Điều trị Trầm cảm Kháng trị - Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng - BSCKII. Nguyễn Văn Phi
CHƯƠNG 8. CÁC LIỆU PHÁP DƯỢC LÝ MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ: TIÊU ĐIỂM VÀO CÁC CHẤT ĐIỀU BIẾN GLUTAMATE VÀ ACID GAMMA-AMINOBUTYRIC
Adam Fijtman, Ioline D. Henter, và Carlos A. Zarate Jr.
Nhánh Nghiên cứu Bệnh lý học và Trị liệu Thực nghiệm, Viện Sức khỏe Tâm thần Quốc gia, Viện Y tế Quốc gia, Bethesda, MD, Hoa Kỳ.
8.1 Giới Thiệu
Việc thấu hiểu và điều trị trầm cảm kháng trị (treatment-resistant depression - TRD) từ lâu đã đặt ra một thách thức to lớn trong lĩnh vực tâm thần học. Sự đan xen phức tạp của nhiều yếu tố góp phần tạo nên tính không đồng nhất của bệnh lý này, kết hợp với những hạn chế của thuyết monoamine truyền thống về bệnh trầm cảm, đã khiến trầm cảm kháng trị (TRD) trở thành một vấn đề phức tạp đối với cả bác sĩ lâm sàng và nhà nghiên cứu. Trong nhiều thập kỷ qua, các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe tâm thần đã gặp nhiều khó khăn do thời gian khởi phát tác dụng điều trị chậm, tỷ lệ thuyên giảm thấp và sự gia tăng tình trạng kháng trị ở những người bệnh mắc trầm cảm kháng trị (TRD). Ví dụ kinh điển là Nghiên cứu Các lựa chọn Điều trị Tuần tự để Thuyên giảm Trầm cảm (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression - STAR-D) đã phát hiện ra rằng chỉ một phần nhỏ những người bệnh mắc rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder - MDD) đạt được sự thuyên giảm ngay cả sau nhiều thử nghiệm với các liệu pháp điều trị thông thường.
Trong bối cảnh này, sự xuất hiện của chất điều biến glutamatergic ketamine như một phương pháp điều trị đột phá cho trầm cảm kháng trị (TRD) đã mang lại những hiểu biết mới về sinh lý bệnh của tình trạng này, đồng thời nhấn mạnh vai trò của các con đường glutamatergic và acid gamma-aminobutyric (gamma-aminobutyric acid - GABA) trong bệnh trầm cảm và trầm cảm kháng trị (TRD). Ketamine phát huy tác dụng chống trầm cảm nhanh và đáng kể thông qua một cơ chế khác biệt so với con đường monoaminergic. Bằng cách ức chế không cạnh tranh thụ thể N-methyl-D-aspartate (N-methyl-D-aspartate receptor - NMDAR), ketamine kích hoạt một chuỗi các sự kiện sinh học, bao gồm sự hoạt hóa yếu tố kéo dài chuỗi peptide 2 ở sinh vật nhân thực (eukaryotic elongation factor 2 - eEF2) và gia tăng quá trình dịch mã yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (brain-derived neurotrophic factor - BDNF). Ketamine cũng điều biến các thụ thể acid alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic (AMPARs), qua đó bắt chước tác dụng của glutamate và tăng cường dẫn truyền qua xináp. Quá trình phong tỏa của ketamine đối với các thụ thể NMDARs nằm trên các tế bào thần kinh trung gian hệ GABA dẫn đến hiện tượng thoát ức chế của các tế bào thần kinh tháp, làm tăng cường phát xung glutamatergic. Quá trình này được tăng cường hơn nữa nhờ sự phong tỏa các thụ thể NMDARs chứa tiểu đơn vị GluN2B nằm ngoài xináp, cuối cùng làm tăng cường sự hoạt hóa đích tác dụng cơ chế của phức hợp rapamycin 1 (mechanistic target of rapamycin complex 1 - mTORC1) và gây ra quá trình tổng hợp protein. Sự hoạt hóa bền vững của quá trình dẫn truyền kích thích qua trung gian thụ thể AMPA ở vỏ não trước trán trung gian tiếp tục lan truyền tác dụng này, cung cấp lượng tín hiệu đầu vào gia tăng cho các vùng dưới vỏ. Ketamine được cho là giúp khôi phục quá trình giải phóng glutamate cơ bản, giúp duy trì tính mềm dẻo của xináp hằng định nội môi, một đặc điểm thường bị phá vỡ trong các rối loạn trầm cảm. Dù vậy, nhiều khía cạnh về các cơ chế phân tử và tế bào chính xác đóng góp vào tác dụng chống trầm cảm của ketamine ở người vẫn còn là ẩn số, đòi hỏi phải nghiên cứu sâu hơn trong lĩnh vực này.
Việc thấu hiểu sự tham gia của các bất thường hệ glutamatergic và GABA-ergic trong sinh lý bệnh của trầm cảm kháng trị (TRD) là điều kiện thiết yếu để làm rõ các cơ chế phức tạp của bệnh lý này. Glutamate đóng vai trò then chốt đối với các chức năng nhận thức như học tập, trí nhớ và có liên quan đến các khía cạnh cảm xúc, nhận thức và tâm trạng của trầm cảm kháng trị (TRD). Tình trạng rối loạn nồng độ glutamate, sự suy giảm mật độ tế bào thần kinh đệm (glial density) và sự giảm biểu hiện của các kênh vận chuyển tái hấp thu glutamate đều được ghi nhận trong trầm cảm kháng trị (TRD). Hơn nữa, hậu quả độc tính thần kinh do sự hoạt hóa quá mức thụ thể glutamate ngoài xináp có liên quan đến quá trình viêm và thoái hóa thần kinh (neurodegeneration), gây tác động đáng chú ý trên các vùng như vỏ não trước trán và hồi hải mã. Đồng thời, những bất thường của hệ GABA tạo thành một khía cạnh quan trọng của trầm cảm kháng trị (TRD), đặc trưng bởi sự sụt giảm nhất quán nồng độ GABA ở vỏ não và mật độ tế bào thần kinh. Những khiếm khuyết này mở rộng đến các thụ thể GABA-A và GABA-B, ảnh hưởng trực tiếp đến các khía cạnh sinh lý thần kinh và nhận thức.
Sự thành công của ketamine trong việc điều trị trầm cảm kháng trị (TRD) đã mở đường cho một kỷ nguyên liệu pháp dược lý mới, nhấn mạnh vào tiềm năng của hệ thống glutamatergic. Các chương trước của cuốn sách này đã thảo luận về tác dụng điều trị của ketamine và các đồng phân đối quang (enantiomers) của nó ở những người bệnh mắc trầm cảm kháng trị (TRD). Chương này khám phá các liệu pháp dược lý điều trị mới cho trầm cảm kháng trị (TRD), bao gồm các chất điều biến glutamatergic và GABA-ergic như các thuốc đối kháng thụ thể NMDAR, các phối tử vị trí liên kết glycine, các chất điều biến thụ thể glutamate chuyển hóa (metabotropic glutamate receptor), các chất điều biến glutamatergic khác, và các steroid thần kinh (neurosteroids) (xem Bảng 8.1 để biết danh sách các tác nhân khác nhau được thảo luận trong chương này).
Từ phần một đến phần năm của chương này thảo luận về các chất điều biến glutamatergic với các cơ chế tác dụng khác nhau, phần sáu tập trung vào các chất điều biến GABA. Các loại thuốc được đề cập ở đây đang ở các giai đoạn phát triển khác nhau trong quá trình nghiên cứu dược lý học để điều trị bệnh trầm cảm. Một số hợp chất, như dextromethorphan-bupropion và brexanolone (BRX), đã nhận được sự chấp thuận của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA). Trong khi đó, các loại thuốc khác bao gồm lanicemine, traxoprodil và rapastinel đã bị ngừng phát triển lâm sàng. Một số thuốc khác như TS-161 và khí nitơ oxyd (nitrous oxide) vẫn đang tiếp tục được nghiên cứu. Tuy nhiên, các thử nghiệm có kết quả âm tính vẫn được đưa vào bài đánh giá này vì chúng cung cấp những thông tin quan trọng cho quá trình khám phá các liệu pháp dược lý mới đối với trầm cảm kháng trị (TRD). Nhìn chung, chương này cung cấp sự tổng quan về bối cảnh đang phát triển của điều trị trầm cảm kháng trị (TRD), đưa ra những hiểu biết sâu sắc về các chiến lược mới nổi mang lại tiềm năng thay đổi cục diện lâm sàng cho những người bệnh mắc phải tình trạng đầy thách thức này. Chương này không nhằm mục đích cung cấp một danh sách toàn diện tất cả các chất điều biến glutamatergic và GABA-ergic đã được nghiên cứu đối với trầm cảm kháng trị (TRD). Thay vào đó, nó đánh giá một cách cụ thể các tác nhân được hỗ trợ bởi bằng chứng ở cấp độ cao nhất trong các nghiên cứu trước đây, các nghiên cứu gần đây nhất hoặc đang diễn ra, cũng như các hợp chất có những phát hiện đầy hứa hẹn. Việc khám phá các hợp chất này là rất cần thiết để nắm bắt tiến trình phát triển các liệu pháp dược lý mới cho trầm cảm kháng trị (TRD).
Bảng 8.1 Phân loại, cơ chế tác dụng và mức độ bằng chứng lâm sàng đối với các chất điều biến glutamatergic và GABA-ergic trong điều trị các rối loạn trầm cảm.
| Thuốc | Cơ chế tác dụng | Bằng chứng lâm sàng và tiền lâm sàng |
|---|---|---|
| Các thuốc đối kháng thụ thể NMDAR | ||
| Dextromethorphan | Thuốc đối kháng thụ thể NMDAR không cạnh tranh, không chọn lọc | Các nghiên cứu tiền lâm sàng chỉ ra tác dụng chống trầm cảm. Tuy nhiên, thời gian bán thải ngắn khi dùng đơn trị liệu. Chưa có thử nghiệm lâm sàng đối chứng, phân bố ngẫu nhiên được công bố nào về đơn trị liệu dextromethorphan. |
| Dextromethorphan-quinidine | Quinidine là chất ức chế CYP2D6, làm tăng thời gian bán thải và sinh khả dụng của dextromethorphan | Thử nghiệm lâm sàng mở, chứng minh khái niệm (proof-of-concept), Giai đoạn 2a ở bệnh trầm cảm kháng trị (TRD) cho thấy sự thuyên giảm các triệu chứng trầm cảm nhưng tỷ lệ bỏ cuộc tương đối cao và không có nhóm chứng. Trong một thử nghiệm nhãn mở, sử dụng như liệu pháp bổ trợ cho TRD, 47% người tham gia có đáp ứng (12% đáp ứng hoàn toàn, 35% đáp ứng một phần). |
| Dextromethorphan-bupropion (AXS-05) | Bupropion ức chế CYP2D6 và là một chất điều biến catecholamine đã được biết đến | Giảm các triệu chứng trầm cảm, giảm suy giảm chức năng và cải thiện chất lượng cuộc sống. Dẫn đến sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về điểm số MADRS ở những người tham gia mắc trầm cảm nặng so với chỉ dùng bupropion đơn thuần ở tuần 1 và tuần 2, nhưng không có sự khác biệt ở thời điểm sáu tuần. Được FDA chấp thuận. |
| Lanicemine (AZD6765) | Thuốc đối kháng NMDAR có tính lưu giữ thấp (low-trapping), ái lực trung bình | Các thử nghiệm ban đầu gợi ý hiệu quả chống trầm cảm. Tuy nhiên, một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược Giai đoạn 2b cho thấy không có sự khác biệt so với giả dược. Quá trình phát triển lâm sàng đã bị ngừng lại. |
| Khí nitơ oxyd (N2O) | Thuốc ức chế NMDAR không cạnh tranh | Thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược Giai đoạn 2 phát hiện giảm các triệu chứng trầm cảm trên thang điểm HAM-D sau hai tuần hít khí. Không có sự khác biệt giữa các liều N2O 25% và 50%. Nghiên cứu quy mô lớn hơn cho kết quả hỗn hợp; các triệu chứng trầm cảm được cải thiện vào ngày đầu tiên sau khi hít nhưng không quan sát thấy sự khác biệt so với giả dược sau một hoặc hai tuần. Các thử nghiệm lâm sàng bổ sung đang được tiến hành. |
| d-Methadone (dextromethadone/REL-1017) | Thuốc đối kháng NMDAR | Bằng chứng hỗn hợp. Một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược Giai đoạn 2 ghi nhận sự cải thiện các triệu chứng trầm cảm vào ngày thứ 4 kéo dài ít nhất cho đến ngày thứ 7. Tuy nhiên, hai nghiên cứu Giai đoạn 3 không ghi nhận sự cải thiện đáng kể nào về các triệu chứng trầm cảm so với giả dược. |
| Memantine | Thuốc đối kháng NMDAR không cạnh tranh ái lực từ thấp đến trung bình | Cải thiện nhận thức ở người lớn tuổi mắc MDD. Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược cho thấy không có tác dụng chống trầm cảm ở MDD. Một phân tích gộp các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng trong các rối loạn tâm thần khác nhau đã chỉ ra sự cải thiện các triệu chứng trầm cảm với kích thước hiệu ứng nhỏ. |
| Các thuốc đối kháng thụ thể NMDAR đặc hiệu tiểu đơn vị NR2B | ||
| CP-101,606/ Traxoprodil | Thuốc đối kháng NMDAR tiểu đơn vị NR2B không chọn lọc | Giảm các triệu chứng trầm cảm trong vòng năm ngày. Các tác dụng phụ phân ly nổi bật và độc tính trên tim đã làm ngừng quá trình phát triển lâm sàng của thuốc này. |
| MK-0657 (CERC-301) | Thuốc đối kháng NMDAR tiểu đơn vị NR2B chọn lọc | Bằng chứng hỗn hợp. Một thử nghiệm Giai đoạn 2 ban đầu cho thấy sự cải thiện các triệu chứng trầm cảm với liều 20 mg, nhưng không thấy ở liều 12 mg. Một thử nghiệm Giai đoạn 2 khác chỉ ra không có lợi ích điều trị. |
| MIJ821 | Chất điều biến allosteric âm tính của tiểu đơn vị NR2B của thụ thể NMDAR | Thử nghiệm chứng minh khái niệm, đối chứng với giả dược, sáu nhánh, ngẫu nhiên, Giai đoạn 2 ghi nhận sự cải thiện điểm số MADRS sau 24 và 28 giờ, nhưng hiệu quả không được duy trì sau sáu tuần. Thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 2 hiện đang được tiến hành. |
| Các chất điều biến vị trí Glycine và/hoặc thụ thể NMDAR | ||
| D-Cycloserine | Chất chủ vận một phần tại các tiểu đơn vị GluN2A và GluN2B của NMDARs; chất chủ vận toàn phần tại các tiểu đơn vị GluN2C và GluN2D | Hai thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng cho thấy D-cycloserine có tác dụng chống trầm cảm cấp tính ở liều cao (1000 mg) nhưng không thấy ở liều thấp (250 mg). Ở một nhóm người tham gia mắc trầm cảm kháng trị (TRD) đã dùng ketamine, những người sau đó dùng D-cycloserine có xu hướng tự sát thấp hơn so với những người dùng giả dược; không có sự khác biệt về mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng trầm cảm. |
| NRX-101 (D-cycloserine cộng với lurasidone) | Lurasidone là chất đối kháng của các thụ thể D2, 5-HT2A, và 5-HT7 | Nghiên cứu Giai đoạn 2 ở bệnh trầm cảm lưỡng cực phát hiện ra rằng điều trị bằng NRX-101 sau ketamine giúp duy trì thuyên giảm điểm số triệu chứng trầm cảm và ý tưởng tự sát tốt hơn so với chỉ dùng lurasidone. Các thử nghiệm lâm sàng trong bệnh trầm cảm lưỡng cực đang được tiến hành. |
| GLYX-13 (Rapastinel) | Điều biến các thụ thể NMDARs chứa tiểu đơn vị NR2B | Bằng chứng hỗn hợp. Các nghiên cứu Giai đoạn 2 cho thấy tác dụng chống trầm cảm mà không có tác dụng phụ phân ly nhưng không chứng minh được sự vượt trội so với giả dược trong một nghiên cứu Giai đoạn 3. Quá trình phát triển đã bị ngừng. |
| Apimostinel (NRX-1074) | Dẫn xuất dùng đường uống được của rapastinel | Được dung nạp tốt mà không có các triệu chứng phân ly. Các nghiên cứu Giai đoạn 1 và 2 đã hoàn thành, nhưng kết quả vẫn chưa được công bố. |
| Zelquistinel (GATE-251/AGN-241751) | Chất điều biến allosteric dương tính của NMDAR | Tác dụng chống trầm cảm nhanh và bền vững trong mô hình loài gặm nhấm. Nghiên cứu Giai đoạn 2a đã hoàn thành nhưng kết quả vẫn chưa được công bố. |
| Sarcosine | Chất ức chế kênh vận chuyển glycine loại I (GlyT-1) và chất đồng chủ vận của NMDAR | Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, mù đôi, kéo dài sáu tuần (n = 40) ở MDD ghi nhận tỷ lệ thuyên giảm và đáp ứng cao hơn với sarcosine so với thuốc SSRI citalopram. Thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đôi, kéo dài tám tuần (n = 60) ở MDD cho thấy tỷ lệ thuyên giảm và đáp ứng cao hơn với liệu pháp sarcosine bổ trợ so với SSRI kết hợp giả dược. Các cải thiện đáng kể đã được quan sát thấy trong các tiêu chí lâm sàng (MADRS, CGI) và sinh hóa (BDNF huyết thanh, glycine huyết thanh) ở nhóm dùng sarcosine. |
| AV-101 | Tiền chất của một thuốc đối kháng vị trí liên kết glycine của tiểu đơn vị NR1 thụ thể NMDAR | Các nghiên cứu trên động vật cho thấy tác dụng chống trầm cảm nhanh chóng. Nghiên cứu Giai đoạn 2 cho thấy không có sự khác biệt so với giả dược. Thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng ở trầm cảm kháng trị (TRD) phát hiện ra rằng đơn trị liệu bằng AV-101 không cải thiện các triệu chứng trầm cảm. |
| Các chất điều biến thụ thể Glutamate chuyển hóa | ||
| AZD2066 | Chất điều biến allosteric âm tính của mGluR5 | Thử nghiệm Giai đoạn 2 cho thấy không có sự khác biệt so với giả dược ở liều 12 hoặc 18 mg/ngày so với giả dược hoặc duloxetine. Không có nghiên cứu nào hiện đang được tiến hành. |
| RO4917523/ Basimglurant | Chất điều biến allosteric âm tính của mGluR5 | Các nghiên cứu tiền lâm sàng gợi ý tác dụng chống trầm cảm. Thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng Giai đoạn 2b kéo dài sáu tuần với 333 người tham gia phát hiện sự cải thiện các triệu chứng trầm cảm với liều cao (1,5 mg) nhưng không thấy ở liều thấp (0,5 mg) basimglurant. |
| JNJ40411813/ ADX71149 | Chất điều biến allosteric dương tính của mGluR2 | Thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng Giai đoạn 2a cho thấy không có sự khác biệt về các triệu chứng trầm cảm so với giả dược. |
| Decoglurant (RO4995819) | Chất điều biến allosteric âm tính và chất đối kháng của mGluR2/mGluR3 | Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược cho thấy không có sự khác biệt so với giả dược ở những người tham gia mắc TRD tại các liều 5, 15 hoặc 30 mg. |
| TS-161 | Thuốc đối kháng thụ thể mGlu2/3 | Cải thiện các triệu chứng giống trầm cảm trong các nghiên cứu trên động vật và có hồ sơ an toàn tốt ở những tình nguyện viên khỏe mạnh. Thử nghiệm Giai đoạn 2 đang diễn ra ở người bệnh mắc MDD. |
| Các cơ chế khác | ||
| Riluzole | Ức chế các thụ thể kainite và NMDARs. Chất điều biến allosteric của thụ thể GABA-A | Phân tích gộp chỉ ra không có tác dụng chống trầm cảm đáng kể. Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược ở trầm cảm kháng trị (TRD) cho thấy không có sự khác biệt so với giả dược. Thử nghiệm nhỏ, mù đôi, đối chứng với giả dược ở bệnh trầm cảm lưỡng cực không tìm thấy tác dụng chống trầm cảm. Nghiên cứu nhãn mở về riluzole dùng bổ sung ở trầm cảm kháng trị (TRD) cho thấy thuốc giúp duy trì đáp ứng chống trầm cảm đạt được trước đó. |
| Diazoxide | Làm tăng hấp thu glutamate từ khe xináp bằng cách kích hoạt kênh kali (KATP) | Thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược Giai đoạn 2 đã bị đình chỉ sớm do các tác dụng phụ. Không có thử nghiệm nào đang hoạt động do hồ sơ tác dụng phụ và các vấn đề về khả năng dung nạp. |
| Các chất điều biến GABA | ||
| Allopregnanolone (ALLO) | Chất điều biến thụ thể GABA-A | Cải thiện các triệu chứng trầm cảm trong các mô hình loài gặm nhấm. |
| Brexanolone (BRX) | Chất điều biến allosteric dương tính của thụ thể GABA-A (chất đồng đẳng của ALLO) | Tác dụng chống trầm cảm nhanh chóng trong trầm cảm sau sinh (postpartum depression), nhưng hiệu quả duy trì còn chưa rõ ràng trong phân tích gộp. Được FDA chấp thuận cho chứng trầm cảm sau sinh. |
| Zuranolone (trước đây là SAGE-217) | Chất điều biến allosteric dương tính của thụ thể GABA-A (chất đồng đẳng của ALLO) | Được FDA chấp thuận cho chứng trầm cảm sau sinh sau khi hai thử nghiệm Giai đoạn 3 chứng minh sự cải thiện đáng kể các triệu chứng trầm cảm với zuranolone đường uống dùng một lần mỗi ngày. Thử nghiệm Giai đoạn 2 và thử nghiệm Giai đoạn 3 chỉ ra sự cải thiện các triệu chứng trầm cảm vào ngày 15 so với giả dược; tuy nhiên, không có chỉ định nào của FDA cho chứng bệnh MDD. |
| Ganaxolone | Chất điều biến allosteric dương tính của thụ thể GABA-A (chất đồng đẳng của ALLO) | Nghiên cứu thí điểm, nhãn mở, điều trị bổ sung ở 10 phụ nữ mãn kinh mắc MDD không đáp ứng với ít nhất một thử nghiệm thuốc chống trầm cảm đã cho thấy sự thuyên giảm các triệu chứng trầm cảm trong hơn 8 tuần, hiệu ứng này vẫn tồn tại trong 2 tuần giảm liều dần. Thử nghiệm Giai đoạn 2 mù đôi, đối chứng với giả dược trên 58 phụ nữ bị trầm cảm sau sinh cho thấy tác dụng chống trầm cảm phụ thuộc liều. |
Các chữ viết tắt: BDNF: yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (brain-derived neurotrophic factor); CGI: Thang điểm Ấn tượng Lâm sàng Tổng thể (Clinical Global Impressions scale); FDA: Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ; GABA: acid gamma-aminobutyric; HAM-D: Thang điểm Đánh giá Trầm cảm Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale); MADRS: Thang điểm Đánh giá Trầm cảm Montgomery-Åsberg (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale); MDD: rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder); mGluR: thụ thể glutamate chuyển hóa (metabotropic glutamate receptor); NMDAR: thụ thể N-methyl-D-aspartate; SSRI: thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (selective serotonin reuptake inhibitor); TRD: trầm cảm kháng trị (treatment-resistant depression).
8.2 Các Thuốc Đối Kháng Thụ Thể N-methyl-D-aspartate
8.2.1 Các hợp chất Dextromethorphan
Dextromethorphan (DXM) là một thuốc đối kháng thụ thể NMDAR không chọn lọc, không cạnh tranh, có ứng dụng điều trị trong một số rối loạn tâm thần kinh (neuropsychiatric disorders). Cơ chế tác dụng chính xác đối với các tác dụng chống trầm cảm giả định của nó vẫn chưa được thấu hiểu đầy đủ nhưng có thể liên quan đến sự hoạt hóa thụ thể sigma-1, ức chế tái hấp thu chất dẫn truyền thần kinh monoaminergic, hoặc đối kháng thụ thể acetylcholine nicotinic, dẫn đến hoạt hóa thụ thể AMPAR xuôi dòng. Khi sử dụng như một đơn trị liệu, DXM thiếu hiệu quả chống trầm cảm đáng kể do thời gian bán thải ngắn. Đáng chú ý, DXM không cải thiện các triệu chứng trầm cảm khi được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ cùng acid valproic ở những người bệnh mắc rối loạn lưỡng cực. Một thử nghiệm khác về DXM ở 15 cá nhân mắc rối loạn trầm cảm nặng (MDD) gồm ba nhánh điều trị đã được hoàn thành vào năm 2021, nhưng kết quả vẫn chưa được công bố.
Khi kết hợp với quinidine, một chất ức chế enzym CYP2D6 giúp hạn chế quá trình chuyển hóa DXM và tăng cường sinh khả dụng của nó, DXM có thể tạo ra các tác dụng chống trầm cảm kéo dài hơn. DXM-quinidine (AVP-923) được FDA chấp thuận cho hội chứng giả hành tủy (pseudobulbar affect) và đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong việc điều trị trầm cảm kháng trị (TRD). Các thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 2 ban đầu ghi nhận những cá nhân mắc trầm cảm kháng trị (TRD) có tỷ lệ đáp ứng cao với AVP-923 mà không xảy ra các tác dụng phụ nghiêm trọng. Tuy nhiên, tỷ lệ bỏ cuộc cao của thử nghiệm và sự vắng mặt của một nhóm chứng đã hạn chế khả năng khái quát hóa của những phát hiện này. Một nghiên cứu nhãn mở đánh giá hiệu quả chống trầm cảm khi dùng bổ trợ DXM-quinidine cho trầm cảm kháng trị (TRD) ghi nhận 47% người tham gia đã đáp ứng, với 12% đạt đáp ứng hoàn toàn và 35% đạt đáp ứng một phần. Các công thức thay thế được thiết kế để tăng sinh khả dụng của DXM mà không gây độc tính của quinidine đang được nghiên cứu; những chất này bao gồm công thức DXM được deuterat hóa và quinidine liều siêu thấp AVP-786. Tuy nhiên, kết quả Giai đoạn 3 cho trầm cảm kháng trị (TRD) vẫn chưa được báo cáo, và các kết quả mâu thuẫn đối với tình trạng kích động liên quan đến Alzheimer đã được ghi nhận trong các thông cáo báo chí.
Một tác nhân khác, AXS-05, kết hợp DXM và bupropion. Bupropion, một chất ức chế tái hấp thu norepinephrine-dopamine và ức chế CYP2D6, làm tăng thời gian bán thải của DXM và tăng cường tác dụng glutamatergic của nó. AXS-05 đã được FDA chấp thuận cho chứng rối loạn trầm cảm nặng (MDD) sau những kết quả tích cực từ các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng Giai đoạn 3, trong đó AXS-05 vượt trội hơn so với giả dược không hoạt tính ở bệnh MDD. Những cải thiện đáng kể đã được ghi nhận về chất lượng cuộc sống, và tình trạng suy giảm chức năng được giảm bớt. Ở những cá nhân mắc MDD, AXS-05 dẫn đến những cải thiện có ý nghĩa thống kê về điểm số Thang điểm Đánh giá Trầm cảm Montgomery-Åsberg (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale - MADRS) so với chỉ dùng bupropion đơn thuần.
8.2.2 Lanicemine (AZD6765)
🔰Bạn cần đăng nhập để có thể xem tiếp toàn bộ nội dung của chương sách này cũng như có thể truy cập toàn bộ nội dung của tất cả các cuốn sách Y học được dịch và chú giải và các tài nguyên Y học bản quyền được xuất bản đầu tiên và duy nhất trên THƯ VIỆN Y HỌC MEDIPHARM. Tài khoản đọc sách Medipharm cho phép bạn xem toàn bộ mọi nội dung có sẵn bao gồm sách dịch, tổng quan lâm sàng, guidelines hướng dẫn chẩn đoán và điều trị được dịch và hiệu đính bởi các chuyên gia đầu ngành trong từng lĩnh vực đảm bảo tính chính xác về học thuật, hỗ trợ chú giải thuật ngữ song ngữ Anh - Việt giúp bạn trau dồi không chỉ kiến thức học thuật mà còn vốn từ vựng Y khoa chuyên ngành.
👩🏻🔬Bạn chưa có tài khoản đọc sách Medipharm? → VUI LÒNG ĐĂNG KÝ TÀI KHOẢN TẠI ĐÂY.
Hoặc nhập thông tin ĐĂNG NHẬP BÊN DƯỚI nếu đã có tài khoản đọc sách Medipharm.