Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 7. TÁC ĐỘNG CỦA VIÊM LÊN TÌNH TRẠNG KHÁNG TRỊ TRONG TRẦM CẢM: CƠ CHẾ VÀ CƠ HỘI CHUYỂN DỊCH LÂM SÀNG

Điều trị Trầm cảm Kháng trị - Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER.  Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng - BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 7. TÁC ĐỘNG CỦA VIÊM LÊN TÌNH TRẠNG KHÁNG TRỊ TRONG TRẦM CẢM: CƠ CHẾ VÀ CƠ HỘI CHUYỂN DỊCH LÂM SÀNG

Andrew H. Miller, Jennifer C. Felger, David R. Goldsmith, Michael T. Treadway, Mandy Bekhbat, và Ebrahim Haroon

Khoa Tâm thần học và Khoa học Hành vi, Trường Y khoa, Đại học Emory, Atlanta, GA, Hoa Kỳ

7.1 Giới Thiệu

Tình trạng không đáp ứng với các thuốc chống trầm cảm thông thường khá phổ biến và có thể dẫn đến các triệu chứng dai dẳng làm suy giảm khả năng hoạt động cũng như chất lượng cuộc sống. Thật vậy, tình trạng kháng trị (treatment resistance) đóng góp đáng kể vào tác động xã hội sâu sắc của bệnh trầm cảm, vốn là nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế trên toàn thế giới. Các loại thuốc điều trị trầm cảm hiện tại bắt nguồn từ những loại thuốc được phát triển ban đầu cách đây hơn 75 năm, và mặc dù dược lý học (pharmacology) cơ bản của các thuốc này đã được thiết lập rõ ràng (ví dụ: phong tỏa sự tái hấp thu của các chất dẫn truyền thần kinh monoamine), cơ chế giúp các loại thuốc này đảo ngược các triệu chứng trầm cảm ở người vẫn chưa được xác định chắc chắn. Hơn nữa, mặc dù đã có những tiến bộ đáng kể trong khoa học thần kinh cơ bản và lâm sàng, hiểu biết về các cơ chế thúc đẩy các triệu chứng trầm cảm vẫn còn hạn chế. Sự thiếu hiểu biết về nền tảng cơ chế của bệnh trầm cảm và cách điều trị nó là một trong những yếu tố chính góp phần vào các báo cáo cho thấy hơn một phần ba số người bệnh trầm cảm không đáp ứng với các thuốc chống trầm cảm thông thường và nhiều người bệnh khác trải qua các triệu chứng trầm cảm dai dẳng. Ngoài ra, việc không đáp ứng với một phương pháp điều trị nhất định có liên quan đến sự không đồng nhất rõ rệt ở người bệnh trầm cảm, một phần do hệ thống danh pháp chẩn đoán đã lỗi thời, bao trùm quá rộng, cũng như do sự thất bại của các thuốc chống trầm cảm thông thường khi cố gắng đáp ứng quan niệm cổ hủ rằng "một phác đồ phù hợp cho tất cả". Do đó, y học đang có nhu cầu cấp thiết trong việc chuyển dịch các phát hiện của khoa học thần kinh vào lĩnh vực lâm sàng nhằm cải thiện sự hiểu biết của chúng ta về nguyên nhân gây ra trầm cảm và cuối cùng là cá thể hóa việc điều trị cho từng người bệnh. Sự tiến bộ theo hướng này chắc chắn sẽ làm giảm số lượng lớn người bệnh trầm cảm không đáp ứng điều trị.

Các dữ liệu mới nổi chỉ ra rằng một trong những con đường sinh học góp phần vào sinh lý bệnh và đáp ứng điều trị trong rối loạn trầm cảm nặng là phản ứng viêm (inflammation). Người bệnh trầm cảm đã được chứng minh một cách đáng tin cậy là có sự gia tăng các dấu ấn viêm trong máu ngoại vi và dịch não tủy, trong đó nồng độ protein phản ứng C (c-reactive protein - CRP), interleukin-6 (IL-6) và yếu tố hoại tử khối u (tumor necrosis factor - TNF) trong máu ngoại vi là những chất trung gian miễn dịch tăng cao nhất theo các phân tích gộp hiện nay. Ngoài ra, các mẫu nhu mô não tử thiết từ những người bệnh trầm cảm tự tử đã cho thấy sự gia tăng các dấu ấn viêm cũng như bằng chứng về sự kích hoạt tế bào vi thần kinh đệm (microglia) và sự di chuyển của các tế bào miễn dịch vào não. Hơn nữa, sự gia tăng các dấu ấn viêm đã được xác định là có khả năng dự đoán sự tiến triển của các triệu chứng trầm cảm trong các nghiên cứu dịch tễ học theo dõi dọc. Sự gia tăng các triệu chứng và chẩn đoán trầm cảm cũng đã được tìm thấy ở những người bệnh mắc các rối loạn tự miễn và viêm. Liên quan đến bản chất nhân quả của mối quan hệ giữa viêm và trầm cảm, việc sử dụng các tác nhân kích thích viêm bao gồm cytokine viêm interferon-alpha (IFN-alpha), tiêm vaccine thương hàn và nội độc tố (endotoxin) đều đã được chứng minh là gây ra các triệu chứng trầm cảm; ngược lại, các loại thuốc ức chế các chất trung gian gây viêm đã giúp làm giảm triệu chứng bệnh. Ví dụ, IFN-alpha đã được chứng minh là gây ra một hội chứng thay đổi hành vi gần như không thể phân biệt với trầm cảm trên lâm sàng, và các liệu pháp kháng cytokine đã được chứng minh là làm giảm triệu chứng trầm cảm ở những người bệnh mắc bệnh tự miễn và bệnh viêm, ngay cả khi đã kiểm soát tác động của các loại thuốc này đối với căn bệnh nền. Các loại thuốc kháng viêm cũng đã cho thấy hoạt tính chống trầm cảm ở mức khiêm tốn ở những cá nhân trầm cảm khỏe mạnh (xem phần bên dưới).

Thú vị thay, dường như có một mối quan hệ đặc biệt giữa viêm và tình trạng không đáp ứng điều trị trong trầm cảm. Ví dụ, so với những người bệnh không có bằng chứng tăng viêm, người bệnh trầm cảm ngoại trú có dấu ấn viêm tăng cao trước điều trị thường ít đáp ứng hơn với các thuốc chống trầm cảm thông thường, đặc biệt là các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRIs) và thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRIs). Sự gia tăng mRNA của các chất trung gian gây viêm trong tế bào miễn dịch máu ngoại vi cũng đã được phát hiện là yếu tố dự báo tình trạng kháng trị với các thuốc chống trầm cảm thông thường, tương tự như các đa hình liên quan trong các gen miễn dịch. Ngoài ra, nhiều thử nghiệm điều trị thất bại ở người bệnh trầm cảm đã có liên quan đến nồng độ các dấu ấn viêm trong máu ngoại vi cao hơn, bao gồm CRP, IL-6, TNF và thụ thể hòa tan 2 của nó (sTNFR2). Hơn nữa, hồ sơ hệ gen biểu đạt toàn phần trong máu (whole blood transcriptomic profiles) mang đậm tín hiệu Interferon Type I đã được mô tả ở những người bệnh trầm cảm kháng trị so với nhóm chứng khỏe mạnh. Cuối cùng, nồng độ CRP trong máu ngoại vi đã được phát hiện là tăng cao ở những người bệnh trầm cảm không đáp ứng điều trị so với những người bệnh trầm cảm có đáp ứng, và sự gia tăng các dấu ấn viêm trong máu ngoại vi đã được chứng minh là yếu tố dự báo đáp ứng với các chiến lược điều trị chống trầm cảm tiên tiến bao gồm ketamine và liệu pháp sốc điện (electroconvulsive therapy).

7.2 Tác Động Của Viêm Lên Não Bộ

Giới khoa học đã có nhiều hiểu biết về tác động của viêm lên não bộ và hành vi. Dữ liệu này bắt nguồn từ các nghiên cứu trong ống nghiệm (in vitro) và các nghiên cứu trên động vật thí nghiệm cũng như con người.

7.2.1 Các chất dẫn truyền thần kinh

Các chất trung gian gây viêm, bao gồm các cytokine viêm, đã được chứng minh là làm giảm nồng độ khả dụng của các chất dẫn truyền thần kinh monoamine bằng cách giảm quá trình tổng hợp và giải phóng chúng, đồng thời tăng cường sự tái hấp thu. Ví dụ, tình trạng Stress oxy hóa (oxidative stress) do cytokine gây ra có thể làm cạn kiệt đồng yếu tố enzyme tetrahydrobiopterin (BH4), chất đóng vai trò then chốt trong việc hỗ trợ các enzyme chịu trách nhiệm tạo ra các tiền chất cho serotonin, norepinephrine và dopamine. Ngoài ra, các cytokine viêm bao gồm cả IFN-alpha và IL-6 đã được chứng minh là làm giảm sự giải phóng dopamine, được đo lường bằng phương pháp vi thẩm tách in vivo (in vivo microdialysis) ở động vật thí nghiệm và bằng phương pháp chụp cắt lớp phát xạ positron (positron emission tomography - PET) ở động vật thí nghiệm và con người. Các nghiên cứu in vitro và in vivo cũng đã chỉ ra rằng các cytokine viêm, bao gồm IL-1 beta và TNF, có thể làm tăng biểu hiện và chức năng của kênh vận chuyển serotonin (serotonin transporter), dẫn đến giảm tính sẵn có của serotonin trong não của động vật thí nghiệm, có liên quan đến hành vi giống trầm cảm (depressive-like behavior). Tác động lên kênh vận chuyển serotonin được trung gian qua sự cảm ứng của cytokine đối với p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK). Thú vị thay, sự kích hoạt các con đường p38 MAPK cũng làm tăng hoạt động của kênh vận chuyển norepinephrine, với tác động hạn chế lên kênh vận chuyển dopamine. Ngoài ra, sự ức chế p38 MAPK đã được chứng minh là đảo ngược hành vi giống trầm cảm ở động vật thí nghiệm phơi nhiễm với nội độc tố.

Viêm đã được phát hiện là làm giảm biểu hiện và thay đổi chức năng của các kênh vận chuyển acid amin kích thích trên tế bào hình sao (astrocytes), dẫn đến giảm tái hấp thu glutamate và tăng dòng glutamate tràn vào khe synapse. Các cytokine viêm cũng có thể dẫn đến sự giải phóng trực tiếp glutamate từ các tế bào hình sao. Sự tích tụ glutamate tại synapse và sự tràn ra ngoài synapse sau đó có liên quan đến việc glutamate liên kết với các thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) ngoài synapse, điều này có thể gây độc do kích thích thần kinh quá mức (excitotoxic) và làm giảm các yếu tố tăng trưởng như yếu tố dinh dưỡng thần kinh nguồn gốc não (brain-derived neurotrophic factor - BDNF). Ngoài ra, glutamate ngoài synapse có thể liên kết với các tế bào thần kinh lân cận, góp phần tạo ra tín hiệu thần kinh cục bộ hỗn loạn và thiếu chính xác. Đáng chú ý, khi sử dụng quang phổ cộng hưởng từ (magnetic resonance spectroscopy - MRS), sự gia tăng glutamate liên quan đến viêm đã được tìm thấy ở hạch nền (basal ganglia) và vỏ não hồi đai trước vùng lưng (dorsal anterior cingulate cortex - dACC) của những người bệnh trầm cảm cũng như những người bệnh được dùng cytokine viêm IFN-alpha. Sự gia tăng glutamate ở các vùng não này cũng tương quan với sự giảm tính đồng nhất cục bộ, một thước đo thể hiện tính toàn vẹn và mạch lạc của hoạt động thần kinh khu trú.

Các cytokine viêm có thể làm tăng sản xuất kynurenine (KYN) thông qua sự kích hoạt enzyme indolamine 2,3 dioxygenase (IDO). KYN được tạo ra ở ngoại vi và được vận chuyển qua hàng rào máu não (blood-brain-barrier) thông qua kênh vận chuyển acid amin trung tính lớn. Khi vào trong não, tế bào vi thần kinh đệm và đại thực bào của hệ thần kinh trung ương được kích hoạt có thể chuyển đổi KYN thành một loạt chất chuyển hóa gây độc thần kinh, bao gồm acid quinolinic, thông qua enzyme kynurenine monooxygenase (KMO). Acid quinolinic làm tăng tình trạng Stress oxy hóa và liên kết với các thụ thể NMDA ngoài synapse, đồng thời kích thích sự giải phóng glutamate từ tế bào hình sao. Liên quan đến các tác động hành vi của nó, việc ức chế IDO hoặc cản trở sự vận chuyển KYN vào não, hoặc ức chế các enzyme (ví dụ: KMO) chuyển hóa KYN thành acid quinolinic giúp giảm thiểu tác động trầm cảm do các kích thích viêm như nội độc tố gây ra ở động vật thí nghiệm. KYN cũng có thể được chuyển hóa thành acid kynurenic, vốn có tác dụng bảo vệ thần kinh nhưng trong một số điều kiện nhất định có thể góp phần làm giảm sự giải phóng dopamine.

Bên cạnh các tác động lên các chất dẫn truyền thần kinh monoamine, glutamate và con đường KYN, các cytokine viêm cũng đã được chứng minh là có tác động ức chế trực tiếp lên BDNF, từ đó dẫn đến sự suy giảm quá trình hình thành tế bào thần kinh mới (neurogenesis). Thật vậy, việc ức chế IL-1, ví dụ, có thể đảo ngược tác động của viêm lên BDNF và sự sinh thần kinh, đồng thời ngăn chặn tác động của nội độc tố lên hành vi giống trầm cảm ở động vật thí nghiệm.

7.2.2 Các mạch thần kinh

Các nghiên cứu đã xem xét hậu quả của việc phơi nhiễm với các chất trung gian gây viêm lên các mạch thần kinh trong não điều hòa các hành vi liên quan đến trầm cảm ở người. Nhiều loại kích thích đã được khảo sát bao gồm cytokine viêm IFN-alpha, nội độc tố và vaccine thương hàn. Các mạch thần kinh dường như bị ảnh hưởng một cách đáng tin cậy bởi các kích thích viêm bao gồm các mạch dưới vỏ não tham gia vào việc điều chỉnh động lực và hoạt động vận động, cũng như các mạch vỏ não tham gia vào tình trạng lo âu, thức tỉnh và báo động. Ví dụ, việc dùng các chất trung gian gây viêm đã được chứng minh một cách nhất quán là làm giảm sự đáp ứng ở thể vân bụng (ventral striatum) đối với các kích thích khen thưởng, được đánh giá bằng chụp cộng hưởng từ chức năng (functional magnetic resonance imaging - fMRI). Ngoài ra, nồng độ CRP trong máu ngoại vi tăng cao và phản ứng tế bào miễn dịch gia tăng đã có liên quan đến những thay đổi trong mạch khen thưởng ở những cá nhân trầm cảm, bao gồm giảm kết nối chức năng giữa thể vân bụng và vỏ não trước trán bụng trong (ventromedial prefrontal cortex), cũng như giảm các phản ứng thần kinh đối với sự mong đợi phần thưởng bên trong thể vân bụng, từ đó tương quan với chứng mất khoái cảm (anhedonia). Tình trạng suy giảm kết nối chức năng liên quan đến viêm trong các mạch vỏ não-thể vân ảnh hưởng đến các vùng vỏ não vận động, bao gồm cả vùng tiền bổ trợ vận động, có tương quan với sự chậm chạp tâm vận động (psychomotor speed). Đáng chú ý, sự giảm sút mức độ sẵn có của dopamine trong thể vân bụng đã được quan sát thấy sau khi kích thích miễn dịch ở động vật thí nghiệm và con người. Liên quan đến những phát hiện này, việc dùng tiền chất dopamine là levodopa cho những người bệnh trầm cảm có tình trạng viêm cao (nhưng không xảy ra với mức viêm thấp) được đo lường bằng CRP đã được phát hiện làm tăng kết nối chức năng giữa thể vân bụng và vỏ não trước trán bụng trong. Sự gia tăng kết nối chức năng này, đến lượt nó, tương quan với sự cải thiện động lực và tốc độ tâm vận động ở những người bệnh này.

Liên quan đến sự tham gia vào các mạch lo âu và báo động, các nghiên cứu gần đây đã chứng minh sự gia tăng hoạt động của hạch hạnh nhân (amygdala) sau khi dùng IFN-alpha thông qua kỹ thuật fMRI dựa trên nhiệm vụ. Việc ức chế viêm bằng chất đối kháng TNF infliximab ở những người bệnh mắc bệnh tự miễn đã được phát hiện làm giảm sự kích hoạt hạch hạnh nhân. Khả năng phản ứng miễn dịch tế bào cao hơn cũng có liên quan đến các phản ứng thái quá của hạch hạnh nhân đối với các mối đe dọa ở người bệnh trầm cảm và tình nguyện viên khỏe mạnh, có tương quan với mức độ nghiêm trọng của sự lo âu. Tựu chung lại, những dữ liệu này củng cố vai trò của viêm trong việc trung gian các tác động lên hành vi thông qua những thay đổi ở các mạch thần kinh liên quan trong não. Thú vị thay, các mạch thần kinh bị viêm tác động có thể bắt nguồn từ các mệnh lệnh tiến hóa liên quan đến nguồn gốc gây viêm chủ yếu trong thời cổ đại, bao gồm nhiễm trùng, tổn thương và sự phá hủy mô do mầm bệnh và thú săn mồi gây ra. Việc huy động các mạch dưới vỏ não có thể nhằm mục đích làm giảm hành vi tìm kiếm động lực và di chuyển, từ đó chuyển hướng các nguồn năng lượng sang một hệ thống miễn dịch đang tích cực chống lại tình trạng nhiễm trùng, bao gồm cả quá trình tạo ra cơn sốt. Hơn nữa, do sự yếu ớt của một con vật khi bị bệnh hoặc bị thương, tình trạng kích thích quá mức do kích hoạt mạch cảnh báo đe dọa (bao gồm hạch hạnh nhân, dACC, thùy đảo (insula) và hồi hải mã (hippocampus)) có thể giúp tăng cường cảnh giác và cuối cùng là bảo vệ chúng khỏi bị tấn công.