Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG CUỐI (15). VAI TRÒ CỦA DI TRUYỀN HỌC TRONG TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng – BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 15. VAI TRÒ CỦA DI TRUYỀN HỌC TRONG TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Clio E. Franklin¹,², Peter P. Zandi², và James B. Potash²
¹Khoa Tâm thần học, Mass General Brigham, Boston, MA, Hoa Kỳ
²Khoa Tâm thần học và Khoa học Hành vi, Trường Y khoa Đại học Johns Hopkins, Baltimore, MD, Hoa Kỳ.

15.1 Giới Thiệu

Trầm cảm kháng trị (treatment-resistant depression – TRD) là một dạng trầm cảm tương đối phổ biến và đặc biệt gây ra gánh nặng lớn. Mặc dù các ước tính về tỷ lệ hiện mắc (prevalence) của TRD biến thiên tùy thuộc vào các định nghĩa hoạt động khác nhau, một đánh giá toàn diện gần đây đã kết luận rằng có tới 55% những người bệnh mắc rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder – MDD) có thể đáp ứng các tiêu chí được sử dụng phổ biến hơn, bao gồm việc đáp ứng không đầy đủ với hai hoặc nhiều loại thuốc chống trầm cảm bất chấp đã điều trị với liều lượng và thời gian đầy đủ. Hơn nữa, đánh giá này cũng gợi ý rằng hơn một nửa trong số những chi phí khổng lồ cả trực tiếp và gián tiếp liên quan đến MDD trên toàn cầu có thể là do TRD gây ra. Xét đến gánh nặng sức khỏe cộng đồng đáng kể của TRD và tác động của nó đối với nỗi đau của từng cá nhân, chúng ta có động lực to lớn nhằm hiểu rõ hơn nguyên nhân gây bệnh, từ đó phát triển các chiến lược hiệu quả hơn trong việc quản lý căn bệnh khó điều trị này.

Hoàn toàn hợp lý khi đưa ra giả thuyết rằng các yếu tố di truyền (genetic factors) đóng một vai trò quan trọng trong TRD. Nghiên cứu dịch tễ học di truyền đã liên tục chỉ ra rằng khả năng di truyền (heritability) của MDD nằm trong khoảng từ 30% đến 40%. Các nghiên cứu tương quan toàn hệ gene (genome-wide association studies – GWAS) gần đây với hàng trăm nghìn ca bệnh và nhóm chứng đã xác định được hơn một trăm locus nhạy cảm đáng tin cậy đối với MDD, và hứa hẹn sẽ có thêm nhiều phát hiện mới khi thu thập được các mẫu lớn hơn. Những phát hiện này đã bắt đầu làm sáng tỏ cấu trúc di truyền (genetic architecture) của MDD và cho thấy sự liên quan của một số cơ chế sinh học nhất định trong rối loạn này. Tuy nhiên, để tích lũy được kích thước mẫu đủ lớn với sức mạnh thống kê đủ để phát hiện ra các kết quả có ý nghĩa trên toàn hệ gene, các GWAS này đã phải dựa vào các cơ sở dữ liệu hiện có với những cá thể chỉ có thông tin kiểu hình tối giản, chẳng hạn như từ 23andMe và UK Biobank. Điều này đặt ra những câu hỏi quan trọng về việc chính xác thì kiểu hình (phenotype) nào đang được nghiên cứu trong các GWAS này, và ở mức độ nào thì các phát hiện đó có thể áp dụng cho TRD, vốn đại diện cho đầu mút nghiêm trọng nhất trong phổ bệnh MDD.

Chương này tổng quan các y văn để tóm tắt những gì đã biết về vai trò của di truyền trong TRD. Cho đến nay, có tương đối ít các nghiên cứu di truyền về TRD, và những nghiên cứu đã được thực hiện thường có kích thước mẫu nhỏ hơn so với mức độ mà các nghiên cứu hiện tại về các rối loạn tâm thần đề xuất là cần thiết để có đủ sức mạnh thống kê. Tuy nhiên, các phát hiện từ những nghiên cứu này, cùng với các nghiên cứu khác tập trung vào các đặc điểm về mức độ nghiêm trọng trên lâm sàng vốn thường trùng lặp với TRD, gợi ý rằng TRD có thể là một phân nhóm có khả năng di truyền cao hơn của MDD với một thành phần di truyền lớn hơn, đòi hỏi phải có thêm nhiều nghiên cứu sâu hơn.

15.2 Phương Pháp

Cơ sở dữ liệu PubMed và Scopus đã được tra cứu để tìm các bài báo về di truyền học của TRD xuất bản trước tháng 11 năm 2023. Mục tiêu là xác định các bài báo cáo về các nghiên cứu di truyền của TRD hoặc các cấu trúc lâm sàng liên quan có khả năng trùng lặp với tình trạng kháng trị trong bệnh trầm cảm. Các nghiên cứu di truyền được quan tâm bao gồm những nghiên cứu xem xét dịch tễ học di truyền của TRD hoặc các cấu trúc lâm sàng liên quan thông qua các nghiên cứu trên gia đình, các cặp sinh đôi và con nuôi nhằm mô tả tính chất gia đình và khả năng di truyền, cũng như các nghiên cứu sinh học phân tử với các nghiên cứu tương quan toàn hệ gene hoặc các nghiên cứu giải trình tự gene để xác định các biến thể nguy cơ di truyền. Tập hợp rộng các thuật ngữ tìm kiếm sau đây đã được sử dụng: “depression”, “major depressive disorder,” “genetic epidemiology,” “genetics,” “family study,” “twin study,” “adoption study,” “GWAS,” “whole genome,” “whole exome,” “GWA,” “treatment resistance,” “age of onset,” “recurrence,” “impairment,” và “electroconvulsive therapy (ECT)”. Các bài báo nghiên cứu gốc được xác định bằng các từ khóa này và xuất bản trên một tạp chí có bình duyệt viết bằng tiếng Anh đã được lựa chọn để xem xét kỹ hơn. Các tài liệu tham khảo của những bài báo đã được xác định tiếp tục được kiểm tra thủ công để tìm kiếm thêm các bài báo có khả năng liên quan khác thông qua chiến lược tìm kiếm vết dầu loang (snowball search strategy). Chiến lược này giúp xác định được 20 nghiên cứu dịch tễ học di truyền với các thiết kế gia đình, sinh đôi hoặc con nuôi (ở đây gọi chung là các nghiên cứu gia đình), 12 nghiên cứu GWAS và năm nghiên cứu giải trình tự gene. Các phát hiện từ những bài báo này đã được tổng hợp để cung cấp một cái nhìn tổng quan rộng rãi về các y văn hiện có về di truyền học của TRD.

15.3 Trầm Cảm Kháng Trị