U Tân sinh Đường mật, ấn bản 2026. CHƯƠNG 10. TỐI ƯU HÓA LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH CHO UNG THƯ ĐƯỜNG MẬT

U Tân sinh Đường mật, ấn bản 2026 (Biliary Tract Neoplasms, First Edition) – (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier.
Chủ biên: GS.TS.BS. Timothy M. Pawlik, GS.TS.BS.Shishir K. Maithel
Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Ths.Bs. Nguyễn Viết Bình, Ts.BS. Nguyễn Văn Đăng, TS.BS. Nguyễn Huy Toàn, TS.BS. Nguyễn Văn Thuỷ, Ts.BS. Nguyễn Hải Hoàng, BSCKII. Trần Huy Kính, Ths.Bs. Nguyễn Ngọc Tuấn Anh

U TÂN SINH ĐƯỜNG MẬT (Biliary Tract Neoplasms)

CHƯƠNG 10. TỐI ƯU HÓA LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH CHO UNG THƯ ĐƯỜNG MẬT

Frances J. Bennett, Emilie A.K. Warren, Shishir K. Maithel và Gregory B. Lesinski
Phân khoa Ung thư Ngoại khoa, Khoa Ngoại, Viện Ung thư Winship, Đại học Emory, Atlanta, GA, Hoa Kỳ; Phân khoa Ung thư Ngoại khoa, Khoa Ngoại, Đại học Northwestern, Chicago, IL, Hoa Kỳ; Khoa Huyết học và Ung thư Nội khoa, Viện Ung thư Winship, Đại học Emory, Atlanta, GA, Hoa Kỳ

Các Con Đường Miễn Dịch Có Thể Nhắm Mục Tiêu Trong Ung Thư Biểu Mô Đường Mật

Ung thư biểu mô đường mật (Cholangiocarcinoma – CCA), bệnh lý ác tính nguyên phát tại gan phổ biến thứ hai, bắt nguồn từ các tế bào biểu mô đường mật (Yang và cs., 2023) và được phân loại dựa trên vị trí giải phẫu khởi phát bệnh trong cây đường mật, bao gồm ung thư biểu mô đường mật trong gan (intrahepatic CCA – iCCA), ung thư biểu mô đường mật rốn gan (perihilar CCA – pCCA), chiếm 50% đến 60% các trường hợp, và ung thư biểu mô đường mật ngoài gan đoạn xa (distal CCA – dCCA) (Banales và cs., 2020). Mặc dù bệnh lý học nền tảng và tiên lượng thay đổi tùy theo từng phân tuýp, CCA mang một tiên lượng xấu với tỷ lệ sống thêm toàn bộ (overall survival – OS) sau 5 năm dưới 25% và tỷ lệ tái phát sau 1 năm là 60% (Banales và cs., 2020; Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ – American Cancer Society, 2023). CCA thường phát triển trên nền tình trạng viêm mạn tính và xơ hóa mô kẽ, tạo ra một vi môi trường khối u xơ hóa (desmoplastic tumor microenvironment – TME). Một bối cảnh phức tạp và không đồng nhất cũng được thể hiện rõ, bao gồm nhiều loại tế bào miễn dịch, như nguyên bào sợi liên quan đến ung thư (cancer-associated fibroblasts – CAFs), tế bào nội mô liên quan đến ung thư, đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, tế bào diệt tự nhiên (natural killer – NK) và tế bào T (Banales và cs., 2020). Gần đây, liệu pháp miễn dịch đã được bổ sung vào phác đồ ưu tiên trước đây gồm hóa trị gemcitabine và cisplatin như một tiêu chuẩn chăm sóc mới trong bối cảnh bệnh lý giai đoạn tiến triển, dựa trên kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng pha III gần đây là TOPAZ-1 và KEYNOTE-966 (Oh và cs., 2022; Kelley và cs., 2023; Yang và cs., 2023). Khi chúng ta nỗ lực hướng tới việc cải thiện hơn nữa hiệu quả của liệu pháp miễn dịch trong căn bệnh này, việc thấu hiểu các tương tác đa diện diễn ra trong TME là một điều vô cùng quan trọng. Trong chương này, chúng tôi sẽ làm nổi bật một số con đường miễn dịch có thể nhắm mục tiêu trong CCA, cũng như thảo luận về các dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng mới nổi.

Ung thư biểu mô đường mật: Bối cảnh miễn dịch

CCA thể hiện tính không đồng nhất về mặt phân tử ở mức độ cao dựa trên vị trí giải phẫu khởi phát bệnh (Banales và cs., 2020). Đã có nhiều nghiên cứu nỗ lực cung cấp các khung khái niệm để thông qua đó phân loại CCA sâu hơn ở cấp độ phân tử, hầu hết đều liên quan đến sự xâm nhập của tế bào miễn dịch trong khối u (Job và cs., 2020; Carapeto và cs., 2022; Chen và cs., 2022b). Chen và cộng sự (2022b) đã thu thập 66 mẫu mô khối u từ 16 người bệnh mắc iCCA đa ổ được chỉ định phẫu thuật cắt bỏ và phân loại các khối u này dựa trên cụm miễn dịch (immune clustering). Tình trạng cụm miễn dịch cao tương ứng với mức độ xâm nhập của tế bào miễn dịch nhiều hơn, bao gồm các tế bào T CD8+, tế bào T CD4+ và tế bào B CD20+, đi kèm với sự điều hòa tăng cường của các con đường miễn dịch, và sự biểu hiện lớn hơn của một dấu ấn gen interferon (interferon – IFN), vốn là yếu tố dự báo đáp ứng với thuốc kháng PD-1 (anti-programmed death-1) trong nhiều loại khối u đặc. Hơn nữa, sự biểu hiện của CD8B và chất đồng kích thích tế bào T cảm ứng (inducible T cell costimulator – ICOS) có thể được sử dụng để phân biệt giữa các kiểu hình cụm miễn dịch cao và thấp, tiếp tục củng cố khả năng ứng dụng của bảng phân loại này trong bối cảnh lâm sàng (Chen và cs., 2022b). Tương tự, Carapeto và cộng sự (2022) đã đánh giá các mẫu mô cắt bỏ từ 96 người bệnh mắc iCCA dựa trên kiểu hình miễn dịch “nóng” (hot) hoặc “lạnh” (cold). Trong báo cáo này, hai phân nhóm người bệnh đã được xác định dựa trên sự biểu hiện tại trung tâm khối u của các tế bào có mức độ PD-1 hoặc gen kích hoạt tế bào lympho 3 (lymphocyte-activation gene-3 – LAG-3) cao, hoặc các tế bào có mức độ CD3/4/ICOS thấp, vốn có liên quan đến tỷ lệ OS kém hơn. Những dữ liệu này chỉ ra rằng người bệnh thuộc một phân nhóm nhất định có thể hưởng lợi từ các liệu pháp nhắm mục tiêu vào PD-1 và LAG-3. Phát hiện này củng cố quan điểm cho rằng sự xâm nhập tế bào miễn dịch vào khối u CCA có tương quan với các tiên lượng (Carapeto và cs., 2022). Một sơ đồ phân loại khác phân nhóm iCCA dựa trên các loại tế bào xâm nhập khối u, cụ thể là phân tuýp sa mạc miễn dịch (immune desert), viêm (inflammatory), dòng tủy (myeloid) hoặc trung mô (mesenchymal) (Job và cs., 2020). Phân tuýp viêm nói riêng được đặc trưng bởi một TME chứa nhiều tế bào miễn dịch và biểu hiện cao của nhiều chốt kiểm soát miễn dịch khác nhau, qua đó giúp nhận diện một phân tuýp iCCA tiềm năng có thể nhạy cảm hơn với liệu pháp miễn dịch (Job và cs., 2020). Bất kể mức độ biểu hiện ra sao, các mức độ đáp ứng khác nhau với liệu pháp ức chế chốt kiểm soát miễn dịch với những đáp ứng hạn chế trong nhiều nghiên cứu một phần là do các con đường ức chế miễn dịch bên trong TME của CCA (Diggs và cs., 2021). Với khả năng thấu hiểu và phân loại CCA tốt hơn dựa trên bối cảnh miễn dịch, các phác đồ điều trị cá thể hóa cho từng người bệnh cụ thể trở nên khả thi hơn. Dưới đây, chúng tôi sẽ thảo luận về một tập hợp con của nhiều loại tế bào miễn dịch và con đường miễn dịch đang được khảo sát như là các mục tiêu điều trị đối với CCA (Hình 10.1).