Điều trị Trầm cảm Kháng trị - Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng - BSCKII. Nguyễn Văn Phi
CHƯƠNG 14. CÁC DẤU ẤN SINH HỌC HÌNH ẢNH THẦN KINH TRONG LỰA CHỌN ĐIỀU TRỊ CHO TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ
Leanne M. Williams¹,² và Laura M. Hack¹,² ¹Khoa Tâm thần và Khoa học Hành vi, Đại học Stanford, Palo Alto, CA, Hoa Kỳ ²Trung tâm Nghiên cứu, Giáo dục và Lâm sàng về Bệnh Tâm thần Sierra Pacific (MIRECC), Hệ thống Chăm sóc Sức khỏe Cựu chiến binh (VA) Palo Alto, Palo Alto, CA, Hoa Kỳ
14.1 Giới Thiệu
Phân loại dưới nhóm bệnh rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder - MDD) là một trong những thách thức lớn nhất của tâm thần học hiện đại, đồng thời đóng vai trò tối quan trọng trong việc điều chỉnh và cá thể hóa các lựa chọn điều trị. Cách tiếp cận phân tầng nhằm mục đích giúp chúng ta hiểu sâu sắc hơn về mặt cơ chế của các dưới nhóm trầm cảm, từ đó xác định các dấu ấn sinh học dự đoán khả năng đáp ứng với thuốc chống trầm cảm thông thường và các chiến lược điều trị mới. Giới chuyên môn đã và đang khám phá việc phân loại dưới nhóm sử dụng nhiều biến số lâm sàng và sinh học. Trọng tâm của chương này tập trung vào hình ảnh thần kinh (neuroimaging), đặc biệt là chụp cộng hưởng từ chức năng (functional magnetic resonance imaging - fMRI) của các mạng lưới thần kinh quy mô lớn (large-scale neural circuits) trong não người. Đây là một mức độ giải thích cơ bản và thích hợp để khái niệm hóa cách thức mà sự thấu hiểu về sinh học thần kinh có thể mang lại những phương thức chính xác hơn nhằm phân loại các dưới nhóm của rối loạn trầm cảm nặng và hướng dẫn các quyết định điều trị. Cách tiếp cận này có thể cho phép xác định sớm những người bệnh không đáp ứng với các thuốc chống trầm cảm thông thường trước khi tiến hành thử nghiệm bất kỳ liệu pháp nào, qua đó loại bỏ quá trình "thử - sai" đôi khi kéo dài nhiều năm để tìm ra phương pháp điều trị đúng đắn. Trong chương này, chúng tôi sử dụng thuật ngữ "mạng lưới thần kinh quy mô lớn" hoặc "mạng lưới" để chỉ quy mô vĩ mô mà ở đó một số lượng khổng lồ các tế bào thần kinh liên kết với nhau tạo thành "bản đồ kết nối thần kinh" (connectome) về mặt giải phẫu và chức năng của não bộ.
Phần thảo luận của chúng tôi về các dấu ấn sinh học hình ảnh thần kinh phục vụ cho việc lựa chọn điều trị được sắp xếp dựa theo các mạng lưới thần kinh quy mô lớn này. Đầu tiên, chúng tôi bàn về các vùng cấu thành nên mạng lưới, chức năng của mạng lưới ở những người khỏe mạnh và những cách thức mà mỗi mạng lưới bị rối loạn chức năng trong các nghiên cứu bệnh chứng về bệnh trầm cảm. Sau đó, chúng tôi mô tả các dấu ấn sinh học hình ảnh thần kinh ở thời điểm ban đầu (trước điều trị) có bằng chứng dự đoán khả năng không đáp ứng với các thuốc chống trầm cảm đầu tay, từ đó phân loại những người bệnh này vào nhóm trầm cảm kháng trị (treatment-resistant depression - TRD). Chúng tôi cũng thảo luận về các dấu ấn sinh học hình ảnh thần kinh dự đoán mức độ đáp ứng với các loại thuốc chống trầm cảm đầu tay cụ thể, các liệu pháp tâm lý, phương pháp điều trị dược lý nhắm trúng đích và kích thích từ trường xuyên sọ (transcranial magnetic stimulation - TMS). Cuối cùng, chúng tôi mô tả một số lượng hạn chế các phát hiện liên quan đến các dấu ấn sinh học hình ảnh thần kinh đáp ứng theo cơ chế, những dấu ấn này thay đổi theo quá trình điều trị. Mặc dù các nhà nghiên cứu thường đo lường các dấu ấn này vào cuối các nghiên cứu điều trị, nhưng nếu chúng thay đổi sớm trong quá trình điều trị, đặc biệt là trước khi các triệu chứng lâm sàng thay đổi, chúng có thể hữu ích cho việc hướng dẫn lựa chọn điều trị, giống như các thước đo ở thời điểm ban đầu.
Đối với phần thảo luận về phương pháp TMS, các nghiên cứu cho đến nay chủ yếu tập trung vào dữ liệu fMRI ở trạng thái nghỉ ngơi hoặc không thực hiện nhiệm vụ để dự đoán đáp ứng TMS từ thời điểm ban đầu trước điều trị, hoặc để định lượng các thay đổi liên quan đến TMS trong chức năng não. Chúng tôi tập trung vào bằng chứng từ các nghiên cứu sử dụng phác đồ TMS tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép vào năm 2008. Phác đồ này áp dụng các xung từ trường xuyên sọ lặp lại ở tần số 10 Hz lên vỏ não trước trán lưng bên (dorsolateral prefrontal cortex - dLPFC) bên trái. Chúng tôi cũng xem xét các bằng chứng mới nổi từ các phác đồ gần đây hơn nhằm kích thích các vùng khác nhau của vỏ não trước trán. Xuyên suốt cuộc thảo luận, chúng tôi sẽ chỉ ra giới hạn của y văn hiện tại về hình ảnh thần kinh chức năng trong bệnh trầm cảm, bao gồm các phát hiện không nhất quán và cỡ tác động (effect size) nhỏ. Sau đó, chúng tôi đề xuất các phương pháp để giải quyết những vấn đề này và cung cấp các ví dụ mà các nhà nghiên cứu đã bắt đầu thực hiện.
Sự không nhất quán trong các phát hiện có khả năng một phần liên quan đến cỡ mẫu nhỏ vì những mẫu như vậy dễ dẫn đến sai lệch. Một cách mà các nhà nghiên cứu trong lĩnh vực này đã cố gắng giải quyết vấn đề cỡ mẫu nhỏ trong các nghiên cứu điều trị bằng hình ảnh thần kinh chức năng ở bệnh trầm cảm là thông qua các thử nghiệm đa trung tâm, trong đó các quy trình hình ảnh và định lượng được tiêu chuẩn hóa. Nghiên cứu Trầm cảm và Lo âu Hà Lan (NESDA) là một thử nghiệm thuần tập quan sát tự nhiên, đa trung tâm, kéo dài 8 năm, bao gồm những người bệnh mắc rối loạn trầm cảm nặng được điều trị bằng thuốc chống trầm cảm. Các thử nghiệm điều trị bằng thuốc đa trung tâm liên quan đến hình ảnh thần kinh chức năng bao gồm Thiết lập Các Yếu tố Điều hòa và Dấu ấn Sinh học của Đáp ứng Thuốc Chống Trầm Cảm trong Chăm sóc Lâm sàng (EMBARC), Nghiên cứu Quốc tế để Dự đoán Điều trị Tối ưu trong Bệnh Trầm cảm (iSPOT-D), và Mạng lưới Tích hợp Dấu ấn Sinh học Canada trong Bệnh Trầm cảm (CAN-BIND). Dấu ấn sinh học cho Phản ứng Thuốc chống trầm cảm TMS với fMRI điều trị (B-SMART-fMRI) là một thử nghiệm TMS nhãn mở, đa trung tâm đang diễn ra liên quan đến MRI chức năng. Các nhà nghiên cứu cũng đã kết hợp dữ liệu từ nhiều thử nghiệm bằng cách sử dụng các kỹ thuật hài hòa hóa.
14.2 Các Mạng Lưới Quy Mô Lớn Liên Quan Đến Việc Phân Loại Dưới Nhóm Rối Loạn Trầm Cảm Nặng Và Hướng Dẫn Các Quyết Định Điều Trị
Các nhà nghiên cứu đã xác định các mạng lưới thông qua các vùng não có sự tương quan chức năng trong các trạng thái không thực hiện nhiệm vụ và khi nghỉ ngơi. Những mạng lưới này có khả năng tái tạo qua các nghiên cứu và được cho là nền tảng của các quá trình tự nhận thức nội tâm, nhận diện tín hiệu nổi bật và sự chú ý, cũng như cảm giác. Giới chuyên môn cũng đã mô tả các mạng lưới được kích hoạt bởi các nhiệm vụ gắn liền với quá trình thực hiện chức năng cảm xúc và nhận thức. Chúng tôi tập trung vào sáu mạng lưới đã cho thấy sự rối loạn chức năng ở cấp độ quần thể trong các phân tích gộp của các nghiên cứu bệnh chứng về bệnh trầm cảm, sự biến thiên trong các mối liên quan đến triệu chứng và các cấu hình đáp ứng điều trị khác nhau: mạng lưới trạng thái mặc định (default mode), chú ý trán - đỉnh (frontoparietal attention - hoặc trung tâm điều hành), mạng lưới nổi bật (salience), cảm xúc tiêu cực (negative affect - hoặc đe dọa), cảm xúc tích cực (positive affect - hoặc phần thưởng), và các mạng lưới kiểm soát nhận thức (cognitive control circuits). Ba mạng lưới đầu tiên có sự tương quan chức năng ở trạng thái nghỉ và là một phần của mô hình ba mạng lưới (triple network model) của bệnh trầm cảm, trong khi ba mạng lưới sau hoạt động trong các nhiệm vụ. Hình 14.1 cho thấy các vùng chính trong sáu mạng lưới này.
Hình 14.1. Sáu mạng lưới thần kinh quy mô lớn liên quan đến bệnh trầm cảm. Các vùng chính của mỗi mạng lưới được hiển thị. Nguồn: Được sửa đổi từ Williams, L.M. (2017). Defining biotypes for depression and anxiety based on large-scale circuit dysfunction: a theoretical review of the evidence and future directions for clinical translation. Depression and Anxiety, 34(1), 9-24.
14.2.1 Mạng Lưới Trạng Thái Mặc Định
Mạng lưới trạng thái mặc định (DMN), được coi là chịu một phần trách nhiệm đối với nhận thức nội tại, bao gồm các cấu trúc đường giữa vỏ não trước và sau, với các trung tâm chính nằm ở vỏ não trước trán giữa phía trước (anterior medial prefrontal cortex - mPFC), vỏ não hồi đai sau (posterior cingulate cortex - PCC), hồi chêm (precuneus) và hồi góc (angular gyrus - AG). Mạng lưới này thường được đánh giá trong các điều kiện không thực hiện nhiệm vụ và những người tham gia được hướng dẫn tập trung vào các suy nghĩ tạo ra tự do của họ. Các nhà khoa học phát hiện ra mạng lưới DMN thông qua quan sát thấy rằng một tập hợp chung các vùng não thể hiện sự giảm hoạt động trong các nhiệm vụ hướng đích cụ thể, nhưng lại biểu hiện tăng lưu lượng máu trong các khoảng thời gian nghỉ ngơi. Hiện tượng này được xác định trong một loạt các nghiên cứu chụp cắt lớp phát xạ positron (positron emission tomography - PET), bộc lộ một kiểu mẫu nhất quán trên các đối tượng. Nghiên cứu sâu hơn về mạng lưới DMN đã làm sáng tỏ sự tham gia của nó vào một loạt các quá trình tập trung vào bên trong, bao gồm suy nghĩ vẩn vơ, hình dung về tương lai, nhớ lại những kỷ niệm và tự nhìn nhận nội tâm. Trong hai thập kỷ qua, các nghiên cứu tiếp theo đã mở rộng sự hiểu biết của chúng ta về mạng lưới DMN, định vị nó là mạng lưới cốt yếu đối với các quá trình nhận thức liên quan đến bản ngã. Nó tương tác một cách linh hoạt với các mạng lưới khác, chẳng hạn như mạng lưới kiểm soát nhận thức và mạng lưới chú ý, nhằm cân bằng các nhu cầu chú ý bên ngoài với quá trình tư duy bên trong. Trong quá trình thực hiện nhiệm vụ, người ta quan sát thấy một mối tương quan nghịch (anticorrelation) giữa mạng lưới DMN và các mạng lưới này.
Sự gián đoạn trong kết nối mặc định được coi là phản ánh các quá trình tự tham chiếu kém thích nghi thể hiện qua tình trạng tư duy nhai lại (rumination) và lo âu (worry). Mức độ rối loạn chức năng của mạng lưới DMN nhất định thường xuất hiện ở những người bệnh mắc rối loạn trầm cảm nặng không khỏe mạnh dai dẳng. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng những cá nhân mắc bệnh trầm cảm có thể gặp phải tình trạng tăng kết nối (hyper-connectivity) hoặc giảm kết nối (hypo-connectivity) của mạng lưới DMN. Có một số lời giải thích khả dĩ cho những phát hiện trái ngược này. Một lý do tiềm năng là sự thiếu khả năng tái tạo bắt nguồn từ các phác đồ hình ảnh thần kinh và quy trình định lượng không nhất quán. Ngoài ra, những phát hiện phân kỳ này có thể là chỉ báo cho các cấu hình trầm cảm khác nhau. Do các nghiên cứu hình ảnh thần kinh thường định nghĩa trầm cảm theo các tiêu chí chẩn đoán truyền thống, nên các nhóm người tham gia có thể khá không đồng nhất. Do đó, mẫu của một nghiên cứu có thể chủ yếu mang một loại rối loạn chức năng DMN trong bệnh trầm cảm, trong khi một nghiên cứu khác có thể chủ yếu hiển thị một loại khác. Những cấu hình thần kinh khác nhau này của mạng lưới DMN trong bệnh trầm cảm có liên quan đến các đặc điểm triệu chứng và khả năng đáp ứng điều trị khác nhau. Một nghiên cứu phát hiện ra rằng tình trạng giảm kết nối phía sau của mạng lưới DMN có tương quan với trí nhớ khái quát hóa quá mức (over-general memory), trong khi quá trình định lượng ở cấp độ người bệnh cho thấy tình trạng giảm kết nối toàn cầu ánh xạ vào sự thiên lệch tiêu cực và chứng mất khoái cảm (anhedonia) nghiêm trọng hơn với cỡ tác động từ thấp đến trung bình. Đã có nhiều cuộc thảo luận trong y văn về tình trạng rối loạn chức năng ở mạng lưới DMN, đặc biệt là tăng kết nối và tư duy nhai lại. Mặc dù một phân tích gộp cho thấy không có mối liên quan nào giữa rối loạn chức năng DMN và tư duy nhai lại, nhưng có thể tồn tại mối quan hệ giữa các kết nối cụ thể bên trong mạng lưới DMN hoặc giữa mạng lưới DMN và các mạng lưới khác với triệu chứng nhai lại. Quá trình định lượng ở cấp độ đối tượng cho thấy tình trạng giảm kết nối giữa hồi góc (AG) và vỏ não trước trán giữa (mPFC) phía trước ánh xạ vào triệu chứng tư duy nhai lại nghiêm trọng hơn, trong khi một phân tích gộp khác lại cho thấy mối liên quan giữa tình trạng tăng kết nối DMN và vỏ não trước trán dưới gối với tư duy nhai lại. Ngoài ra, các phát hiện trái ngược nhau có thể đại diện cho các cấu hình thần kinh riêng biệt nhưng cùng dẫn đến một cấu hình lâm sàng. Một nghiên cứu bệnh chứng, dựa trên dữ liệu về bệnh trầm cảm ở 1397 cá nhân đã bộc lộ các cấu hình giảm và tăng kết nối của mạng lưới DMN ổn định trong các mẫu xác nhận, nhưng không tìm thấy sự khác biệt nào về các đặc điểm lâm sàng hoặc nhân khẩu học giữa các nhóm.
14.2.1.1 Mạng Lưới Trạng Thái Mặc Định Và Lựa Chọn Điều Trị
Sử dụng phương pháp tiếp cận dựa trên hạt giống trong nghiên cứu EMBARC và cả phương pháp dựa trên hạt giống lẫn kết nối toàn não trong iSPOT-D, tình trạng giảm kết nối của DMN so với nhóm chứng ở thời điểm ban đầu đặc trưng cho sự đề kháng với các thuốc chống trầm cảm đầu tay điển hình, cho thấy nhu cầu cần có các phương pháp điều trị thay thế. Những phát hiện này dường như mở rộng đến một mẫu người lớn tuổi mắc trầm cảm, trong đó việc không đáp ứng liên quan đến tình trạng giảm kết nối tương đối ở thời điểm ban đầu so với những người có đáp ứng. Trong một mẫu người Trung Quốc, tình trạng giảm kết nối trước - sau của DMN đã bình thường hóa sau khi điều trị bằng escitalopram. Kết hợp lại với nhau, các bằng chứng gợi ý khả năng rằng sự kết nối chức năng thấp hơn giữa các nút thắt phía trước và phía sau trong DMN có thể vừa đóng vai trò là một dấu ấn sinh học dự đoán, vừa là một dấu ấn sinh học đáp ứng theo cơ chế. Sự gián đoạn khu trú khác trong các mạng lưới con của DMN có thể cung cấp thông tin cho các lựa chọn điều trị cụ thể. Ví dụ, sử dụng định lượng cấp độ người bệnh, sự giảm kết nối trong các nút thắt phía sau của DMN có liên quan đến mức độ đáp ứng với venlafaxine với cỡ tác động lớn là 3,53.
Yếu tố dự đoán đáp ứng TMS được nghiên cứu nhiều nhất ở thời điểm ban đầu khi sử dụng TMS 10 Hz theo tiêu chuẩn chăm sóc nhắm mục tiêu vào vỏ não dLPFC bên trái là kết nối chức năng trạng thái nghỉ (resting-state functional connectivity - rsFC) giữa dLPFC và vỏ não hồi đai trước dưới gối (subgenual ACC - sgACC). sgACC nằm bên dưới phần gối của thể chai (corpus callosum), và vùng này đóng vai trò then chốt trong sinh học thần kinh và điều trị trầm cảm. Trong các mạng lưới được đo ở trạng thái nghỉ, vùng dưới gối này của ACC được coi là một phần của mạng lưới con phía trước thuộc mạng lưới DMN tổng thể, và các dưới nhóm trầm cảm giả định có thể khác nhau về mức độ và hướng của sự gián đoạn trong kết nối liên quan đến mạng lưới con này. Bằng chứng từ ba nghiên cứu TMS gợi ý rằng những người bệnh có kết nối chức năng âm tính hơn (tức là tương quan nghịch (anti-correlation)) giữa dLPFC trái và sgACC trước khi điều trị bằng TMS 10 Hz kích thích dLPFC trái sau đó sẽ có sự cải thiện triệu chứng lâm sàng vượt trội hơn so với những người bệnh không mang cấu hình tương quan nghịch này. Ở những người mắc rối loạn trầm cảm nặng kèm theo rối loạn Stress sau sang chấn (posttraumatic stress disorder - PTSD), kết nối chức năng không có nhiệm vụ giữa dLPFC trái và sgACC, cùng một số vùng khác được xác định bằng phân tích hoạt hóa cấu hình toàn não, đã được chứng minh là có khả năng dự đoán đáp ứng với TMS 5 Hz được truyền đạt hàng ngày đến dLPFC trái. Một dấu hiệu mới nổi cho thấy kết nối trước điều trị giữa dLPFC phải và sgACC cũng có thể thông báo cho các kết quả lâm sàng sau đó. Ví dụ, Ge và các cộng sự nhận thấy rằng rsFC cơ sở thấp hơn giữa các vùng này là yếu tố dự đoán đáp ứng với TMS ở các đối tượng trầm cảm đã trải qua liệu pháp TMS 10 Hz hoặc kích thích chùm tia theta ngắt quãng gia tốc (accelerated intermittent theta burst stimulation - aiTBS). Tuy nhiên, các nghiên cứu khác lại không quan sát thấy mối liên quan này giữa sự tương quan nghịch dLPFC-sgACC quá mức trước điều trị và kết quả lâm sàng vượt trội, bao gồm một mẫu người Hoa ở Hồng Kông nhận TMS 10 Hz và một mẫu người Đức nhận liệu pháp aiTBS.