Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 9. LIỆU PHÁP SỐC ĐIỆN CHO TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Điều trị Trầm cảm Kháng trị - Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER.  Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng - BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 9. LIỆU PHÁP SỐC ĐIỆN CHO TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Randall T. Espinoza¹,², và Noor Al-Sharif³

¹ Viện Garvey, Trung tâm Điều hòa Thần kinh, Trường Y khoa Đại học Washington, Seattle, WA, Hoa Kỳ ² Trường Y khoa Geffen tại UCLA, Los Angeles, CA, Hoa Kỳ ³ Trường Y khoa Geffen tại UCLA, Trung tâm Lập bản đồ Não bộ Ahmanson-Lovelace, Khoa Thần kinh học UCLA, Los Angeles, CA, Hoa Kỳ

9.1 Giới thiệu

Trầm cảm kháng trị (Treatment-resistant depression - TRD) là một thách thức lâm sàng lớn, hiện vẫn chưa có định nghĩa thống nhất trên toàn cầu. Điều này một phần do những khó khăn trong việc khai thác bệnh sử chính xác và tích hợp các chiến lược xuyên suốt nhiều phương thức can thiệp. Nhìn chung, trầm cảm kháng trị đề cập đến sự thất bại trong việc đạt được và duy trì trạng thái bình khí sắc (euthymia) sau khi đã được điều trị đầy đủ. Bất chấp các can thiệp bằng thuốc dựa trên bằng chứng, chỉ có 60%-70% người bệnh mắc rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder - MDD) đạt được đáp ứng lâm sàng, và tỷ lệ đạt được sự thuyên giảm lâm sàng thậm chí còn thấp hơn. Do đó, khoảng một phần ba số cá nhân mắc rối loạn trầm cảm nặng sẽ phải đối mặt với tình trạng kháng trị, dẫn đến sự suy giảm trên nhiều lĩnh vực thể chất, chức năng và xã hội, đồng thời tác động tiêu cực đến sức khỏe tổng thể và chất lượng cuộc sống. Đặc trưng bởi bản chất phức tạp và mạn tính, trầm cảm kháng trị thường đòi hỏi việc quản lý kéo dài kết hợp đa can thiệp. Tuy nhiên, hầu hết các định nghĩa về trầm cảm kháng trị hiện nay chỉ tập trung duy nhất vào thuốc điều trị mà bỏ qua các phương pháp không dùng thuốc. Điều này vô hình trung làm giới hạn phạm vi khái niệm cũng như khả năng phát triển các phương pháp điều trị nhắm trúng đích cá thể hóa. Việc định nghĩa lại trầm cảm kháng trị đòi hỏi một cách tiếp cận toàn diện hơn, xem xét các yếu tố sinh lý, tâm thần kinh, xã hội và môi trường có thể ảnh hưởng đến bệnh cảnh và kết cục điều trị. Hơn nữa, các phác đồ điều trị trầm cảm kháng trị nên bao gồm trình tự và sự kết hợp của can thiệp dược lý học tâm thần (psychopharmacology), tâm lý trị liệu, các phương pháp điều hòa thần kinh (neuromodulation) cũng như những thay đổi về hành vi và lối sống. Liệu pháp sốc điện (Electroconvulsive therapy - ECT), phương pháp điều trị sinh học lâu đời nhất trong ngành tâm thần học, là một phương thức quan trọng trong việc quản lý trầm cảm kháng trị. Việc làm thế nào các yếu tố góp phần gây ra trầm cảm kháng trị cũng có thể tác động đến tính hiệu quả và kết cục của liệu pháp sốc điện vẫn là chìa khóa để hiểu được vị trí của liệu pháp này trong các phác đồ điều trị, đồng thời vạch ra hiệu quả tương đối của sốc điện so với các phương pháp khác.

Tầm quan trọng của liệu pháp sốc điện trong quản lý trầm cảm kháng trị được chứng minh bằng hiệu quả vượt trội so với dược lý trị liệu. Nhiều nghiên cứu báo cáo tỷ lệ đáp ứng từ 50%-60% với liệu pháp sốc điện ở nhóm trầm cảm kháng trị, so với mức 10%-20% khi bổ sung thêm các thử nghiệm thuốc chống trầm cảm. Trong các trường hợp cụ thể, chẳng hạn như trầm cảm căng trương lực (catatonic depression) hoặc trầm cảm có loạn thần (psychotic depression), tỷ lệ thuyên giảm với liệu pháp sốc điện có thể tăng lên tới 80%-90%. Ngoài ra, liệu pháp sốc điện tạo ra đáp ứng điều trị nhanh chóng đối với rối loạn trầm cảm nặng, một lợi thế then chốt so với các thuốc chống trầm cảm hiện tại. Tốc độ đáp ứng của liệu pháp sốc điện thường được ghi nhận ngay trong một hoặc hai tuần điều trị đầu tiên. Ưu điểm này đặc biệt thiết yếu đối với các đợt trầm cảm cấp tính kèm theo nguy cơ tự sát, khi mà việc cải thiện triệu chứng nhanh chóng là ưu tiên hàng đầu. Tác dụng nhanh chóng này một phần là nhờ các ảnh hưởng điều hòa thần kinh trực tiếp của liệu pháp sốc điện, giúp kích hoạt những biến đổi nhanh chóng về mặt hóa thần kinh và chức năng trong não bộ. Vượt ra ngoài việc cải thiện triệu chứng tức thời, liệu pháp sốc điện đã cho thấy hiệu quả trong việc làm giảm số lần nhập viện tâm thần, giảm nguy cơ tự sát dài hạn và tỷ lệ tử vong chung ở người bệnh trầm cảm kháng trị. Hơn nữa, một nghiên cứu về chi phí - hiệu quả đã tiết lộ rằng liệu pháp sốc điện có thể làm giảm thời gian sống chung với tình trạng trầm cảm không kiểm soát từ 50% xuống còn 33%-37% số năm sống trong vòng bốn năm. Nhờ những lợi ích về kinh tế và y tế, liệu pháp sốc điện trở thành một lựa chọn tiết kiệm chi phí sau khi người bệnh thất bại với hai thử nghiệm thuốc chống trầm cảm, đồng thời biến nó thành một chiến lược khả thi ngay từ giai đoạn sớm của tình trạng kháng trị.

Bất chấp những lợi thế trên, tỷ lệ sử dụng liệu pháp sốc điện trong trầm cảm kháng trị vẫn còn thấp. Một nghiên cứu năm 2017 phát hiện ra rằng chỉ có 1,5% người bệnh nội trú tâm thần mắc các rối loạn trầm cảm mức độ nặng được nhận liệu pháp sốc điện trong thời gian nằm viện. Một đánh giá từ cơ sở dữ liệu yêu cầu bồi thường bảo hiểm lớn chỉ ra rằng chưa đến 1% số cá nhân mắc bệnh trầm cảm từng được điều trị bằng liệu pháp này. Tình trạng ít sử dụng liệu pháp sốc điện có thể bắt nguồn từ nhiều rào cản, bao gồm sự kỳ thị, thông tin sai lệch, lo ngại về các tác dụng phụ và khả năng tiếp cận dịch vụ. Tuy nhiên, các nghiên cứu liên tục khẳng định tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp sốc điện trên nhiều tình trạng bệnh lý và quần thể người bệnh khác nhau.

Những tiến bộ trong kỹ thuật sốc điện đã giảm thiểu tối đa các tác dụng phụ trong khi vẫn duy trì được hiệu quả điều trị. Các nỗ lực nghiên cứu hiện tại nhằm cải thiện tính hiệu quả của liệu pháp sốc điện đã triển khai nhiều sửa đổi trong thông số kích thích, bao gồm độ rộng xung, cường độ dòng điện, vị trí đặt điện cực và dạng sóng. Trọng tâm của các nghiên cứu đang diễn ra là đi sâu vào sự hiểu biết về các dấu ấn sinh học (biomarkers) nhằm dự đoán đáp ứng, các cơ chế sinh học thần kinh tiềm ẩn, cũng như những thay đổi trong mạng lưới thần kinh (neural circuitry) liên quan đến tác dụng chống trầm cảm của liệu pháp sốc điện. Việc giải quyết những lĩnh vực này là điều cần thiết để tối ưu hóa chiến lược điều trị trầm cảm kháng trị. Đồng thời, điều này giúp nâng cao hiệu quả lâm sàng, giảm nhẹ các tác dụng phụ về nhận thức và trí nhớ, cải thiện kết cục của người bệnh và cá thể hóa các phương pháp tiếp cận điều trị bằng sốc điện. Chương này thảo luận về các nghiên cứu hiện tại đối với cơ chế tác dụng của liệu pháp sốc điện và trình bày cái nhìn tổng quan về các phát hiện sinh học thần kinh cùng các nghiên cứu hình ảnh học thần kinh (neuroimaging) gần đây. Các hàm ý về việc áp dụng thực tiễn và tích hợp vào thực hành lâm sàng cũng được cung cấp.

9.2 Cơ chế tác dụng

Mặc dù đã trải qua nhiều thập kỷ nghiên cứu, các cơ chế nền tảng của liệu pháp sốc điện vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Một số phát hiện có thể liên quan đến các đặc điểm của bệnh trầm cảm (vốn khó kiểm soát trong một thử nghiệm ngẫu nhiên), do đó, chưa chắc đã liên quan trực tiếp đến bản thân tình trạng kháng trị. Ngoài ra, giới khoa học đã sử dụng một cách tiếp cận đa diện bao gồm các lĩnh vực hóa thần kinh, nội tiết thần kinh, tính khả biến thần kinh (neuroplasticity) và hình ảnh học thần kinh để vạch ra các tác dụng chống trầm cảm mạnh mẽ của liệu pháp sốc điện.

9.2.1 Những thay đổi về chất dẫn truyền thần kinh

Một lượng lớn nghiên cứu đã tập trung vào việc đánh giá những thay đổi về nồng độ các chất dẫn truyền thần kinh (neurotransmitters) và hoạt động của thụ thể do liệu pháp sốc điện gây ra. Các nghiên cứu ban đầu tập trung vào các chất dẫn truyền thần kinh như norepinephrine, serotonin và dopamine đã quan sát thấy sự thay đổi đáng kể trong các chất chuyển hóa của những chất này ở nhiều dịch cơ thể khác nhau sau khi điều trị bằng sốc điện. Ví dụ, sự gia tăng nồng độ các chất chuyển hóa monoamine trong dịch não tủy (cerebrospinal fluid - CSF), 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) và homovanillic acid (HVA), sau khi sốc điện làm nổi bật tác động của phương pháp điều trị này đối với hệ thống monoamine.

Một trong những lĩnh vực điều tra chính là phân tích 5-HIAA, chất chuyển hóa chính của serotonin (5-HT), trong dịch não tủy. Mặc dù hầu hết các nghiên cứu không quan sát thấy sự thay đổi đáng kể nào về nồng độ 5-HIAA sau sốc điện, phát hiện này không loại trừ những thay đổi khác trong hệ thống serotonergic. Về hoạt động của thụ thể, các nghiên cứu sử dụng chụp cắt lớp phát xạ positron (positron emission tomography - PET) đã cung cấp những hiểu biết sâu sắc có giá trị. Yatham đã sử dụng hình ảnh PET để chứng minh sự suy giảm liên kết của thụ thể 5-HT2AR trên các vùng vỏ não ở người bệnh mắc rối loạn trầm cảm nặng. Kết quả này phù hợp với các phát hiện từ những nghiên cứu thuốc chống trầm cảm và nghiên cứu trên các loài linh trưởng không phải người. Đáng chú ý, những thay đổi ở các vùng não cụ thể như vỏ não trước trán vùng trong bên phải, hồi lưỡi bên phải và hồi cạnh hải mã có tương quan mật thiết với sự cải thiện triệu chứng trầm cảm. Hơn nữa, các biến thể di truyền trong gene 5-HT2AR đã được xác định là những yếu tố dự báo tiềm năng về khả năng đáp ứng với liệu pháp sốc điện và thuốc chống trầm cảm. Ngược lại, Lanzenberger đã báo cáo sự suy giảm lan rộng về liên kết thụ thể 5-HT1A ở các khu vực vỏ não và vùng hải mã-hạch hạnh nhân, trong khi Saijo không tìm thấy sự thay đổi đáng kể nào. Những phát hiện này, mặc dù còn hạn chế, cho thấy liệu pháp sốc điện và thuốc chống trầm cảm có thể chia sẻ chung một cơ chế liên quan đến quá trình điều hòa giảm (downregulation) của các thụ thể 5-HT. Tuy nhiên, giả thuyết này có phần mâu thuẫn với các nghiên cứu tiền lâm sàng chỉ ra rằng sốc điện thực nghiệm trên động vật (electroconvulsive shock - ECS), mô hình động vật của liệu pháp sốc điện, lại điều hòa tăng (upregulates) các thụ thể 5-HT trong hệ thần kinh trung ương.

Hệ thống dopamine cũng là một trọng tâm nghiên cứu đối với liệu pháp sốc điện. Hầu hết các nghiên cứu phân tích HVA trong dịch não tủy (chất chuyển hóa chính của dopamine) đều không ghi nhận thay đổi đáng kể sau khi sốc điện. Tuy nhiên, các nghiên cứu hình ảnh PET đã mang lại nhiều kết quả tinh tế hơn. Saijo sử dụng PET với [11C]FLB 457 và quan sát thấy sự sụt giảm liên kết thụ thể dopamine D2 ở vỏ não đai trước của người bệnh trầm cảm sau khi nhận liệu pháp sốc điện. Ngược lại, một nghiên cứu khác báo cáo sự gia tăng đáng kể liên kết thụ thể dopamine D2 bằng cách sử dụng [11C]FLB 457 ở một nửa nhóm người bệnh của họ, trong khi nửa còn lại không có thay đổi đáng kể. Sự biến thiên này có thể là do tính đa hình của thụ thể dopamine ảnh hưởng đến mức độ đáp ứng với liệu pháp sốc điện. Các nghiên cứu tiền lâm sàng nhìn chung cho thấy sự nhất quán, chỉ ra rằng liệu pháp sốc điện kích hoạt hệ thống dopamine ở nhiều cấp độ, bao gồm giải phóng hormone, dẫn truyền thần kinh và liên kết thụ thể.

Những phát hiện đa dạng và đôi khi mâu thuẫn này làm nổi bật sự phức tạp trong cơ chế sinh học thần kinh của liệu pháp sốc điện. Sự khác biệt giữa các nghiên cứu trên người và tiền lâm sàng, đặc biệt liên quan đến điều hòa thụ thể, nhấn mạnh sự cần thiết phải nghiên cứu thêm để đối chiếu và dung hòa những điểm khác biệt này.

9.2.2 Những thay đổi về thần kinh nội tiết

Trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận (hypothalamic-pituitary-adrenal axis - HPA) đóng vai trò then chốt trong đáp ứng với stress và điều hòa khí sắc. Trong rối loạn trầm cảm nặng, sự rối loạn chức năng của trục HPA thường xuyên được quan sát thấy, đặc trưng bởi trạng thái hoạt động quá mức và nồng độ cortisol tăng cao. Sự rối loạn điều hòa này liên quan đến sinh lý bệnh của bệnh trầm cảm, góp phần gây ra rối loạn khí sắc và suy giảm nhận thức. Nó cũng được đề xuất như một dấu ấn tiềm năng cho các phân nhóm trầm cảm cụ thể (như trầm cảm sầu uất - melancholic depression, hoặc trầm cảm có loạn thần - psychotic depression). Đây là những thể bệnh thường có đáp ứng ưu tiên với liệu pháp sốc điện. Liệu pháp sốc điện đã được chứng minh là gây ra tác động đáng kể lên trục HPA, góp phần tạo nên hiệu quả điều trị. Tuy nhiên, mối quan hệ giữa trục HPA, những thay đổi thần kinh nội tiết và liệu pháp sốc điện là rất phức tạp. Dù có mối tương quan, nhưng những yếu tố này chưa đủ độ tin cậy để áp dụng vào các mục đích lâm sàng như lựa chọn người bệnh hay dự đoán đáp ứng điều trị.