Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 8. CÁC LIỆU PHÁP DƯỢC LÝ MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ: TIÊU ĐIỂM VÀO CÁC CHẤT ĐIỀU BIẾN GLUTAMATE VÀ ACID GAMMA-AMINOBUTYRIC

Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng – BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 8. CÁC LIỆU PHÁP DƯỢC LÝ MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ: TIÊU ĐIỂM VÀO CÁC CHẤT ĐIỀU BIẾN GLUTAMATE VÀ ACID GAMMA-AMINOBUTYRIC

Adam Fijtman, Ioline D. Henter, và Carlos A. Zarate Jr.

Nhánh Nghiên cứu Bệnh lý học và Trị liệu Thực nghiệm, Viện Sức khỏe Tâm thần Quốc gia, Viện Y tế Quốc gia, Bethesda, MD, Hoa Kỳ.

8.1 Giới Thiệu

Việc thấu hiểu và điều trị trầm cảm kháng trị (treatment-resistant depression – TRD) từ lâu đã đặt ra một thách thức to lớn trong lĩnh vực tâm thần học. Sự đan xen phức tạp của nhiều yếu tố góp phần tạo nên tính không đồng nhất của bệnh lý này, kết hợp với những hạn chế của thuyết monoamine truyền thống về bệnh trầm cảm, đã khiến trầm cảm kháng trị (TRD) trở thành một vấn đề phức tạp đối với cả bác sĩ lâm sàng và nhà nghiên cứu. Trong nhiều thập kỷ qua, các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe tâm thần đã gặp nhiều khó khăn do thời gian khởi phát tác dụng điều trị chậm, tỷ lệ thuyên giảm thấp và sự gia tăng tình trạng kháng trị ở những người bệnh mắc trầm cảm kháng trị (TRD). Ví dụ kinh điển là Nghiên cứu Các lựa chọn Điều trị Tuần tự để Thuyên giảm Trầm cảm (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression – STAR-D) đã phát hiện ra rằng chỉ một phần nhỏ những người bệnh mắc rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder – MDD) đạt được sự thuyên giảm ngay cả sau nhiều thử nghiệm với các liệu pháp điều trị thông thường.

Trong bối cảnh này, sự xuất hiện của chất điều biến glutamatergic ketamine như một phương pháp điều trị đột phá cho trầm cảm kháng trị (TRD) đã mang lại những hiểu biết mới về sinh lý bệnh của tình trạng này, đồng thời nhấn mạnh vai trò của các con đường glutamatergic và acid gamma-aminobutyric (gamma-aminobutyric acid – GABA) trong bệnh trầm cảm và trầm cảm kháng trị (TRD). Ketamine phát huy tác dụng chống trầm cảm nhanh và đáng kể thông qua một cơ chế khác biệt so với con đường monoaminergic. Bằng cách ức chế không cạnh tranh thụ thể N-methyl-D-aspartate (N-methyl-D-aspartate receptor – NMDAR), ketamine kích hoạt một chuỗi các sự kiện sinh học, bao gồm sự hoạt hóa yếu tố kéo dài chuỗi peptide 2 ở sinh vật nhân thực (eukaryotic elongation factor 2 – eEF2) và gia tăng quá trình dịch mã yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (brain-derived neurotrophic factor – BDNF). Ketamine cũng điều biến các thụ thể acid alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic (AMPARs), qua đó bắt chước tác dụng của glutamate và tăng cường dẫn truyền qua xináp. Quá trình phong tỏa của ketamine đối với các thụ thể NMDARs nằm trên các tế bào thần kinh trung gian hệ GABA dẫn đến hiện tượng thoát ức chế của các tế bào thần kinh tháp, làm tăng cường phát xung glutamatergic. Quá trình này được tăng cường hơn nữa nhờ sự phong tỏa các thụ thể NMDARs chứa tiểu đơn vị GluN2B nằm ngoài xináp, cuối cùng làm tăng cường sự hoạt hóa đích tác dụng cơ chế của phức hợp rapamycin 1 (mechanistic target of rapamycin complex 1 – mTORC1) và gây ra quá trình tổng hợp protein. Sự hoạt hóa bền vững của quá trình dẫn truyền kích thích qua trung gian thụ thể AMPA ở vỏ não trước trán trung gian tiếp tục lan truyền tác dụng này, cung cấp lượng tín hiệu đầu vào gia tăng cho các vùng dưới vỏ. Ketamine được cho là giúp khôi phục quá trình giải phóng glutamate cơ bản, giúp duy trì tính mềm dẻo của xináp hằng định nội môi, một đặc điểm thường bị phá vỡ trong các rối loạn trầm cảm. Dù vậy, nhiều khía cạnh về các cơ chế phân tử và tế bào chính xác đóng góp vào tác dụng chống trầm cảm của ketamine ở người vẫn còn là ẩn số, đòi hỏi phải nghiên cứu sâu hơn trong lĩnh vực này.

Việc thấu hiểu sự tham gia của các bất thường hệ glutamatergic và GABA-ergic trong sinh lý bệnh của trầm cảm kháng trị (TRD) là điều kiện thiết yếu để làm rõ các cơ chế phức tạp của bệnh lý này. Glutamate đóng vai trò then chốt đối với các chức năng nhận thức như học tập, trí nhớ và có liên quan đến các khía cạnh cảm xúc, nhận thức và tâm trạng của trầm cảm kháng trị (TRD). Tình trạng rối loạn nồng độ glutamate, sự suy giảm mật độ tế bào thần kinh đệm (glial density) và sự giảm biểu hiện của các kênh vận chuyển tái hấp thu glutamate đều được ghi nhận trong trầm cảm kháng trị (TRD). Hơn nữa, hậu quả độc tính thần kinh do sự hoạt hóa quá mức thụ thể glutamate ngoài xináp có liên quan đến quá trình viêm và thoái hóa thần kinh (neurodegeneration), gây tác động đáng chú ý trên các vùng như vỏ não trước trán và hồi hải mã. Đồng thời, những bất thường của hệ GABA tạo thành một khía cạnh quan trọng của trầm cảm kháng trị (TRD), đặc trưng bởi sự sụt giảm nhất quán nồng độ GABA ở vỏ não và mật độ tế bào thần kinh. Những khiếm khuyết này mở rộng đến các thụ thể GABA-A và GABA-B, ảnh hưởng trực tiếp đến các khía cạnh sinh lý thần kinh và nhận thức.

Sự thành công của ketamine trong việc điều trị trầm cảm kháng trị (TRD) đã mở đường cho một kỷ nguyên liệu pháp dược lý mới, nhấn mạnh vào tiềm năng của hệ thống glutamatergic. Các chương trước của cuốn sách này đã thảo luận về tác dụng điều trị của ketamine và các đồng phân đối quang (enantiomers) của nó ở những người bệnh mắc trầm cảm kháng trị (TRD). Chương này khám phá các liệu pháp dược lý điều trị mới cho trầm cảm kháng trị (TRD), bao gồm các chất điều biến glutamatergic và GABA-ergic như các thuốc đối kháng thụ thể NMDAR, các phối tử vị trí liên kết glycine, các chất điều biến thụ thể glutamate chuyển hóa (metabotropic glutamate receptor), các chất điều biến glutamatergic khác, và các steroid thần kinh (neurosteroids) (xem Bảng 8.1 để biết danh sách các tác nhân khác nhau được thảo luận trong chương này).

Từ phần một đến phần năm của chương này thảo luận về các chất điều biến glutamatergic với các cơ chế tác dụng khác nhau, phần sáu tập trung vào các chất điều biến GABA. Các loại thuốc được đề cập ở đây đang ở các giai đoạn phát triển khác nhau trong quá trình nghiên cứu dược lý học để điều trị bệnh trầm cảm. Một số hợp chất, như dextromethorphan-bupropion và brexanolone (BRX), đã nhận được sự chấp thuận của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA). Trong khi đó, các loại thuốc khác bao gồm lanicemine, traxoprodil và rapastinel đã bị ngừng phát triển lâm sàng. Một số thuốc khác như TS-161 và khí nitơ oxyd (nitrous oxide) vẫn đang tiếp tục được nghiên cứu. Tuy nhiên, các thử nghiệm có kết quả âm tính vẫn được đưa vào bài đánh giá này vì chúng cung cấp những thông tin quan trọng cho quá trình khám phá các liệu pháp dược lý mới đối với trầm cảm kháng trị (TRD). Nhìn chung, chương này cung cấp sự tổng quan về bối cảnh đang phát triển của điều trị trầm cảm kháng trị (TRD), đưa ra những hiểu biết sâu sắc về các chiến lược mới nổi mang lại tiềm năng thay đổi cục diện lâm sàng cho những người bệnh mắc phải tình trạng đầy thách thức này. Chương này không nhằm mục đích cung cấp một danh sách toàn diện tất cả các chất điều biến glutamatergic và GABA-ergic đã được nghiên cứu đối với trầm cảm kháng trị (TRD). Thay vào đó, nó đánh giá một cách cụ thể các tác nhân được hỗ trợ bởi bằng chứng ở cấp độ cao nhất trong các nghiên cứu trước đây, các nghiên cứu gần đây nhất hoặc đang diễn ra, cũng như các hợp chất có những phát hiện đầy hứa hẹn. Việc khám phá các hợp chất này là rất cần thiết để nắm bắt tiến trình phát triển các liệu pháp dược lý mới cho trầm cảm kháng trị (TRD).