Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 7. TÁC ĐỘNG CỦA VIÊM LÊN TÌNH TRẠNG KHÁNG TRỊ TRONG TRẦM CẢM: CƠ CHẾ VÀ CƠ HỘI CHUYỂN DỊCH LÂM SÀNG

Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng – BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 7. TÁC ĐỘNG CỦA VIÊM LÊN TÌNH TRẠNG KHÁNG TRỊ TRONG TRẦM CẢM: CƠ CHẾ VÀ CƠ HỘI CHUYỂN DỊCH LÂM SÀNG

Andrew H. Miller, Jennifer C. Felger, David R. Goldsmith, Michael T. Treadway, Mandy Bekhbat, và Ebrahim Haroon

Khoa Tâm thần học và Khoa học Hành vi, Trường Y khoa, Đại học Emory, Atlanta, GA, Hoa Kỳ

7.1 Giới Thiệu

Tình trạng không đáp ứng với các thuốc chống trầm cảm thông thường khá phổ biến và có thể dẫn đến các triệu chứng dai dẳng làm suy giảm khả năng hoạt động cũng như chất lượng cuộc sống. Thật vậy, tình trạng kháng trị (treatment resistance) đóng góp đáng kể vào tác động xã hội sâu sắc của bệnh trầm cảm, vốn là nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế trên toàn thế giới. Các loại thuốc điều trị trầm cảm hiện tại bắt nguồn từ những loại thuốc được phát triển ban đầu cách đây hơn 75 năm, và mặc dù dược lý học (pharmacology) cơ bản của các thuốc này đã được thiết lập rõ ràng (ví dụ: phong tỏa sự tái hấp thu của các chất dẫn truyền thần kinh monoamine), cơ chế giúp các loại thuốc này đảo ngược các triệu chứng trầm cảm ở người vẫn chưa được xác định chắc chắn. Hơn nữa, mặc dù đã có những tiến bộ đáng kể trong khoa học thần kinh cơ bản và lâm sàng, hiểu biết về các cơ chế thúc đẩy các triệu chứng trầm cảm vẫn còn hạn chế. Sự thiếu hiểu biết về nền tảng cơ chế của bệnh trầm cảm và cách điều trị nó là một trong những yếu tố chính góp phần vào các báo cáo cho thấy hơn một phần ba số người bệnh trầm cảm không đáp ứng với các thuốc chống trầm cảm thông thường và nhiều người bệnh khác trải qua các triệu chứng trầm cảm dai dẳng. Ngoài ra, việc không đáp ứng với một phương pháp điều trị nhất định có liên quan đến sự không đồng nhất rõ rệt ở người bệnh trầm cảm, một phần do hệ thống danh pháp chẩn đoán đã lỗi thời, bao trùm quá rộng, cũng như do sự thất bại của các thuốc chống trầm cảm thông thường khi cố gắng đáp ứng quan niệm cổ hủ rằng “một phác đồ phù hợp cho tất cả”. Do đó, y học đang có nhu cầu cấp thiết trong việc chuyển dịch các phát hiện của khoa học thần kinh vào lĩnh vực lâm sàng nhằm cải thiện sự hiểu biết của chúng ta về nguyên nhân gây ra trầm cảm và cuối cùng là cá thể hóa việc điều trị cho từng người bệnh. Sự tiến bộ theo hướng này chắc chắn sẽ làm giảm số lượng lớn người bệnh trầm cảm không đáp ứng điều trị.

Các dữ liệu mới nổi chỉ ra rằng một trong những con đường sinh học góp phần vào sinh lý bệnh và đáp ứng điều trị trong rối loạn trầm cảm nặng là phản ứng viêm (inflammation). Người bệnh trầm cảm đã được chứng minh một cách đáng tin cậy là có sự gia tăng các dấu ấn viêm trong máu ngoại vi và dịch não tủy, trong đó nồng độ protein phản ứng C (c-reactive protein – CRP), interleukin-6 (IL-6) và yếu tố hoại tử khối u (tumor necrosis factor – TNF) trong máu ngoại vi là những chất trung gian miễn dịch tăng cao nhất theo các phân tích gộp hiện nay. Ngoài ra, các mẫu nhu mô não tử thiết từ những người bệnh trầm cảm tự tử đã cho thấy sự gia tăng các dấu ấn viêm cũng như bằng chứng về sự kích hoạt tế bào vi thần kinh đệm (microglia) và sự di chuyển của các tế bào miễn dịch vào não. Hơn nữa, sự gia tăng các dấu ấn viêm đã được xác định là có khả năng dự đoán sự tiến triển của các triệu chứng trầm cảm trong các nghiên cứu dịch tễ học theo dõi dọc. Sự gia tăng các triệu chứng và chẩn đoán trầm cảm cũng đã được tìm thấy ở những người bệnh mắc các rối loạn tự miễn và viêm. Liên quan đến bản chất nhân quả của mối quan hệ giữa viêm và trầm cảm, việc sử dụng các tác nhân kích thích viêm bao gồm cytokine viêm interferon-alpha (IFN-alpha), tiêm vaccine thương hàn và nội độc tố (endotoxin) đều đã được chứng minh là gây ra các triệu chứng trầm cảm; ngược lại, các loại thuốc ức chế các chất trung gian gây viêm đã giúp làm giảm triệu chứng bệnh. Ví dụ, IFN-alpha đã được chứng minh là gây ra một hội chứng thay đổi hành vi gần như không thể phân biệt với trầm cảm trên lâm sàng, và các liệu pháp kháng cytokine đã được chứng minh là làm giảm triệu chứng trầm cảm ở những người bệnh mắc bệnh tự miễn và bệnh viêm, ngay cả khi đã kiểm soát tác động của các loại thuốc này đối với căn bệnh nền. Các loại thuốc kháng viêm cũng đã cho thấy hoạt tính chống trầm cảm ở mức khiêm tốn ở những cá nhân trầm cảm khỏe mạnh (xem phần bên dưới).

Thú vị thay, dường như có một mối quan hệ đặc biệt giữa viêm và tình trạng không đáp ứng điều trị trong trầm cảm. Ví dụ, so với những người bệnh không có bằng chứng tăng viêm, người bệnh trầm cảm ngoại trú có dấu ấn viêm tăng cao trước điều trị thường ít đáp ứng hơn với các thuốc chống trầm cảm thông thường, đặc biệt là các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRIs) và thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRIs). Sự gia tăng mRNA của các chất trung gian gây viêm trong tế bào miễn dịch máu ngoại vi cũng đã được phát hiện là yếu tố dự báo tình trạng kháng trị với các thuốc chống trầm cảm thông thường, tương tự như các đa hình liên quan trong các gen miễn dịch. Ngoài ra, nhiều thử nghiệm điều trị thất bại ở người bệnh trầm cảm đã có liên quan đến nồng độ các dấu ấn viêm trong máu ngoại vi cao hơn, bao gồm CRP, IL-6, TNF và thụ thể hòa tan 2 của nó (sTNFR2). Hơn nữa, hồ sơ hệ gen biểu đạt toàn phần trong máu (whole blood transcriptomic profiles) mang đậm tín hiệu Interferon Type I đã được mô tả ở những người bệnh trầm cảm kháng trị so với nhóm chứng khỏe mạnh. Cuối cùng, nồng độ CRP trong máu ngoại vi đã được phát hiện là tăng cao ở những người bệnh trầm cảm không đáp ứng điều trị so với những người bệnh trầm cảm có đáp ứng, và sự gia tăng các dấu ấn viêm trong máu ngoại vi đã được chứng minh là yếu tố dự báo đáp ứng với các chiến lược điều trị chống trầm cảm tiên tiến bao gồm ketamine và liệu pháp sốc điện (electroconvulsive therapy).

7.2 Tác Động Của Viêm Lên Não Bộ

Giới khoa học đã có nhiều hiểu biết về tác động của viêm lên não bộ và hành vi. Dữ liệu này bắt nguồn từ các nghiên cứu trong ống nghiệm (in vitro) và các nghiên cứu trên động vật thí nghiệm cũng như con người.