MIỄN DỊCH HỌC UNG THƯ LÂM SÀNG. CHƯƠNG 3. VAI TRÒ CỦA HỆ THỐNG BỔ THỂ TRONG CĂN NGUYÊN VÀ QUẢN LÝ UNG THƯ

MIỄN DỊCH HỌC UNG THƯ LÂM SÀNG | Chủ biên: GS.BS. John E. Niederhuber
Dịch & Chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng (Chủ biên), Ts.Bs. Nguyễn Văn Đăng (Đồng chủ biên), Ts.Bs. Nguyễn Hải Hoàng, Ths.Bs. Nguyễn Viết Bình. Bản dịch hoàn toàn vì mục đích chia sẻ tri thức, phi lợi nhuận.

CHƯƠNG 3. VAI TRÒ CỦA HỆ THỐNG BỔ THỂ TRONG CĂN NGUYÊN VÀ QUẢN LÝ UNG THƯ

The role of the complement system in cancer etiology and management
Stefan E. Sonderegger; Silvia Manzanero; Trent M. Woodruff; Jad Farouqa; Jamileh Nabizadeh; Nadya Panagides; Barbara E. Rolfe

Clinical Immuno-Oncology, CHAPTER 3, 41-60.e10

Tóm Tắt Các Điểm Chính

Giới Thiệu

Hệ thống bổ thể đóng vai trò cực kỳ quan trọng đối với chức năng miễn dịch. Tuy nhiên, sự hoạt hóa bổ thể không phù hợp hoặc quá mức lại góp phần gây ra nhiều tình trạng viêm bệnh lý, bao gồm cả ung thư. Theo quan điểm truyền thống, giới khoa học cho rằng hệ thống này đóng góp vào đáp ứng chống khối u (antitumor response) thông qua độc tính tế bào phụ thuộc bổ thể (complement-dependent cytotoxicity – CDC). Mặc dù vậy, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các sản phẩm hoạt hóa bổ thể bao gồm C3a, C5a và C5b-9 cũng có khả năng thúc đẩy khối u phát triển. Thực tế, các nghiên cứu đã chứng minh các protein bổ thể tham gia điều hòa sự phát triển của khối u nguyên phát (primary tumor growth) và quá trình di căn. Chúng tác động gián tiếp thông qua đáp ứng miễn dịch chống khối u, quá trình hình thành mạch máu (angiogenesis) và hình thành ổ vi môi trường tiền di căn (premetastatic niche); đồng thời tác động trực tiếp bằng cách thúc đẩy tế bào khối u tăng sinh (tumor cell proliferation) và di cư (migration). Sự ra đời của các loại thuốc nhắm mục tiêu vào bổ thể, cùng với nhiều loại thuốc mới đang trong quá trình phát triển, mở ra tiềm năng to lớn cho các chiến lược liệu pháp miễn dịch (immunotherapeutic strategies) thế hệ mới. Những chiến lược này nhắm vào cả miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng (adaptive immunity) nhằm tối ưu hóa đáp ứng chống khối u.

Các Con Đường Hoạt Hóa Bổ Thể

Là một thành phần then chốt của miễn dịch bẩm sinh, hệ thống bổ thể thiết lập tuyến phòng thủ đầu tiên, hỗ trợ cơ thể loại bỏ mầm bệnh và các tế bào bị tổn thương. Hệ thống này thực chất là một dòng thác phân giải protein, bao gồm hơn 50 protein hòa tan và thụ thể gắn trên màng hoạt động dưới sự điều hòa chặt chẽ. Sự hoạt hóa bổ thể tạo ra hàng loạt tác động tiền viêm (proinflammatory effects), bao gồm tăng tính thấm thành mạch, điều hòa giải phóng cytokine, huy động các tế bào miễn dịch bẩm sinh (như bạch cầu trung tính và đại thực bào) đến các mô bị tổn thương, cũng như tăng cường thực bào và ly giải mầm bệnh cùng các tế bào hư hại. Mặc dù giới khoa học thường xem hệ thống bổ thể là chất trung gian của các hoạt động miễn dịch bẩm sinh, hệ thống này còn tham gia trực tiếp vào việc tạo ra các đáp ứng miễn dịch thích ứng hiệu quả.

Hệ thống bổ thể nhận diện các tín hiệu nguy hiểm (các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương hoặc mầm bệnh; DAMP và PAMP) để hoạt hóa dòng thác thông qua ba con đường, tùy thuộc vào đặc tính của loại kích thích. Sự tương tác giữa các phức hợp kháng nguyên-kháng thể (antigen-antibody complexes) với phân tử collectin đa phân tử C1q sẽ khởi phát con đường cổ điển, dẫn đến những thay đổi cấu trúc trong phân tử C1q và hình thành phức hợp với các serine protease C1r và C1s. Sự liên kết của lectin liên kết mannan (mannan-binding lectin – MBL), ficolin và các phân tử nhận diện mẫu khác với các cấu trúc carbohydrate bất thường trên bề mặt mầm bệnh, tế bào tổn thương hoặc tế bào hoại tử (necrotic cells) sẽ khởi phát con đường lectin. Quá trình này tạo điều kiện huy động các serine protease liên kết với MBL (MBL-associated serine proteases – MASPs)-1 và -2. Sự tương tác với các kháng nguyên ngoại lai trên bề mặt mầm bệnh sẽ kích hoạt con đường nhánh. Sự hoạt hóa của con đường cổ điển và con đường lectin lần lượt dẫn đến việc hình thành phức hợp C1qrs và hoạt hóa MASP-2, kéo theo quá trình phân cắt protein C4 thành C4a và C4b, sau đó phân cắt C2 thành C2a và C2b. Tiếp theo, C4b liên kết với C2b, tạo ra enzyme C3 convertase của con đường cổ điển/lectin (tức là phức hợp C4b2b). Ngược lại, con đường nhánh luôn duy trì ở trạng thái hoạt hóa mức độ thấp liên tục (hiện tượng “tickover”), trong đó quá trình thủy phân tự phát của liên kết thioester không bền vững sẽ chuyển đổi C3 thành dạng có hoạt tính sinh học C3(H₂O) trong pha lỏng. Con đường này tiến hành trực tiếp thông qua việc phân cắt C3 để tạo ra enzyme C3 convertase của con đường nhánh (C3bBb), từ đó cho phép hệ miễn dịch đáp ứng ngay lập tức với sự xâm nhập của vi sinh vật.