

2 Diễn giải kết quả

Giá trị TRAb Diễn giải Ý nghĩa lâm sàng
< 1.0 IU/L Âm tính Bình thường hoặc Basedow đã lui bệnh
1.0 – 1.75 IU/L Ranh giới Cần đánh giá thêm với các xét nghiệm khác
> 1.75 IU/L Dương tính Gợi ý Basedow hoạt động
> 3 lần giới hạn trên Dương tính mạnh Nguy cơ cao tái phát, bệnh mắt Graves nặng

Lưu ý: Giá trị cụ thể có thể khác nhau tùy thuộc vào phương pháp xét nghiệm và phòng xét nghiệm.

4. Ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm TrAb

4.1 Chẩn đoán

  1. Chẩn đoán xác định Basedow:
    • Chỉ định: Khi lâm sàng và xét nghiệm cơ bản (TSH, FT4) gợi ý cường giáp
    • Cách sử dụng: Kết hợp với lâm sàng và xét nghiệm khác (TSH, FT4, siêu âm)
    • Diễn giải: TRAb > 1.75 IU/L + cường giáp → Chẩn đoán xác định Basedow
  2. Chẩn đoán phân biệt:
    • Phân biệt Basedow với viêm tuyến giáp sau sinh, viêm tuyến giáp bán cấp
    • Đặc biệt hữu ích trong trường hợp bệnh nhân không có bướu giáp rõ
  3. Chẩn đoán bệnh mắt Graves đơn thuần:
    • TRAb dương tính ở bệnh nhân có biểu hiện mắt mà không có triệu chứng cường giáp rõ

4.2 Tiên lượng và theo dõi điều trị

  1. Đánh giá đáp ứng với điều trị kháng giáp tổng hợp:
    • Thời điểm xét nghiệm: Trước điều trị, sau 6 tháng, 12 tháng, 18 tháng
    • Diễn giải:
      • TRAb giảm > 50% sau 6 tháng: Đáp ứng tốt
      • TRAb không giảm hoặc tăng: Cân nhắc điều trị thay thế (I-131, phẫu thuật)
  2. Quyết định ngừng thuốc kháng giáp:
    • Thời điểm xét nghiệm: Sau 12-18 tháng điều trị
    • Tiêu chuẩn ngừng thuốc: TRAb âm tính + bình giáp lâm sàng và sinh hóa
    • Lưu ý: TRAb dương tính khi ngừng thuốc → Nguy cơ tái phát cao (>80%)
  3. Dự đoán nguy cơ tái phát:
    • TRAb > 10 IU/L khi chẩn đoán: Nguy cơ tái phát cao
    • TRAb vẫn dương tính sau 18-24 tháng điều trị: Cân nhắc điều trị triệt để

4.3 Quản lý thai kỳ

  1. Đánh giá nguy cơ cho thai nhi:
    • Thời điểm xét nghiệm: Đầu thai kỳ, cuối tam cá nguyệt II, đầu tam cá nguyệt III
    • Diễn giải:
      • TRAb > 3 lần giới hạn trên: Nguy cơ cao cường giáp thai nhi
      • TRAb 1-3 lần giới hạn trên: Theo dõi sát thai nhi
      • TRAb < 1 lần giới hạn trên: Nguy cơ thấp
  2. Hướng dẫn theo dõi thai nhi:
    • TRAb cao → Siêu âm thai định kỳ (nhịp tim, tăng trưởng, bướu giáp thai)
    • Cân nhắc lấy máu cuống rốn đánh giá chức năng tuyến giáp thai nhi nếu nghi ngờ cao
  3. Quản lý sau sinh:
    • Theo dõi trẻ sơ sinh về cường giáp trong 3-6 tháng đầu
    • Xét nghiệm TRAb ở trẻ nếu mẹ có TRAb dương tính mạnh trong thai kỳ

4.4 Bệnh mắt Graves

  1. Đánh giá nguy cơ tiến triển:
    • TRAb > 5 lần giới hạn trên: Nguy cơ cao bệnh mắt nặng
    • Theo dõi sát và cân nhắc điều trị dự phòng (corticosteroid) nếu TRAb cao
  2. Theo dõi đáp ứng điều trị:
    • Giảm TRAb thường đi kèm với cải thiện bệnh mắt
    • TRAb không giảm → Cân nhắc điều trị tích cực hơn (xạ trị, phẫu thuật giảm áp hốc mắt)

5. Hạn chế và lưu ý

  1. Âm tính giả: 5-10% bệnh nhân Basedow có TRAb âm tính
  2. Không tương quan chặt chẽ với mức độ cường giáp
  3. Có thể dương tính trong một số bệnh tự miễn khác (viêm tuyến giáp Hashimoto)
  4. Chi phí xét nghiệm cao hơn so với xét nghiệm chức năng tuyến giáp thông thường

6. TRAb có thể dương tính trong các bệnh lý khác ngoài Basedow

TRAb không chỉ dương tính trong bệnh Basedow mà còn có thể xuất hiện trong một số bệnh lý khác:

  1. Viêm tuyến giáp Hashimoto:
    • Tỷ lệ: 10-20% các trường hợp
    • Đặc điểm: Thường là TBAb (blocking antibodies)
    • Hậu quả: Có thể gây suy giáp
  2. Bướu giáp đơn thuần:
    • Tỷ lệ: 1-2% các trường hợp
    • Đặc điểm: Thường ở mức thấp và không gây triệu chứng
  3. Ung thư tuyến giáp:
    • Tỷ lệ: Hiếm gặp, <1% các trường hợp
    • Đặc điểm: Có thể liên quan đến quá trình viêm và tự miễn
  4. Bệnh tự miễn khác:
  5. Trong thai kỳ:
    • Có thể xuất hiện thoáng qua trong 3 tháng đầu thai kỳ
    • Thường không gây rối loạn chức năng tuyến giáp
  6. Sau điều trị I-131 hoặc phẫu thuật tuyến giáp:
    • Có thể tăng tạm thời sau can thiệp
    • Thường giảm dần theo thời gian

7. Cạm bẫy khi phân tích kết quả xét nghiệm TRAb

  1. Dương tính giả:
    • Nguyên nhân: Nhiễu xạ do các kháng thể dị thường (như HAMA – Human Anti-Mouse Antibodies)
    • Cách xử trí: Xem xét lặp lại xét nghiệm với phương pháp khác hoặc sau khi loại bỏ các kháng thể gây nhiễu
  2. Âm tính giả:
    • Tỷ lệ: 5-10% bệnh nhân Basedow
    • Nguyên nhân:
      • Bệnh mới khởi phát
      • Nồng độ TRAb thấp dưới ngưỡng phát hiện
    • Cách xử trí: Kết hợp với lâm sàng và các xét nghiệm khác (TSH, FT4, siêu âm)
  3. Không phân biệt được loại TRAb:
    • Vấn đề: Xét nghiệm TBII thông thường không phân biệt được TSAb và TBAb
    • Hậu quả: Có thể dẫn đến nhầm lẫn trong trường hợp TBAb gây suy giáp
    • Cách xử trí: Cân nhắc sử dụng bioassay trong trường hợp nghi ngờ
  4. Diễn giải kết quả không phù hợp với lâm sàng:
    • Ví dụ: TRAb dương tính nhưng bệnh nhân bình giáp hoặc suy giáp
    • Cách xử trí:
      • Đánh giá toàn diện bao gồm lâm sàng, TSH, FT4
      • Xem xét khả năng chuyển đổi từ TSAb sang TBAb
  5. Thay đổi ngưỡng cut-off:
    • Vấn đề: Ngưỡng cut-off có thể khác nhau giữa các phòng xét nghiệm và phương pháp
    • Cách xử trí: Luôn tham khảo giá trị tham chiếu của phòng xét nghiệm cụ thể
  6. Hiệu ứng hook trong xét nghiệm:
    • Vấn đề: Nồng độ TRAb quá cao có thể dẫn đến kết quả giả thấp
    • Cách xử trí: Nghi ngờ khi kết quả không phù hợp với lâm sàng, yêu cầu pha loãng mẫu và xét nghiệm lại
  7. Diễn giải kết quả trong thai kỳ:
    • Vấn đề: Ngưỡng nguy cơ cho thai nhi khác với ngưỡng chẩn đoán thông thường
    • Cách xử trí: Sử dụng ngưỡng cụ thể cho thai kỳ (thường là >3 lần giới hạn trên của bình thường)
  8. Theo dõi điều trị dựa đơn thuần vào TRAb:
    • Vấn đề: TRAb có thể không tương quan chặt chẽ với mức độ cường giáp
    • Cách xử trí: Luôn kết hợp với đánh giá lâm sàng và xét nghiệm FT4, T3
  9. Bỏ qua yếu tố thời gian:
    • Vấn đề: TRAb có thể mất nhiều tháng để giảm sau khi bắt đầu điều trị
    • Cách xử trí: Diễn giải kết quả trong bối cảnh thời gian điều trị và diễn tiến lâm sàng
  10. Quá phụ thuộc vào giá trị tuyệt đối:
    • Vấn đề: Sự thay đổi tương đối của TRAb có thể quan trọng hơn giá trị tuyệt đối
    • Cách xử trí: Theo dõi xu hướng thay đổi TRAb qua thời gian

TÓM TẮT ĐIỂM CHÍNH

  • Định nghĩa: • Kháng thể tự miễn nhắm vào thụ thể TSH • Ba loại: TSAb (kích thích), TBAb (ức chế), TN-Ab (trung tính)
  • Cơ chế sinh: • Phá vỡ dung nạp miễn dịch với kháng nguyên tuyến giáp • Liên quan yếu tố di truyền (HLA-DR3, CTLA-4) và môi trường • Hoạt hóa tế bào T CD4+ → Kích thích tế bào B → Sản xuất TRAb
  • Tác động: • TSAb: Kích thích tuyến giáp → Cường giáp, bướu giáp lan tỏa • TBAb: Có thể gây suy giáp • Ngoài tuyến giáp: Bệnh mắt Graves, bệnh da trước xương chày
  • Chẩn đoán: • Đặc hiệu cao cho Basedow • Hỗ trợ chẩn đoán phân biệt cường giáp • 5-10% bệnh nhân Basedow có thể âm tính
  • Theo dõi và tiên lượng: • Đánh giá đáp ứng điều trị • Quyết định ngừng thuốc kháng giáp • Dự đoán nguy cơ tái phát • Quản lý thai kỳ ở bệnh nhân Basedow
  • TRAb trong bệnh lý khác: • Viêm tuyến giáp Hashimoto (10-20%) • Bướu giáp đơn thuần (1-2%) • Một số bệnh tự miễn khác (SLE, viêm khớp dạng thấp)
  • Cạm bẫy diễn giải: • Dương tính/âm tính giả • TBII không phân biệt TSAb và TBAb • Cần kết hợp với lâm sàng và xét nghiệm khác • Thay đổi ngưỡng cut-off giữa các phòng xét nghiệm
  • Ứng dụng lâm sàng: • Hướng dẫn lựa chọn điều trị (thuốc, I-131, phẫu thuật) • Quản lý bệnh mắt Graves • Đánh giá nguy cơ cho thai nhi

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Smith TJ, Hegedüs L. Graves’ Disease. N Engl J Med. 2016;375(16):1552-1565. doi:10.1056/NEJMra1510030
  2. Diana T, Kahaly GJ. Thyroid Stimulating Hormone Receptor Antibodies in Thyroid Eye Disease-Methodology and Clinical Applications. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2018;34(4S Suppl 1):S13-S19. doi:10.1097/IOP.0000000000001053
  3. Ross DS, Burch HB, Cooper DS, et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid. 2016;26(10):1343-1421. doi:10.1089/thy.2016.0229
  4. Kahaly GJ, Diana T, Olivo PD. TSH Receptor Antibodies: Relevance & Utility. Endocr Pract. 2020;26(1):97-106. doi:10.4158/EP-2019-0363
  5. Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;185(4):G43-G67. doi:10.1530/EJE-21-0479
  6. McLachlan SM, Rapoport B. Thyrotropin-blocking autoantibodies and thyroid-stimulating autoantibodies: potential mechanisms involved in the pendulum swinging from hypothyroidism to hyperthyroidism or vice versa. Thyroid. 2013;23(1):14-24. doi:10.1089/thy.2012.0374
  7. Tozzoli R, Bagnasco M, Giavarina D, Bizzaro N. TSH receptor autoantibody immunoassay in patients with Graves’ disease: improvement of diagnostic accuracy over different generations of methods. Systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2012;12(2):107-113. doi:10.1016/j.autrev.2012.07.003
  8. Kahaly GJ, Bartalena L, Hegedüs L, Leenhardt L, Poppe K, Pearce SH. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’ Hyperthyroidism. Eur Thyroid J. 2018;7(4):167-186. doi:10.1159/000490384
  9. Lytton SD, Kahaly GJ. Bioassays for TSH-receptor autoantibodies: an update. Autoimmun Rev. 2010;10(2):116-122. doi:10.1016/j.autrev.2010.08.018
  10. Barbesino G, Tomer Y. Clinical review: Clinical utility of TSH receptor antibodies. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(6):2247-2255. doi:10.1210/jc.2012-4309
  11. Morshed SA, Davies TF. Graves’ Disease Mechanisms: The Role of Stimulating, Blocking, and Cleavage Region TSH Receptor Antibodies. Horm Metab Res. 2015;47(10):727-734. doi:10.1055/s-0035-1559633
  12. Kahaly GJ, Diana T, Glang J, Kanitz M, Pitz S, König J. Thyroid Stimulating Antibodies Are Highly Prevalent in Hashimoto’s Thyroiditis and Associated Orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):1998-2004. doi:10.1210/jc.2016-1220
  13. Kotwal A, Stan M. Thyrotropin Receptor Antibodies-An Overview. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2018;34(4S Suppl 1):S20-S27. doi:10.1097/IOP.0000000000001052
  14. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid. 2017;27(3):315-389. doi:10.1089/thy.2016.0457
  15. Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738. doi:10.1056/NEJMra0905750

BÌNH LUẬN

WORDPRESS: 0