Tuyến tụy đóng vai trò quan trọng trong cả tiêu hóa (ngoại tiết) và điều hòa chuyển hóa (nội tiết). Rối loạn chức năng tuyến tụy có thể xảy ra ở một hoặc cả hai thành phần, dẫn đến nhiều bệnh lý khác nhau. Dưới đây là các cơ chế sinh lý bệnh chính của rối loạn chức năng tuyến tụy.

I. Rối loạn chức năng ngoại tiết

1. Viêm tụy cấp

Cơ chế sinh lý bệnh:

• Tự tiêu tụy: Kích hoạt sớm các enzym tiêu hóa (đặc biệt là trypsin) trong nhu mô tụy, thay vì tại lòng tá tràng
• Đảo ngược cực tính tế bào tuyến: Enzym tiêu hóa được bài tiết về phía đáy tế bào (basolateral) thay vì phía lòng ống (apical)
• Tổn thương tế bào tuyến: Do tác động của các enzym được kích hoạt, dẫn đến hoại tử và viêm
• Phản ứng viêm toàn thân: Giải phóng cytokine gây viêm (TNF-α, IL-6, IL-1β) dẫn đến hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS)

Nguyên nhân phổ biến:

• Sỏi mật di chuyển gây tắc nghẽn ống tụy
• Lạm dụng rượu (thay đổi tính thấm màng tế bào)
• Tăng triglyceride máu nặng
• Thuốc (azathioprine, valproic acid)
• Chấn thương

2. Viêm tụy mạn

Cơ chế sinh lý bệnh:

• Tổn thương lặp đi lặp lại: Các đợt viêm tụy cấp tái phát
• Xơ hóa tiến triển: Thay thế nhu mô tụy bằng mô xơ
• Mất tế bào tuyến: Giảm dần khả năng tiết enzym tiêu hóa
• Tắc nghẽn ống tụy: Do sỏi protein, vôi hóa hoặc biến dạng ống
• Thiếu máu cục bộ: Do xơ hóa gây tổn thương vi mạch

Biểu hiện:

• Suy tụy ngoại tiết: Kém hấp thu chất béo (steatorrhea), giảm cân
• Đau bụng mạn tính
• Suy tụy nội tiết thứ phát: Đái tháo đường typ 3c

3. Suy tụy ngoại tiết

Cơ chế sinh lý bệnh:

• Giảm tổng hợp enzym: Do mất nhu mô tụy chức năng
• Giảm tiết dịch kiềm: Ảnh hưởng đến pH tá tràng, giảm hoạt tính enzym
• Tắc nghẽn ống dẫn: Ngăn cản dịch tụy đổ vào tá tràng

Hậu quả:

• Kém tiêu hóa chất béo, protein, carbohydrate
• Thiếu vitamin tan trong chất béo (A, D, E, K)
• Suy dinh dưỡng

II. Rối loạn chức năng nội tiết

1. Đái tháo đường type 1

Cơ chế sinh lý bệnh:

• Tự miễn: Phá hủy tế bào β do T lymphocyte gây ra
• Giảm khối lượng tế bào β: >90% tế bào β bị phá hủy
• Thiếu hụt insulin tuyệt đối: Không có hoặc rất ít insulin nội sinh
• Tăng tiết glucagon không thích hợp: Mất ức chế từ insulin
• Hậu quả chuyển hóa: Tăng glucose máu, toan ceton, đa niệu, đa uống, đa ăn

2. Đái tháo đường type 2

Cơ chế sinh lý bệnh:

• Đề kháng insulin tại các mô đích (cơ, gan, mỡ)
• Rối loạn chức năng tế bào β: Giảm đáp ứng đối với tăng glucose, mất tiết insulin sớm
• Độc tính glucose và lipid: Gây tổn thương tiếp tục lên tế bào β (glucotoxicity, lipotoxicity)
• Mất khối lượng tế bào β: Do apoptosis tế bào β
• Tăng tiết glucagon không thích hợp: Mất khả năng ức chế tiết glucagon sau ăn
• Giảm hiệu ứng incretin: Giảm tác dụng của GLP-1 và GIP trên tế bào β

3. Đái tháo đường thứ phát do tụy (type 3c)

Cơ chế sinh lý bệnh:

• Phá hủy đồng thời cả nhu mô nội tiết và ngoại tiết (viêm tụy mạn, xơ tụy, ung thư tụy, cắt tụy)
• Giảm khối lượng tế bào β: Ít hơn so với đái tháo đường type 1
• Giảm đáp ứng insulin: Do sản xuất GLP-1 không đầy đủ
• Đề kháng insulin: Do suy dinh dưỡng, rối loạn hấp thu
• Thiếu hụt polypeptide tụy (PP): Dấu hiệu đặc trưng của ĐTĐ type 3c

4. U tiết insulin (Insulinoma)

Cơ chế sinh lý bệnh:

• Tăng sản tự trị tế bào β: Thường là khối u lành tính
• Tiết insulin quá mức: Không đáp ứng với cơ chế điều hòa glucose bình thường
• Giảm glucose máu: Đặc biệt khi nhịn đói
• Biểu hiện: Triệu chứng hạ đường huyết (run, vã mồ hôi, đói, hồi hộp, rối loạn ý thức)

5. U tiết glucagon (Glucagonoma)

Cơ chế sinh lý bệnh:

• Tăng sản tự trị tế bào α: Thường là khối u ác tính
• Tiết glucagon quá mức: Dẫn đến tăng glucose máu mạn tính
• Tăng dị hóa protein và lipid: Gây sút cân, yếu cơ
• Biểu hiện đặc trưng: Hoại tử da di chuyển (necrolytic migratory erythema)

III. Rối loạn kết hợp

1. Ung thư tuyến tụy

Cơ chế sinh lý bệnh:

• Tế bào biểu mô ống tụy biến đổi ác tính: Thường khởi phát từ PanIN (Pancreatic Intraepithelial Neoplasia)
• Tổn thương gen: Kích hoạt K-RAS, bất hoạt p53, CDKN2A, SMAD4
• Tăng sinh tế bào mô đệm (desmoplastic reaction): Tạo vi môi trường miễn dịch ức chế
• Tắc nghẽn ống dẫn: Có thể dẫn đến viêm tụy phía trên khối u
• Phá hủy nhu mô: Ảnh hưởng cả chức năng nội tiết và ngoại tiết

2. Xơ nang (Cystic Fibrosis)

Cơ chế sinh lý bệnh:

• Đột biến gen CFTR: Rối loạn kênh vận chuyển chloride
• Tăng độ nhớt dịch tiết: Dịch đặc và nhớt hơn bình thường
• Tắc nghẽn ống tụy: Dẫn đến viêm tụy tái phát
• Tự tiêu tế bào tuyến: Do ứ đọng enzym trong tế bào
• Xơ hóa và teo tuyến: Tiến triển theo thời gian

3. Hội chứng Zollinger-Ellison

Cơ chế sinh lý bệnh:

• Tăng tiết gastrin từ u tế bào G (gastrinoma)
• Cường tiết acid dạ dày: Gây loét tá tràng nặng
• Bất hoạt enzym tụy: Do pH quá thấp khi dịch tụy đến tá tràng
• Rối loạn đáp ứng điều hòa tụy: Mất phản ứng tiết dịch tụy bình thường

IV. Cơ chế chung dẫn đến tổn thương tụy

1. Stress oxy hóa

• Tăng sản xuất gốc tự do oxy (ROS)
• Giảm hệ thống chống oxy hóa nội sinh
• Tổn thương DNA, protein và lipid màng tế bào

2. Rối loạn cân bằng nội môi canxi

• Tăng Ca²⁺ nội bào
• Kích hoạt các enzyme phân hủy nội bào
• Rối loạn chức năng ty thể

3. Stress lưới nội mạc (ER stress)

• Tích tụ protein sai hình dạng
• Kích hoạt unfolded protein response (UPR)
• Nếu kéo dài: gây apoptosis tế bào

4. Rối loạn tự thực bào (autophagy)

• Giảm khả năng loại bỏ tế bào bào quan tổn thương
• Tích tụ các protein và tế bào bào quan bất thường
• Tăng apoptosis và hoại tử tế bào

Hiểu rõ các cơ chế sinh lý bệnh này giúp phát triển các chiến lược điều trị nhắm vào các quá trình bệnh lý cụ thể, từ đó cải thiện kết quả lâm sàng trong các bệnh lý tuyến tụy.