Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 14. CÁC DẤU ẤN SINH HỌC HÌNH ẢNH THẦN KINH TRONG LỰA CHỌN ĐIỀU TRỊ CHO TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng – BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 14. CÁC DẤU ẤN SINH HỌC HÌNH ẢNH THẦN KINH TRONG LỰA CHỌN ĐIỀU TRỊ CHO TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Leanne M. Williams¹,² và Laura M. Hack¹,²
¹Khoa Tâm thần và Khoa học Hành vi, Đại học Stanford, Palo Alto, CA, Hoa Kỳ
²Trung tâm Nghiên cứu, Giáo dục và Lâm sàng về Bệnh Tâm thần Sierra Pacific (MIRECC), Hệ thống Chăm sóc Sức khỏe Cựu chiến binh (VA) Palo Alto, Palo Alto, CA, Hoa Kỳ

14.1 Giới Thiệu

Phân loại dưới nhóm bệnh rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder – MDD) là một trong những thách thức lớn nhất của tâm thần học hiện đại, đồng thời đóng vai trò tối quan trọng trong việc điều chỉnh và cá thể hóa các lựa chọn điều trị. Cách tiếp cận phân tầng nhằm mục đích giúp chúng ta hiểu sâu sắc hơn về mặt cơ chế của các dưới nhóm trầm cảm, từ đó xác định các dấu ấn sinh học dự đoán khả năng đáp ứng với thuốc chống trầm cảm thông thường và các chiến lược điều trị mới. Giới chuyên môn đã và đang khám phá việc phân loại dưới nhóm sử dụng nhiều biến số lâm sàng và sinh học. Trọng tâm của chương này tập trung vào hình ảnh thần kinh (neuroimaging), đặc biệt là chụp cộng hưởng từ chức năng (functional magnetic resonance imaging – fMRI) của các mạng lưới thần kinh quy mô lớn (large-scale neural circuits) trong não người. Đây là một mức độ giải thích cơ bản và thích hợp để khái niệm hóa cách thức mà sự thấu hiểu về sinh học thần kinh có thể mang lại những phương thức chính xác hơn nhằm phân loại các dưới nhóm của rối loạn trầm cảm nặng và hướng dẫn các quyết định điều trị. Cách tiếp cận này có thể cho phép xác định sớm những người bệnh không đáp ứng với các thuốc chống trầm cảm thông thường trước khi tiến hành thử nghiệm bất kỳ liệu pháp nào, qua đó loại bỏ quá trình “thử – sai” đôi khi kéo dài nhiều năm để tìm ra phương pháp điều trị đúng đắn. Trong chương này, chúng tôi sử dụng thuật ngữ “mạng lưới thần kinh quy mô lớn” hoặc “mạng lưới” để chỉ quy mô vĩ mô mà ở đó một số lượng khổng lồ các tế bào thần kinh liên kết với nhau tạo thành “bản đồ kết nối thần kinh” (connectome) về mặt giải phẫu và chức năng của não bộ.

Phần thảo luận của chúng tôi về các dấu ấn sinh học hình ảnh thần kinh phục vụ cho việc lựa chọn điều trị được sắp xếp dựa theo các mạng lưới thần kinh quy mô lớn này. Đầu tiên, chúng tôi bàn về các vùng cấu thành nên mạng lưới, chức năng của mạng lưới ở những người khỏe mạnh và những cách thức mà mỗi mạng lưới bị rối loạn chức năng trong các nghiên cứu bệnh chứng về bệnh trầm cảm. Sau đó, chúng tôi mô tả các dấu ấn sinh học hình ảnh thần kinh ở thời điểm ban đầu (trước điều trị) có bằng chứng dự đoán khả năng không đáp ứng với các thuốc chống trầm cảm đầu tay, từ đó phân loại những người bệnh này vào nhóm trầm cảm kháng trị (treatment-resistant depression – TRD). Chúng tôi cũng thảo luận về các dấu ấn sinh học hình ảnh thần kinh dự đoán mức độ đáp ứng với các loại thuốc chống trầm cảm đầu tay cụ thể, các liệu pháp tâm lý, phương pháp điều trị dược lý nhắm trúng đích và kích thích từ trường xuyên sọ (transcranial magnetic stimulation – TMS). Cuối cùng, chúng tôi mô tả một số lượng hạn chế các phát hiện liên quan đến các dấu ấn sinh học hình ảnh thần kinh đáp ứng theo cơ chế, những dấu ấn này thay đổi theo quá trình điều trị. Mặc dù các nhà nghiên cứu thường đo lường các dấu ấn này vào cuối các nghiên cứu điều trị, nhưng nếu chúng thay đổi sớm trong quá trình điều trị, đặc biệt là trước khi các triệu chứng lâm sàng thay đổi, chúng có thể hữu ích cho việc hướng dẫn lựa chọn điều trị, giống như các thước đo ở thời điểm ban đầu.

Đối với phần thảo luận về phương pháp TMS, các nghiên cứu cho đến nay chủ yếu tập trung vào dữ liệu fMRI ở trạng thái nghỉ ngơi hoặc không thực hiện nhiệm vụ để dự đoán đáp ứng TMS từ thời điểm ban đầu trước điều trị, hoặc để định lượng các thay đổi liên quan đến TMS trong chức năng não. Chúng tôi tập trung vào bằng chứng từ các nghiên cứu sử dụng phác đồ TMS tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép vào năm 2008. Phác đồ này áp dụng các xung từ trường xuyên sọ lặp lại ở tần số 10 Hz lên vỏ não trước trán lưng bên (dorsolateral prefrontal cortex – dLPFC) bên trái. Chúng tôi cũng xem xét các bằng chứng mới nổi từ các phác đồ gần đây hơn nhằm kích thích các vùng khác nhau của vỏ não trước trán. Xuyên suốt cuộc thảo luận, chúng tôi sẽ chỉ ra giới hạn của y văn hiện tại về hình ảnh thần kinh chức năng trong bệnh trầm cảm, bao gồm các phát hiện không nhất quán và cỡ tác động (effect size) nhỏ. Sau đó, chúng tôi đề xuất các phương pháp để giải quyết những vấn đề này và cung cấp các ví dụ mà các nhà nghiên cứu đã bắt đầu thực hiện.

Sự không nhất quán trong các phát hiện có khả năng một phần liên quan đến cỡ mẫu nhỏ vì những mẫu như vậy dễ dẫn đến sai lệch. Một cách mà các nhà nghiên cứu trong lĩnh vực này đã cố gắng giải quyết vấn đề cỡ mẫu nhỏ trong các nghiên cứu điều trị bằng hình ảnh thần kinh chức năng ở bệnh trầm cảm là thông qua các thử nghiệm đa trung tâm, trong đó các quy trình hình ảnh và định lượng được tiêu chuẩn hóa. Nghiên cứu Trầm cảm và Lo âu Hà Lan (NESDA) là một thử nghiệm thuần tập quan sát tự nhiên, đa trung tâm, kéo dài 8 năm, bao gồm những người bệnh mắc rối loạn trầm cảm nặng được điều trị bằng thuốc chống trầm cảm. Các thử nghiệm điều trị bằng thuốc đa trung tâm liên quan đến hình ảnh thần kinh chức năng bao gồm Thiết lập Các Yếu tố Điều hòa và Dấu ấn Sinh học của Đáp ứng Thuốc Chống Trầm Cảm trong Chăm sóc Lâm sàng (EMBARC), Nghiên cứu Quốc tế để Dự đoán Điều trị Tối ưu trong Bệnh Trầm cảm (iSPOT-D), và Mạng lưới Tích hợp Dấu ấn Sinh học Canada trong Bệnh Trầm cảm (CAN-BIND). Dấu ấn sinh học cho Phản ứng Thuốc chống trầm cảm TMS với fMRI điều trị (B-SMART-fMRI) là một thử nghiệm TMS nhãn mở, đa trung tâm đang diễn ra liên quan đến MRI chức năng. Các nhà nghiên cứu cũng đã kết hợp dữ liệu từ nhiều thử nghiệm bằng cách sử dụng các kỹ thuật hài hòa hóa.

14.2 Các Mạng Lưới Quy Mô Lớn Liên Quan Đến Việc Phân Loại Dưới Nhóm Rối Loạn Trầm Cảm Nặng Và Hướng Dẫn Các Quyết Định Điều Trị

Các nhà nghiên cứu đã xác định các mạng lưới thông qua các vùng não có sự tương quan chức năng trong các trạng thái không thực hiện nhiệm vụ và khi nghỉ ngơi. Những mạng lưới này có khả năng tái tạo qua các nghiên cứu và được cho là nền tảng của các quá trình tự nhận thức nội tâm, nhận diện tín hiệu nổi bật và sự chú ý, cũng như cảm giác. Giới chuyên môn cũng đã mô tả các mạng lưới được kích hoạt bởi các nhiệm vụ gắn liền với quá trình thực hiện chức năng cảm xúc và nhận thức. Chúng tôi tập trung vào sáu mạng lưới đã cho thấy sự rối loạn chức năng ở cấp độ quần thể trong các phân tích gộp của các nghiên cứu bệnh chứng về bệnh trầm cảm, sự biến thiên trong các mối liên quan đến triệu chứng và các cấu hình đáp ứng điều trị khác nhau: mạng lưới trạng thái mặc định (default mode), chú ý trán – đỉnh (frontoparietal attention – hoặc trung tâm điều hành), mạng lưới nổi bật (salience), cảm xúc tiêu cực (negative affect – hoặc đe dọa), cảm xúc tích cực (positive affect – hoặc phần thưởng), và các mạng lưới kiểm soát nhận thức (cognitive control circuits). Ba mạng lưới đầu tiên có sự tương quan chức năng ở trạng thái nghỉ và là một phần của mô hình ba mạng lưới (triple network model) của bệnh trầm cảm, trong khi ba mạng lưới sau hoạt động trong các nhiệm vụ. Hình 14.1 cho thấy các vùng chính trong sáu mạng lưới này.