Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 6. KETAMINE VÀ ESKETAMINE TRONG ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng – BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 6. KETAMINE VÀ ESKETAMINE TRONG ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Gerard Sanacora¹, Sina Nikayin¹, Dennis S. Charney^2,3, và James W. Murrough^2,3,4

¹ Khoa Tâm thần học, Trường Y khoa, Đại học Yale, New Haven, CT, Hoa Kỳ
² Khoa Tâm thần học, Khoa học Thần kinh, và Khoa học Dược lý, Trường Y khoa Icahn tại Mount Sinai, New York, NY, Hoa Kỳ
³ Khoa Tâm thần học và Khoa học Thần kinh, Trường Y khoa Icahn tại Mount Sinai, New York, NY, Hoa Kỳ
⁴ Trung tâm Lâm sàng, Nghiên cứu và Giáo dục về Bệnh Tâm thần VISN 2 (MIRECC), Trung tâm Y tế VA James J. Peters, Bronx, NY, Hoa Kỳ

6.1 Giới Thiệu Và Lịch Sử Của Ketamine

Trong chương này, chúng tôi sẽ thảo luận về việc sử dụng ketamine và esketamine trong điều trị bệnh trầm cảm kháng trị (treatment-resistant depression – TRD). Chúng tôi sẽ điểm lại ngắn gọn lịch sử của ketamine, sau đó phác thảo những hiểu biết hiện tại của chúng ta về hiệu quả và tính an toàn của cả ketamine và esketamine, và cuối cùng, chúng tôi sẽ thảo luận về những lĩnh vực cần nghiên cứu thêm.

Calvin Stevens đã phát hiện ra ketamine vào năm 1962 trong nỗ lực tìm kiếm một hợp chất tương tự như phencyclidine (phencyclidine – PCP) nhưng có hồ sơ an toàn tốt hơn. Hợp chất này được đặt tên là ketamine do sự hiện diện của một nhóm xeton (ketone) và một nhóm amin (amine) trong cấu trúc của nó. Ban đầu được phát triển để sử dụng trong thú y vào năm 1963, các bác sĩ đã sử dụng ketamine lần đầu tiên trên người vào năm 1964, và sau đó thuốc đã nhận được sự chấp thuận của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (U.S. Food and Drug Administration – FDA) (dưới tên thương mại là Ketalar) để sử dụng làm thuốc gây mê (anesthetic) trên người vào năm 1970. Do hồ sơ an toàn tương đối thuận lợi khi làm thuốc gây mê và được sử dụng trên toàn thế giới, ketamine đã nằm trong Danh sách Thuốc Thiết yếu (Essential Medicines Lists) của Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization – WHO) kể từ năm 1985.

Báo cáo nghiên cứu đầu tiên về ketamine trong lĩnh vực tâm thần học bắt nguồn từ năm 1973, khi các bác sĩ sử dụng thuốc này trong một nghiên cứu nhãn mở (open-label study) để điều trị cho 100 người bệnh mắc các rối loạn tâm thần khác nhau, dựa trên ý tưởng rằng thuốc sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình phân tâm học (psychoanalytic process). Phương pháp điều trị này dường như đã đạt được thành công đáng kể ở nhiều người bệnh. Tuy nhiên, phát hiện này đã không thúc đẩy thêm các nghiên cứu tiếp theo và dường như đã bị chìm vào quên lãng trong y văn. Sự quan tâm nghiêm túc đối với ketamine như một phương pháp điều trị chống trầm cảm (antidepressant treatment) đã không xuất hiện trở lại cho đến đầu những năm 1990. Vào thời điểm đó, một nhóm các nhà khoa học tại Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (National Institutes of Health – NIH) làm việc trên các mô hình động vật bị stress và tập trung vào vai trò của các thụ thể N-methyl-D-aspartate (N-methyl-D-aspartate receptors – NMDARs) đã đưa ra một giả thuyết quan trọng. Vì các NMDAR đóng vai trò thiết yếu trong việc tạo ra sự điện thế hóa dài hạn (long-term potentiation) – một quá trình bị suy yếu trong mô hình động vật gặm nhấm bị stress không thể trốn thoát (inescapable stress) dùng để nghiên cứu bệnh trầm cảm – họ cho rằng NMDAR có thể đang góp phần vào sinh lý bệnh của bệnh trầm cảm. Các nhà nghiên cứu lập luận xa hơn rằng việc đối kháng NMDAR có thể tạo ra các tác dụng chống trầm cảm. Sau đó, họ đã tiến hành chứng minh tác dụng này bằng cách sử dụng các chất đối kháng NMDAR cạnh tranh và không cạnh tranh cũng như một chất chủ vận một phần (partial agonist) trên các mô hình động vật gặm nhấm mắc bệnh trầm cảm.

Song song đó, ngày càng có nhiều bằng chứng khác cho thấy hệ thống dẫn truyền thần kinh glutamatergic (glutamatergic neurotransmitter system) có thể đóng một vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder – MDD). Các nhà khoa học đã báo cáo nồng độ glutamate ngoại bào gia tăng và những thay đổi trong quá trình vận chuyển màng của NMDAR, ngoài các thụ thể alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA), nhằm đáp ứng với tình trạng stress cấp tính trên các mô hình động vật. Các nghiên cứu khác đã tìm thấy bằng chứng chứng minh tình trạng stress mạn tính điều chỉnh sự điều hòa glutamate bên trong vỏ não trước trán (prefrontal cortex – PFC). Cùng với nhau, những phát hiện này gợi ý một vai trò gây bệnh có thể có của độc tính liên quan đến glutamate (glutamate-related toxicity) trong các rối loạn khí sắc (mood disorders). Bằng chứng ngày càng tăng cho thấy trầm cảm là một rối loạn chức năng vỏ não-hệ viền (cortico-limbic function), với sự điều hòa chủ yếu bởi glutamatergic và gamma-aminobutyric acid (GABA)-ergic. Kết hợp với bằng chứng về những thay đổi trong dẫn truyền thần kinh glutamatergic liên quan đến sinh lý bệnh của các rối loạn khí sắc, điều này đã truyền cảm hứng cho nghiên cứu nền tảng của Berman và cộng sự. Họ đã khám phá tác dụng chống trầm cảm tiềm năng của ketamine, với tư cách là một chất đối kháng NMDAR không cạnh tranh có ái lực cao (high-affinity non-competitive NMDAR antagonist). Xem bên dưới để biết phần thảo luận chi tiết về các thử nghiệm lâm sàng kiểm tra tác dụng chống trầm cảm của ketamine. Hình dưới đây trình bày dòng thời gian về sự phát triển và nghiên cứu ketamine từ góc độ của bệnh trầm cảm (Hình 6.1).